Modélisation et simulation des biomolécules

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L’importance de la biochimie, une science récente

Lors de l’application des découvertes aux multiples applications humaines, une difficulté est la transposition des résultats obtenus sur un organisme à un autre organisme, un autre milieu, voire un milieu inorganique afin de l’intégrer de manière fonctionnelle.
Les progrès de la chimie organique et de la biochimie par exemple, ont permis de sonder la ma-tière afin d’en connaître les propriétés intrinsèques : les onnaissances physico-chimiques des molécules impliquées dans les processus du vivant sont aujourd’hui le fil conducteur permettant l’intervention de l’homme dans ces processus, ou la transposition à de nouvelles technologies.

Enjeux socio-économiques

On peut situer le début de la biochimie en 1828, lorsque Wöhler synthétise pour la première fois de l’urée, une substance organique sécrétée par les êtresvantsvi à partir de cyanate d’argent. La théorie du vitalisme [21][22], jusque là admise, entâme son déclin. Distinguant les êtres vivants de la matière inerte en leur associant une force vitale différente de l’âme [28], et en donnant ainsi à la biologie une indépendance par rapport aux autres sciences, le vitalisme laisse place à une conception plus matérialiste de la vie qui lève l’indétermination : on admet désormais que les règles physico-chimiques des êtres vivants sont les mêmes que celles régissant la matière inanimée. « Reconnaître l’unité des processus physico-chimiques au niveau moléculaire, c’est dire que le vitalisme a perdu toute fonction. »
François Jacob. La logique du vivant, 1970 [37].
Cette nouvelle vision modifie totalement le rapport de l’hom me aux sciences de la vie, et par conséquent, leur place dans notre société et nos préoccupations [49]. Le XIXème siècle assiste ainsi à la rationalisation des savoirs et des observations. Les progrès de la physique et de la chimie permettent le triomphe des méthodes expérimentales.En 1864, Claude Bernard publie L’introduction à la médecine expérimentale et confirme la déroute du vitalisme. Il propose l’existence de lois naturelles rigoureuses gouvernant la physiologie tout comme la physique et la chimie, et étant la cause de l’existence de tout phénomènevivant.
L’explication physico-chimique de la vie n’est cependant pas encore universellement acceptée, notamment en ce qui concerne la structure et la formation des organismes individuels, on parle encore d’une « idée directrice », de « génération spontanée ».Des expériences sur la régénération des cellules, ou encore les expériences de Pasteur sur la fermentation, montrent que les êtres vivants ne se forment pas « spontanément » à partir de matièreinorganique. Au contraire, ils se reproduisent, adoptant une structure interne et une forme liées à leur composition chimique, leurs propriétés physiologiques et morphologiques étantransmisest par hérédité, bien que les mécanismes de l’hérédité demeurent encore très obscurs.
Aujourd’hui, avec l’avancée des technologies modernes d’exploration et de conception, ainsi que des moyens de calculs, les grandes problématiques de la biologie atteignent l’échelle molé-culaire et atomique.
De nombreuses questions trouvent peu à peu leur réponse :
Quelles sont les structures chimiques et tridimensionnelles des molécules biologiques ? Dans quelle mesure leur fonction change-t-elle avec cette structure ? Quels sont les mécanismes de reconnaissance, d’assemblage ? Quels mécanismes inter ou ntramoléculaires leur permettent de fonctionner ? Par exemple, comment une enzyme réalise-t-elle la catalyse ? De quelle façon son activité est-elle régulée ? Comment une protéine peutll-e recevoir ou émettre un signal ? Comment peut-on exprimer et transmettre l’information génétique ?
« Les êtres vivants sont des machines chimiques. La croissance et la multiplication de tous les organismes exigent que soient accomplies des milliers de réactions chi-miques grâce à quoi sont élaborés les constituants essentiels des cellules. »

