MISE EN ŒUVRE D’UN SYSTEME POUR OPTIMISER LA GESTION DES DEVIATIONS QUALITE

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CONTEXTE REGLEMENTAIRE

Pour être commercialisée, les médicaments doivent faire l’objet d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) délivrée par les autorités compétentes. Le détenteur de cette AMM doit fabriquer un produit adapté à l’usage et ne devant pas exposer un patient à un risque remettant en cause la sécurité, la qualité ou à l’efficacité du produit.
En effet, la fabrication, l’importation, l’exportation ou la distribution de médicaments se fait dans le cadre d’un établissement pharmaceutique. En France, leur ouverture est autorisée par l’AFSSAPS s’il s’agit de médicaments à usage humain et par l’AFSSA dans le cadre des médicaments vétérinaires.

Bonnes Pratiques de Fabrication

Afin de garantir un produit de qualité, les établissements autorisés doivent produire des médicaments selon les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF).
Mises en place en France en 1978, les BPF sont la traduction de leur équivalent américain, les Good Manufacturing Practice (GMP). Les BPF sont rattachées au Code de la santé publique et donnent les directives à suivre pour garantir la qualité du produit.
Constitué de 9 chapitres, ce texte opposable rassemble toutes les exigences qui doivent être appliquées par les industries pharmaceutiques :
• Gestion de la Qualité
• Personnel
• Locaux et matériels
• Documentation
• Production
• Contrôle de la Qualité
• Fabrication et Analyse en sous-traitance
• Réclamations et rappels de médicaments
• Auto-inspections
A chaque nouvelle version, des annexes sont progressivement ajoutées. Actuellement, c’est la version N° 2011/8 bis paru a u Bulletin officiel en juillet 2011 qui est en vigueur.

International Conference on Harmonization

Le processus ICH est né en avril 1990 à l’occasion d’une réunion entre autorités compétentes et représentants de l’industrie venant de l’Union européenne, du Japon et des Etats-Unis. C’est un processus d’harmonisation internationale des exigences réglementaires en matière de médicaments à usage humain pour obtenir des médicaments de bonne qualité, avec des niveaux de sécurité et d’efficacité satisfaisants, enregistrés de la façon la plus efficace possible et à des coûts raisonnables.
Pour y répondre, l’ICH est divisé en 4 grandes thématiques :
• Quality Guidelines (= Exigences de Qualité)
• Safety Guidelines (= Exigences de Sécurité)
• Efficacy Guidelines (= Exigences d’Efficacité)
• Multidisciplinary Guidelines (=Exigences Multidisciplinaires)
Les derniers travaux en cours dans le domaine de la qualité sont détaillés dans l’ICH Q10 « Pharmaceutical Quality System » qui est un document relatif aux systèmes de gestion de la qualité. Basé sur la norme ISO 9001 version 2000, il décrit un modèle de système de gestion de la qualité devant être mis en place tout au long du cycle de vie d’un produit. L’ICH Q10 doit aussi permettre la mise en œuvre efficace des systèmes de gestion des risques qualité dont un modèle est décrit dans l’ICH Q9 « Quality Risk Management ».

International Organization for Standardization 

L’ISO a pour traduction française « Organisation Internationale de Normalisation ». Il s’agit d’une organisation non gouvernementale dont l’objectif principal est de faciliter la coordination et l’unification internationale des normes industrielles. Les normes ISO sont élaborées par des comités techniques constitués d’experts appartenant aux secteurs industriels, techniques et économiques.
Dans le domaine de l’industrie pharmaceutique, les normes relatives aux bonnes pratiques de management de la qualité sont définies dans les séries ISO 9000:2000 et ISO 9000:2008. Il s’agit des normes ISO 9000, ISO 9001 et ISO 9004.
• ISO 9000 « Systèmes de Management de la qualité – Principes essentiels et vocabulaire »
Cette norme définit le vocabulaire utilisé dans la norme ISO 9001 mais surtout les 8 principes qui sous-tendent le management de la qualité.
1. L’orientation client
2. Le leadership
3. L’implication du personnel
4. L’approche processus
5. Le management par approche système
6. L’amélioration continue
7. L’approche factuelle pour la prise de décision
8. Les relations mutuellement bénéficiaires avec les fournisseurs
• ISO 9001 « Systèmes de management de la qualité – Exigences »
Seule norme à pouvoir être utilisée à des fins de certification, elle fournit un ensemble d’exigences normalisées pour un SMQ. Elle définit comment établir, documenter et maintenir un système de management de la qualité efficace.
• ISO 9004 « Systèmes de management de la qualité – Lignes directrices pour l’amélioration des performances »
Cette norme décrit les éléments constitutifs d’un système de management de la qualité et fournit les lignes directrices de la démarche à mettre en œuvre permettant aux entreprises de réaliser des performances durables.
La mise en place d’une démarche de management de la qualité a pour but d’atteindre certains enjeux :
• Enjeux économiques : fidélisation des clients, accroissement des parts de marché, réduction des coûts de non-qualité, conservation de connaissances et des pratiques d’entreprise, intégration plus efficace des nouveaux collaborateurs
• Enjeux commerciaux : se distinguer des concurrents, conquérir et maintenir des gros marchés
• Enjeux humains et techniques : formation du personnel, intégration des nouveaux collaborateurs, opportunité pour « réveiller » l’entreprise
• Autre enjeu possible : répondre à la réglementation en vigueur

