Modélisation de la composante génétique des maladies humaines

Le génome, quelques notions essentielles

Qu’est ce que l’ADN ?

L’Acide DésoxyriboNucléique ou ADN est une molécule présente dans toute cellule vivante ainsi que dans certains virus. Elle contient la totalité de l’information génétique appelée aussi génome. Elle est structurée en une double hélice, chacune composée de deux brins de nucléotides complémentaires. Chaque nucléotide est lui même composé d’un groupement phosphate, d’une base azotée et d’un sucre. Les groupements phosphates et les sucres permettent aux bases azotées d’être liées ; les premiers afin de former un des brins de la double hélice et les seconds afin de relier les deux brins entre eux. L’information génétique est portée par les bases azotées. Il y en a de quatre sortes deux à deux complémentaires ; l’adénine (A) avec la thymine (T) et la cytosine (C) avec la guanine (G). Une paire de bases est constituée d’une base azotée et de son complémentaire sur le brin opposé.

Deux types de cellules peuvent être distingués :

. les cellules procaryotes n’ayant pas de vrai noyau et généralement un ADN circulaire unique,
. les cellules eucaryotes ayant un noyau .

Dans les cellules eucaryotes, selon le stade de la cellule concernée , l’hélice double brin peut être pêle-mêle dans le noyau, ou enroulée formant ainsi des chromosomes qui peuvent avoir une ou deux chromatides . Dans la majorité de ce même type de cellule, il existe un autre type d’ADN, en plus de celui contenu dans le noyau, c’est l’ADN mitochondrial porté par les mitochondries ; des organites présentes dans le cytoplasme (liquide remplissant la cellule). Cet ADN a pour particularité d’être transmis presque exclusivement par la mère chez les espèces ayant une reproduction sexuée (qui nécessite deux parents génétiquement différents).

À quoi sert le génome ?

Le génome code les protéines et permet donc le fonctionnement des êtres vivants. En fait, tout le génome ne donne pas lieu à la production de protéines. Seules des portions du génome appelées gènes sont « lues » afin de fabriquer entre autres les protéines nécessaires à la vie. Un gène est généralement composé d’un promoteur permettant le début de lecture de celui-ci, d’introns, d’exons et d’un codon stop indiquant la fin du gène .

La synthèse ou création des protéines se déroule en trois étapes :
. la transcription ; duplication de l’ADN (deux brins) en Acide Ribonucléique ou ARN messager (1 brin),
. la maturation de l’ARN messager appelée aussi épissage ; suppression des introns de l’ARN,
. la traduction ; fabrication de la protéine à partir de l’ARN mature par les ribosomes. Cette dernière étape se déroule en dehors du noyau de la cellule.

Le génome humain

Le génome humain contient plus de 3 milliards de paires de bases réparties en 22 paires de chromosomes homologues (ayant les mêmes gènes) ou autosomes, une paire de chromosomes sexuels (XX ou XY ) déterminant le sexe de l’individu et un ADN mitochondrial. Le caryotype (arrangement normal des chromosomes dans un type de cellule donné). Les chercheurs estiment que le génome humain contient environ 20 000 gènes de taille très variable et codant des protéines. La partie codante des gènes (exons) représente seulement environ 1.5% du génome entier [1]. Le reste du génome est composé entre autres des introns des gènes (supprimés lors de la maturation de l’ARN), d’ADN transcrit mais non traduit et de séquences génétiques répétées. Le rôle de beaucoup de ces portions du génome reste flou mais des avancées se font dans ce domaine .

La variabilité du génome

Le génome est très variable dans le monde du vivant et, ce, à plusieurs niveaux. La forme du génome ou caryotype n’est, en premier lieu, pas la même selon les espèces. Par exemple, la souris grise possède 40 chromosomes alors que l’homme en possède 46. Puis, la variabilité génétique existe aussi entre les individus d’une même espèce. En effet, à part les jumeaux monozygotes, c’est-à-dire des jumeaux ayant reçu le même patrimoine génétique, deux individus n’ont pas le même génome. La diversité des génomes présents pour une seule espèce est appelée la diversité génétique. Cette variabilité inter-individu a pour origine des modifications de l’ADN ou mutations. Ces modifications sont normalement « réparées » par des systèmes biologiques complexes. Cependant, il arrive que la cellule portant la mutation survive et transmette son génome aux générations suivantes créant ainsi un polymorphisme génétique. La mutation peut ensuite se diffuser dans la population.

Plusieurs types de mutations existent. Pour commencer, une mutation génétique peut avoir lieu sur :

. une cellule somatique c’est-à-dire qui n’intervient pas dans la reproduction. La mutation ne pourra donc affecter que son hôte.
. une cellule germinale qui permet la formation des gamètes afin de servir à la reproduction. Dans ce cas, la mutation peut-être transmise à la descendance.

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Table des matières

1 Introduction
1.1 Le génome, quelques notions essentielles
1.2 Les études en génétique
1.3 Le cas de la Sclérose en Plaques
1.4 Les objectifs et la suite du manuscrit
2 Le modèle linéaire mixte en génétique
2.1 Quelques notions de statistiques et notations
2.2 Le modèle linéaire mixte, la théorie
2.3 Le partitionnement de la variance avec le modèle linéaire mixte
2.4 Que faire des traits binaires ?
2.5 Et la génétique humaine dans tout ça ?
2.6 L’origine parentale et les traits binaires
2.7 Les performances pour la prédiction
2.8 Le développement informatique
3 Une application à la population française : l’étude Trois-Cités
3.1 Les objectifs de notre étude
3.2 Les données
3.3 Les phénotypes simulés
3.4 Les coordonnées géographiques
3.5 La stature
3.6 Les autres traits anthropométriques
3.7 Petit résumé et discussion
4 Le gain apporté par les données familiales, l’exemple des paires de germains atteints
4.1 Première application : un locus di-allélique observé, test du score
4.2 Deuxième application : l’inférence sur un variant causal non observé
4.3 Application sur des données de la Sclérose en Plaques
4.4 Conclusions et discussions
4.5 Pour aller plus loin
5 Une application à des données familiales, la Sclérose en Plaques
5.1 Les données
5.2 Le « Variance Adjusted Association Test »
5.3 Un trait quantitatif, le score de gravité de la Sclérose en Plaques
5.4 Un trait binaire, le statut de la Sclérose en Plaques
5.5 Résumé et discussion
6 Perspectives
6.1 L’exploitation de l’information de liaison des données familiales
6.2 Les modèles mixtes en génétique
6.3 Les données de la Sclérose en Plaques
Bibliographie