La réponse de la science aux questions de la biochimie

Approche expérimentale
Depuis le milieu du XXème siècle, avec la découverte de la structure de l’ADN puis le sé-quençage du génome, la quantité de molécules répertoriées cessen de croître. On estime qu’il existe environ 100 000 protéines chez l’homme, dont un millier possède une structure tridi-mensionnelle connue [50], et dont seulement une centaine est employée comme cible pour les médicaments. Les techniques expérimentales permettent d’identifier à haut débit les structures tridimensionnelles des molécules biologiques. Elles contribuent ainsi à l’effort mené sur l’étude de la fonction de ces molécules, de leurs mécanismes d’interactions et de leur implication dans l’activité normale ou pathologique des cellules.
Deux méthodes sont généralement utilisées pour déterminlesr structures tridimensionnelles à haute résolution des macromolécules biologiques [24]: lacristallographie par diffraction des rayons X [25][38] et la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) [40][46]. De très nombreuses structures sont mises à la disposition de l’utilisateur : la Protein Data Bank [50] par exemple, recense actuellement près de 55000 structures de molécules, dont 45000 ont été résolues par rayons X et 7500 par RMN [23]. Plus de 80% destructures sont résolues par diffraction des rayons X. Cette méthode, contrairementà la spectroscopie RMN, n’est pas limitée par la taille des molécules. Elle nécessite néanmoins une cristallisation préalable qui peut présenter des difficultés. La RMN quant à elle peut fournir des réponses sur la dynamique. Notons que la résolution de complexes de macromolécules demeure limitée : en 2006, elle ne représentait que 1.5% des structures disponibles [31] [51].
De multiples obstacles doivent être franchis par l’expérimentateur, notamment dans le choix de la méthode qui doit convenir à la propriété recherchée, ainsqu’à l’échelle de temps du phéno-mène (qui peut aller de la femtoseconde (10−15 s) à l’heure [47]). Il existe donc de nombreuses autres méthodes expérimentales selon la propriété structurale ou physico-chimique que l’on cherche à identifier [29][53] ; la figure 1.1 présente un exemp le d’éléments recherchés sur une protéine ainsi que la technique associée.
Approche théorique
La résolution de la structure des molécules biologiques représente une première étape de la connaissance des processus biologiques. Elle montre que ces molécules présentent certaines ca-ractéristiques, comme une structure hautement complexe mais ordonnée, ainsi qu’une fonction spécifique, utilisant des énergies extraites de l’environnement et transformées. Elle ne délivre cependant pas tous les éléments requis pour une connaissance complète des processus biolo-giques ; le repliement des protéines, par exemple, est trop rapide pour être observé.
Pour cette raison, mais aussi parce que l’expérimentation est lente et coûteuse, l’informatique, par le biais de la modélisation moléculaire, est un nouveau ilierp de la biologie structurale. Ces dernières années, les moyens informatiques (mémoire, rapid té, algorithmes, infographie) se sont considérablement développés, permettant la naissance de la bioinformatique, de la chimie et de la biologie informatique.
La recherche in silico combine de multiples aspects de la physique, de la chimie, des statistiques, de l’infographie, afin, par exemple, d’évaluer et d’interpréter des propriétés physico-chimiques jusque-là inobservables ou incomprises, d’assister ou d’o rienter l’expérience. Les approches théoriques et expérimentales deviennent complémentaires.Le grand enjeu de la modélisation demeure bien entendu la prédiction des interactions moléculaires, ou docking.

Enjeux et impact sur la société

Ces développements débouchent sur des progrès quotidiens edla biologie dont l’impact sur la société est de ce fait considérable. La compréhension desmécanismes moléculaires de mala-dies permet la conception et l’optimisation de produits pharmaceutiques, la compréhension de maladies conformationnelles (Alzheimer, Parkinson, maladies à prions, amyloses…), le dépis-tage d’anomalies génétiques, mais aussi la modification d’êtres vivants avec des applications dans le domaine agro-alimentaire, le clonage [52]…
Ces avancées deviennent également la source de nouvelles technologies en plein essor : les na-nobiosciences [35][36]. Elles se situent à l’interface de l a physique, la chimie, la biologie et l’ingénierie et présentent de nombreuses perspectives dans des domaines tels que la médecine (diagnostic avec les biopuces, thérapie, organes artificiels), la visualisation et la manipulation de molécules uniques (nanoparticules magnétiques), l’imagerie biologique (nanoparticules fluo-rescentes), la microfluidique (nanoleviers, nanosondes.. .) ou encore le nano-adressage. Aujourd’hui, les outils bioinformatiques font parler les structures recueillies par les expérimen-tateurs afin d’en inférer des fonctions biologiques présentant un intérêt (économique, industriel, santé publique, agroalimentaire). Les biomolécules entre alors en jeu pour la fonctionnalisa-tion de surface (biopuces, biocapteurs…), la détection de cibles impliquées dans les fonctions biologiques (diagnostic précoce). Tous ces dispositifs nécessitent l’élaboration de molécules, parfois même leur conceptionde novo par la biologie de synthèse [54] pour arriver à des sys-tèmes présentant de nouvelles propriétés physico-chimiques adaptées à une fonction dans la nanoingénierie.
Nous nous trouvons donc à un carrefour où l’homme puise dans s es connaissances de la nature pour recréer un monde répondant à ses besoins. Ces indiscutables progrès suscitent des interro-gations éthiques, voire des inquiétudes qui sont aujourd’hui largement discutées, aussi bien par la communauté scientifique que par les comités d’éthique ou esl philosophes. Ces discussions doivent être prises en compte telles un accompagnement du progrès [30][41][42][48].
Un rapport récent deNational Academies of Sciences [26] annonce l’intégration des fonctions biologiques dans de nouveaux matériaux comme synonyme d’unapport de qualité de vie et d’avancées en terme technologique mais aussi social et économique. Un exemple d’actualité serait la contribution de la chimie de synthèse au problème de l’énergie afin de réduire notre dépendance aux produits pétroliers.
Un tel progrès a été et ne sera rendu possible que par la poursuite d’investissements et d’efforts multidisciplinaires, de développement d’outils faisant face à la complexité de l’exploration ex-périmentale (détermination de structure, de dynamique, imagerie de molécule unique…), théo-rique (complexité fondamentale), informatique (taille des systèmes, simulations multi-échelle), de manipulation (synthèse de nouvelles molécules, manipulation et suivi à l’échelle atomique).
« The exciting state of research in biomolecular processes and materials has been powered by new experimental and computational tools for interrogating complex systems at a high level of details »… »Further advances in the development and ap-plication of these tools are crucial to the advancement of the field » . Committee on Biomolecular Materials and Processes, 2008 [26].