METHODOLOGIE DE LA GESTION D’UNE DEVIATION QUALITE

Une déviation est une survenue constatée au cours des opérations de fabrication, de contrôle ou de maintenance.
Il peut s’agir, d’une part, de déviations internes comme les déviations qualité internes à proprement parler ou toute remarque issue d’audits internes. D’autre part, on distingue les déviations externes qui concernent les réclamations ou toute remarque issue des inspections des autorités.
Parmi l’ensemble des déviations enregistrées sur un site, les déviations qualité sont, en général, les plus courantes.
Une déviation qualité est un écart imprévu d’une procédure ou d’un document écrit, pendant une étape de fabrication ou de contrôle. Il peut s’agir aussi d’une non-conformité à des spécifications approuvées ou toute défaillance de systèmes relatifs aux BPF. Les déviations sont évaluées selon l’écart à la conformité et / ou au risque qu’elles présentent pour la santé du patient et / ou les exigences des autorités réglementaires.
La gestion d’une déviation se fait en plusieurs étapes :
• Identifier le problème
• Recherche des causes à l’origine du problème
• Recherche des solutions possibles du problème
• Choix de la solution la plus adaptée
• Mise en œuvre de la solution
• Mesure de l’efficacité de la solution

Brainstorming

Aussi nommé remue-méninges, le brainstorming une méthode collective de recueil d’idées sur un problème donné afin de faciliter la recherche des causes et / ou des solutions. C’est l’expression par un groupe de personnes d’un maximum d’idées ou d’opinions sur un sujet donné.
• Etape 1 : Organisation :
Tout d’abord, il faut constituer un groupe composé d’un animateur et de participants, ne dépassant pas une dizaine de membres. L’animateur définit et présente précisément le sujet pour lever toute ambigüité et se consacrer à celui-ci.
• Etape 2 : Réalisation :
Cette étape correspond à la collecte des idées, des réflexions ou des commentaires.
Il existe deux approches possibles :
o Approche 1 : échange verbal, l’animateur écrit sur le tableau / écrit sur un post-it pour faciliter l’étape 3
o Approche 2 : chaque participant écrit ses idées en quelques minutes sur un post-it en un minimum de mots et en mettant un post-it par idée
• Etape 3 : Exploitation :
Le but est de regrouper et analyser les idées émises au cours de la séance. L’exploitation des idées peut se faire par thèmes émergents de la discussion ou bien par thèmes prédéterminés (approche 5M : Main d’œuvre, Matériels, Milieu, Matières, Méthodes).

Pourquoi

Cet outil permet d’aller plus loin dans la recherche des causes d’une déviation et trouver la cause racine à l’origine du problème. Cette méthode se base sur la répétition de la question « Pourquoi » 5 fois.
Le brainstorming ou la méthode 5M ont permit de lister les causes possibles pour un problème. Les causes les plus probables vont être sélectionnées et testées sur le terrain. On vérifie ainsi qu’elles sont bien à l’origine du problème.
A partir de la cause réelle validée, le groupe de travail essaye de « remonter » à la cause racine en se posant la question « Pourquoi cette cause à l’origine du problème est-elle apparue ? » En théorie cette question devrait être posée 5 fois mais en pratique 2 ou 3 fois suffisent.