Les objets moléculaires en biologie

Nous avons jusqu’à présent introduit l’importance de l’étude des interactions en biologie pour parvenir à une connaissance approfondie des mécanismes du vivant. Nous nous intéres-sons à présent aux principaux types de molécules biologiques essentielles à la structure et à la fonction des cellules. Elles sont au coeur des propriétés biologiques de par leurs multiples fonc-tions, telles que l’apport en énergie, la contribution à l’information, le support et la transmission de l’information génétique.
Les molécules biologiques sont principalement constituée d’atomes de carbone (en raison de leur grande capacité à former différentes liaisons covalentes stables et des structures variées), d’hydrogène, mais aussi d’oxygène, d’azote et de soufre (dans le cas des protéines) ainsi que de phosphore (dans le cas des acides nucléiques).
On peut distinguer quatre grandes familles de molécules biologiques : les glucides, les lipides, les acides aminés et protéines, les nucléotides et acides nucléiques. Elles-mêmes comportent deux types de molécules :
– les petites molécules : sucres, acides gras, acides aminéset nucléotides qui transportent l’énergie, transmettent les signaux et s’assemblent en macromolécules
– les grosses molécules, polymères des ces petites molécules : respectivement les polysaccharides, les lipides, les protéines et les acides nucléiques. Certaines de ces molécules comptent des milliers d’atomes et pour cette raison, sont souvent qualifiées de macromolécules. Elles présentent donc une complexité croyable,in mais peuvent être plus facilement décrites lorsqu’on s’intéresse à leurstructure architecturale. En effet, à l’exception des lipides qui forment une famille plu s hétérogène, les molécules biologiques sont des polymères, édifices constitués de motifs unitaires et répétés, reliés par liaisons covalentes
Ces élements unitaires sont polarisés, conférant à la macromolécule une polarité structurale. La séquence d’enchaînement des sous-unités, ainsi que leur orientation, font des molécules biolo-giques des molécules porteuses d’une information lisible.Elles n’ont cependant pas toutes le même potentiel : les acides nucléiques et les protéines portent des informations particulière-ment riches. La séquence est donc un premier élément d’identité. Le second élément capital est l’architecture tridimensionnelle des édifices supramoléculaires. C’est à ce niveau qu’intervient la complexité des molécules biologiques : la chaîne polymérique les constituant peut s’enrouler dans l’espace en créant une architecture très complexe, unique, ordonnée et spécifique, dont découle la fonction et la reconnaissance de la molécule. Avant de nommer les interactions ato-miques participant au repliement des chaînes dans la section suivante, nous allons donner une brève description de la nature des molécules biologiques.

L’eau

L’eau est le constituant le plus abondant dans les tissus vivants : elle représente 60 à 95 % de leur masse. C’est un élément simple et familier qui ne doitcependant pas être oublié tant son rôle est important. Ses propriétés particulières font de l’eau une molécule indispensable à la vie [39] : de part sa propriété de molécule polaire, l’eau est unxcellent solvant, capable de créer des ponts avec d’autres molécules polaires.
Outre son rôle de solvant, l’eau est aussi le substrat et le pr oduit de multiples réactions chi-miques. Elle est également fondamentale dans la structure tridimensionnelle et l’assemblage des molécules biologiques. En effet, les repliements et assemblages macromoléculaires sont stabilisés par l’élimination de l’eau des régions non polaires (effet hydrophobe) et la création de liaisons hydrogène avec certains atomes. Enfin, sa concen tration en ions hydrogène H+, c’est-à-dire le pH, peut modifier l’état ionique des molécules biologiques, rendant les processus biologiques très sensibles à ces variations.

Interactions

Certainly no subject or field is making more progress on so man y fronts at the present moment than biology, and if we were to name the most powerful assumption of all, which leads one on and on in an attempt to understand life, it is that all things are made of atoms, and that everything that living things do can be understood in terms of the jigglings and wigglings of atoms.
Mises à part quelques exceptions, les atomes ne sont pas isol és dans les conditions habi-tuelles. Ils établissent entre eux des liaisons chimiques,ou liaisons fortes, afin de former des molécules. Une particularité des molécules biologiques qui rend leur étude d’autant plus com-plexe est l’importance, aussi bien dans leur structure que lors d’interactions, de la formation de liaisons non chimiques, ou liaisons faibles. Dans cette partie nous allons développer les liaisons chimiques faibles et fortes d’importance biologique.

Les liaisons chimiques fortes

Les liaisons chimiques se forment spontanément entre des atomes pour former une molécule dont l’énergie sera inférieure à celle des atomes pris séparément. Ce sont des interactions à courte portée (typiquement entre 0.7 et 2 Å).
Elles sont assurées par l’interaction des électrons de la couche de valence des atomes (couche la plus externe des atomes) dont les énergies et les propriétésdépendent de l’atome. En connaissant la structure électronique des atomes en jeu, leur électronégativité, leur rayon, on peut définir la nature et la force des liaisons chimiques.
Dans les molécules biologiques, on peut définir trois types de liaisons fortes : covalente, cova-lente polarisée et ionique [20].
La liaison covalente
La liaison covalente est définie par un partage des électronsde valence de manière équiprobable entre deux atomes. En d’autres termes, les électrons sont distribués symétriquement entre les deux atomes. La liaison est stabilisée par l’attraction queles électrons partagés subissent de la part des deux noyaux positivement chargés.
En fonction de sa structure électronique (cf. tableau 1.3), chaque type d’atome peut établir un certain nombre de liaisons covalentes avec d’autres atomes selon une géométrie qui dépend de cette structure ; les liaisons sont simples, doubles ou triples s’il y a une, deux ou trois paires d’électrons partagées.
Liaison Energie (kJ/mol) Longueur (pm)
C-C 345.2 154
C=C 609.4 134
C≡C 834.3 120
Lorsque deux atomes de même électronégativité se rapprochent, leurs nuages électroniques se recouvrent et peuvent échanger des électrons. Le système est alors stabilisé : il y a forma-tion d’une liaison chimique. Lorsque les forces d’attraction et les forces de répulsion entre les noyaux et entre les électrons se compensent, une distance d’équilibre est atteinte et est caracté-ristique d’une liaison.
La structure spatiale d’une molécule, c’est-à-dire la disposition relative des atomes qui la consti-tuent, dépend donc de l’ordre d’enchaînement et des types d’atomes qui la constituent. Ceux-ci se plaçent les uns par rapport aux autres, avec des longueurs et des angles de liaison bien dé-terminés. D’autre part, la possibilité de rotation autour ed la liaison, limitée par le nombre d’électrons partagés ou par l’encombrement stérique, estnuélément de flexibilité.