Méthode 5M – Ishikawa

La méthode 5M est un outil créé et diffusé par Ishikawa, ingénieur japonais à l’origine des cercles de qualité. Appelé aussi diagramme en arêtes de poisson ou diagramme cause-effet, elle permet :
• D’identifier les multiples causes possibles pour un problème
• De hiérarchiser et d’organiser les causes
Ces causes sont regroupées par famille autour des 5M :
• Main d’œuvre : exécutants, services
• Matériels : équipements, machines, locaux
• Milieu : environnement physique et humain, condition de travail, aspect relationnel
• Matières : consommables, éléments à transformer dans le processus
• Méthodes : correspond à la façon de faire (instructions, procédures)
A partir du problème observé (tête du poisson), elle permet de répondre à la question : quelles peuvent en être les causes ? Chaque réponse est ajoutée au diagramme selon le domaine concerné (arêtes du poisson). Pour chaque domaine, on peut identifier les sous-domaines correspondants au niveau de détail :
• Ligne centrale : effet
• Arêtes : cause principale
• Extensions : détails sur la cause
Cette méthode s’est développée en incluant d’autres critères : on parle de méthode 6M pour inclure la Monnaie et de méthode 7M pour le Management.

Vote simple ou pondéré

Le vote permet de déterminer l’ordre de priorité dans le traitement de dysfonctionnements ou le choix d’une solution à apporter par rapport à un problème donné.
Il existe 2 formes de votes:
• vote simple : une voix par participant
• vote pondéré : chacun vote individuellement en attribuant 3 points pour
l’élément le plus important, 2 points pour celui qui vient en 2ème position et 1 point pour la 3ème proposition
o 1ère variante : chaque participant dispose d’autant de points qu’il y a de solutions plus un et il les attribue à son gré
o 2ème variante : chaque participant dispose de 15 points qu’il réparti à son gré sur une ou plusieurs idées
Le vote pondéré permet de mettre plus facilement en évidence la solution que le vote simple car elle est plus discriminante et donc exacerbe les différences.
Le traitement est fait sous la forme d’une matrice à 2 entrées (problèmes ou solutions / participants).

AMDEC 

L’AMDEC signifie Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et leur Criticité. Cette méthode permet d’analyser un procédé pour identifier les potentiels modes de défaillance, leurs effets potentiels, leur criticité en fonction de leur occurrence et de la possibilité de leur détection. Elle permet de définir et prioriser les actions pour accepter, réduire ou contrôler les risques :
• Identifier les défaillances, leurs effets et leurs causes
• Identifier les moyens de contrôle
• Calculer la criticité de ces défaillances selon les tables de cotation et la formule Gravité (de l’effet) X Occurrence X Détection = Criticité
L’AMDEC permet de hiérarchiser et prioriser les risques selon la criticité ainsi que de déterminer et planifier les actions correctives et préventives.
La méthodologie de l’AMDEC se décompose en plusieurs étapes :
• La préparation : pour définir le sujet et former un groupe de travail
• L’analyse des défaillances : où l’on identifie tous les modes de défaillances potentielles
• L’évaluation des défaillances : qui correspond à la pondération des défaillances potentielles. Pour cela, on détermine 3 critères :
o La gravité G
o La probabilité d’occurrence O
o La probabilité de non détection D
La cotation de chaque critère est généralement réalisée entre 0 et 5. Le produit des 3 notes précédentes permet d’obtenir la criticité.
• La définition du seuil de criticité : qui correspond à la valeur de criticité pour lequel le risque est acceptable et pour lequel la recherche d’actions correctives est nécessaire
• La mise en place des actions correctives : permet de définir un plan d’action pour réduire la valeur de la criticité sur les défaillances où le niveau de risque est jugé inacceptable
Enfin, il faut reprendre l’analyse à la première étape après le plan d’action qui a modifié le processus afin de réévaluer le risque pour ne pas en créer de plus importants que ceux qui ont été supprimés.

MISE EN ŒUVRE D’UN SYSTEME POUR OPTIMISER LA GESTION DES DEVIATIONS QUALITE 

ETAT DES LIEUX DU SYSTEME EXISTANT

La gestion déviations qualité et de leurs plans d’actions sont suivis de façon disparates sur le site de production pharmaceutique. En effet, selon le secteur qui est en charge de ces déviations, la méthodologie de gestion de celles-ci peut être différente : la prise en charge peut être soit papier soit électronique ou une association des 2.
Ceci entraîne un défaut de coordination, des lenteurs dans les réponses, retarde l’implémentation des plans d’action et rend l’analyse des tendances difficile.
Une étude approfondie des processus existants de gestion des déviations qualité internes et des CAPAs associées est nécessaire pour mettre en place une stratégie d’amélioration de ces processus.
Cette étude se base sur l’analyse des procédures de gestion des déviations qualité et des CAPAs qui est en vigueur sur le site. C’est le département Assurance Qualité qui est en charge de la gestion de ces déviations c’est-à-dire :
• L’évaluation de la déviation
• L’enregistrement
• Le traitement, l’investigation et la résolution
• La détermination, le suivi et la vérification de l’efficacité des actions correctives et préventives
• Le verdict final pour le devenir du ou des produits concernés

MISE EN PLACE DU NOUVEAU SYSTEME

Définition du système

Il s’agit d’une solution informatique de pointe développée en interne principalement focalisée sur le transfert d’informations liées à la résolution des déviations qualité sur les sites de production. De plus, un filtrage adapté des déviations permet de partager les déviations saillantes avec les directions opérationnelles pour faciliter leur résolution de manière globale et éviter leur récurrence. Cet outil « tout-en-un » permet de travailler sur une seule architecture facilitant l’accès aux utilisateurs. Ce système permet un accès immédiat à toutes les données existantes par ailleurs, évitant ainsi la redondance de saisie d’information, et donc des erreurs.
L’implémentation de cet outil permet d’harmoniser et d’améliorer les pratiques avec une bonne coordination, une rapidité de réponse et donc la mise en place immédiate des plans d’action.
Le système a été développé en prenant en compte toutes les réglementations applicables que ce soit d’un point de vue métier ou informatique. Ainsi, ce système est en conformité avec les règles des Bonnes Pratiques de Fabrication Européenne et US et avec les retombées du 21 CFR part 11.
Les réglementations suivantes sont applicables à l’utilisation du système :
• GMP Volume 4 – EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, 03 October 2005 (= Guide européen des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire, 3 Octobre 2005) :
o Partie I – Basic Requirements for Medicinal Products (= Exigences fondamentales pour la fabrication de médicaments)
o Partie II – Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials (= Exigences fondamentales pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments)
o Annexe 11 – Computerized Systems (= Systèmes informatisés)
• 21 CFR 211 – Current Good Manufacturing Practices for Finished Product (= Bonnes Pratiques de Fabrication pour les produits finis)
Ce système répond aux besoins d’une gestion intégrée pour le suivi des déviations qualité. De plus, c’est un outil de remontée d’informations ajustable à tous les niveaux de l’entreprise pour faciliter les bilans et détecter les secteurs d’amélioration : ateliers de production, direction qualité du site ou direction du site.
En général, 3 personnes sont impliquées dans le traitement d’une déviation et des CAPAs correspondantes. Ce système répond aux besoins d’accélérer les démarches et d’améliorer la communication entre toutes les personnes impliquées dans la boucle de traitement d’une déviation jusqu’à sa clôture. Cette gestion optimisée du travail d’équipe permet d’impliquer rapidement tous les acteurs et d’uniformiser la manière de traiter toutes les déviations, quelque soit la nature de leurs impacts sur les produits.

Utilisation du système

L’approche de ce système est basée sur 4 flux :
• La déclaration et l’enregistrement de la déviation et des actions immédiates prises pour corriger les conséquences de la déviation observée
• L’investigation pour comprendre et expliquer la déviation
• La mise en place de CAPAs qui visent à empêcher la répétition des déviations
• La mesure d’efficacité des corrections, des actions correctives et préventives mises en place

Table des matières

ISTE DES ANNEXES
ABBREVIATIONS
INTRODUCTION
1. GESTION DE LA QUALITE SUR UN SITE DE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE
1.1. DEFINITION DE LA QUALITE
1.2. CONTEXTE REGLEMENTAIRE
1.2.1. Bonnes Pratiques de Fabrication
1.2.2. International Conference on Harmonization
1.2.3. International Organization for Standardization ]
1.3. METHODOLOGIE DE LA GESTION D’UNE DEVIATION QUALITE
1.3.1. Conduite de l’investigation
1.3.2. Mise en place d’un plan d’action
1.3.3. Mesure de l’efficacité
1.4. OUTILS QUALITE
1.4.1. Questionnaire
1.4.2. QQOQCP
1.4.3. Diagramme de flux
1.4.4. Brainstorming
1.4.5. 5 Pourquoi
1.4.6. Méthode 5M – Ishikawa
1.4.7. Vote simple ou pondéré
1.4.8. Matrice de compatibilité
1.4.9. Analyse multicritère
1.4.10. Diagramme de Pareto
1.4.11. AMDEC
1.4.12. Outils statistiques
1.4.13. Résumé de l’utilisation des outils qualités
2. MISE EN ŒUVRE D’UN SYSTEME POUR OPTIMISER LA GESTION DES DEVIATIONS QUALITE
2.1. ETAT DES LIEUX DU SYSTEME EXISTANT
2.2. OBJECTIFS
2.3. DEROULEMENT DU PROJET
2.4. MISE EN PLACE DU NOUVEAU SYSTEME
2.4.1. Définition du système
2.4.2. Utilisation du système
2.4.3. Comparaison des 2 systèmes
2.4.4. Evaluation de la déviation qualité
2.5. BILAN
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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