Interactions

Plus le domaine de recouvrement est important, plus la liaison est forte (cf. tableau 1.2). La force d’une liaison covalente est donnée par l’enthalpie de liaison, c’est-à-dire l’énergie nécessaire à la rupture de la liaison dans la molécule gazeuse pour donnerles atomes gazeux. Elle est de l’ordre de la centaine de kJ/mol.
La liaison covalente polarisée
Tout comme la liaison covalente, elle résulte de la mise en commun d’électrons célibataires entre deux atomes, mais d’électronégativités différentes.Les électrons sont attirés préférentiel-lement par l’atome le plus électronégatif. Ce phénomène engendre l’apparition d’une charge partielle sur chaque atome : l’électron est davantage attiré par un atome que par l’autre et se partage entre les deux de manière dissymétrique.
Par conséquent, l’atome le plus électronégatif porte un excès de charge négative et l’atome le moins électronégatif porte une fraction de charge positive.On dit que la liaison covalente est polarisée. L’énergie de la liaison comporte deux contributions : covalente et électrostatique. Elle est comparable à celle d’une liaison covalente pure.
La liaison ionique
Une liaison ionique se crée entre deux atomes d’électronégativités très différentes. Un atome cède un ou plusieurs électrons de valence à l’atome le plus électronégatif, qui porte alors une charge entière négative. Celui qui a cédé le ou les électronsporte une charge entière positive. On obtient deux ions (positif et négatif) liés essentiellement par force électrostatique.
L’énergie d’une liaison ionique est l’énergie nécessaireourp la dissociation d’un cristal ionique en ions gazeux. Appelée énergie réticulaire, elle est compar ble à celle d’une liaison covalente pure ou polarisée. Toutefois, la liaison ionique est très affaiblie en milieu aqueux où elle est de l’ordre de 20 kJ/mol.
3La force coulombienne s’exerçant entre deux charges q et q′ distantes de r : F = dépend de la constante diélectrique du milieu : plus un solvant est polaire, plus est grand , plus cette force est faible. En milieu aqueux par exemple, la constante diélectrique étant très élevée0,: 8la liaison ionique est en fait très faible.

Les liaisons chimiques faibles

Ces liaisons sont essentielles pour expliquer les propriétés des molécules biologiques. Du fait de leur faible énergie (généralement comprise entre 4t e30 kJ/mol), elles sont en compéti-tion avec les forces de dissociation liées à l’agitation thermique (2.5 kJ/mol à 25˚C) et peuvent se rompre et se rétablir très facilement à la température physiologique, permettant ainsi des interactions temporaires entre molécules.
Les liaisons faibles permettent le repliement des molécules, stables en raison du grand nombre de liaisons intramoléculaires accumulées. Elles interviennent aussi bien entre atomes d’une même molécule, qu’entre atomes de molécules voisines, ou coreen entre molécules et solvant [33][34]. Les forces de van der Waals
Ces forces résultent de l’interaction des nuages électroniques d’atomes ou de molécules proches les uns des autres. Ces nuages fluctuent, soit de façon perman ente, c’est le cas dans les molé-cules polaires qui se comportent comme un dipôle permanent, soit de façon temporaire, sous l’action d’un champ électrique induit par le voisinage d’union, d’une molécule… faisant appa-raître un moment dipolaire dit induit.
Les forces de van der Waals naissent de l’interaction électrostatique de ces dipôles et sont la conséquence de trois phénomènes distincts provoquant l’attraction de dipôles :
– l’effet d’orientation de Keesom : les forces de Keesom apparaissent entre deux molé-cules polaires, ce sont des interactions dipôle permanent – dipôle permanent, d’autant plus fortes que les molécules sont polaires. Les dipôles de même signe se repoussent, ceux de sens opposés s’attirent. Ces forces ne s’établissenqu’en l’absence de contrainte extérieure, les dipôles vont s’aligner pour minimiser l’énergie. Celle-ci diminue en fonc-tion de 1/r3.
– l’effet d’induction de Debye : c’est une interaction de type dipôle permanent – dipôle induit apparaissant entre une molécule polaire et une molécule polaire ou non polaire qui se polarise sous l’effet du champ électrique créé par la oléculem polaire. Elle est d’autant plus forte que le moment dipolaire de la molécule polaire est élevé. L’énergie d’interaction décroît en 1/r5.
– l’effet de dispersion de London : c’est une interaction de type dipôle induit – dipôle induit, s’effectuant entre deux molécules non polaires présentant instantanément un moment dipolaire non nul. L’énergie de ce type d’interaction diminue en fonction de 1/r6.
Selon les molécules, la prédominance d’une de ces trois forces par rapport aux autres varie. Les interactions de van der Waals sont généralement faibles, chacune contribuant à la stabilisa-tion du système avec une énergie comprise entre 0.4 et 4 kJ/mol. Leur importance provient du nombre cumulé de liaisons créées.
Outre les forces d’attraction, un phénomène de répulsion apparaît lorsque deux atomes se rap-prochent au point que leurs nuages électroniques se recouvrent. La distance d’équilibre des atomes en interaction correspond donc à la distance à laquel le attraction et répulsion se com-pensent.
Les forces de répulsion stérique sont définies en /1r12 est deviennent énormes à très courte distance. On peut donc définir des rayons atomiques, appelésrayons de van der Waals, impéné-trables par d’autres atomes et correspondant à la taille du n uage électronique de l’atome.

Table des matières

Introduction générale
Chapitre 1 La problématique des interactions en biologie 
1.1 Enjeux socio-économiques
1.1.1 La biologie aujourd’hui et ses applications
1.1.2 L’importance de la biochimie, une science récente
1.1.3 La réponse de la science aux questions de la biochimie
1.1.4 Enjeux et impact sur la société
1.2 Les objets moléculaires en biologie
1.2.1 Les lipides
1.2.2 Les glucides
1.2.3 Les peptides et les protéines
1.2.4 Les acides nucléiques
1.2.5 L’eau
1.3 Interactions
1.3.1 Les liaisons chimiques fortes
1.3.2 Les liaisons chimiques faibles
1.3.3 Implication des interactions dans la structure et la flexibilité
1.4 Conclusion
Chapitre 2 Modélisation et simulation des biomolécules
2.1 Les modèles existants
2.1.1 Les méthodes quantiques
2.1.2 La mécanique moléculaire
2.1.3 Les simulations dynamiques
2.2 Mise en perspective par rapport à la biologie
2.2.1 Un développement parallèle aux progrès informatiques
2.2.2 Adaptation des outils aux problèmes de la biologie
2.2.3 Prise en compte du solvant
2.3 Du docking rigide à l’introduction de la flexibilité
2.3.1 Représentation du système
2.3.2 Procédure de recherche
2.3.3 Le scoring
2.4 Conclusion
Chapitre 3 La méthode des Modes Statiques
3.1 Origine et concept
3.1.1 Faire face aux limites actuelles
3.1.2 Limites et légitimité de l’application des Modes Normaux
3.1.3 Apports de la méthode des Modes Statiques
3.2 La méthode des Modes Statiques
3.2.1 Méthodologie
3.2.2 Le logiciel FLEXIBLE
3.2.3 Discussion
3.3 Conclusion
Chapitre 4 Résultats
4.1 Quelques outils pour l’étude de la flexibilité
4.1.1 Localisation des modes
4.1.2 Optimisation des forces
4.1.3 Pincements des couples d’atomes
4.2 Application des modes statiques à un polymère thermosensible : le PNIPAM
4.2.1 Présentation du polymère
4.2.2 Premières observations sur la flexibilité du polymère
4.2.3 Etude du site actif d’un dimère de NIPAM : la liaison hydrogène intermonomères
4.2.4 Extension au cas d’un tétramère de NIPAM
4.2.5 Conclusion
4.3 Etude de la flexibilité des sucres dans les acides nucléiques
4.3.1 Les plissements du sucre : concept de pseudorotation
4.3.2 Cas d’un nucléotide : la désoxythymidine monophosphate
4.3.3 Etude de l’apport de nucléotides modifiés sur la stabilité de duplex d’acides nucléiques
4.3.4 Conclusion
4.4 Etude du site actif de la protéase du VIH-1
4.4.1 Description de la molécule : structure et mécanismes
4.4.2 Evaluation de la stabilité du site actif
4.4.3 Exploration du mécanisme d’ouverture
4.4.4 Simulation des effets de l’arrimage d’un ligand
4.4.5 Conclusion
4.5 Conclusions
Conclusion générale
Annexes
Annexe A Structure des peptides et des protéines
A.1 Introduction
A.2 Différents niveaux de description
A.2.1 Structure primaire
A.2.2 Structure secondaire
A.2.3 Structure tertiaire
A.2.4 Structure quaternaire
A.3 Acides aminés
Annexe B Structure des acides nucléiques
B.1 Historique
B.2 Structure
B.3 Configuration
B.4 Récapitulatif des bases, nucléosides et nucléotides
B.4.1 Purines
B.4.2 Pyrimidines
Annexe C Les modes normaux
C.1 Principe
C.2 Calcul des modes propres
Annexe D Résolution de systèmes linéaires : méthode de Gauss-Seidel
D.1 Position du problème
D.2 Principe
D.2.1 Ecriture du système
D.2.2 Décomposition de la matrice A
D.3 Méthode de Gauss-Seidel
D.3.1 Description de la méthode
D.3.2 Condition d’arrêt
D.3.3 Algorithme
Bibliographie 

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