Soutenance mémoire
Les pathologies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. D’après les statistiques 2013 de l’organisation mondiale de la santé [1], elles sont responsables de 30 % des décès enregistrés au cours de l’année 2008 dans le monde, et de 50 % en Europe [2].
Actuellement, les méthodes d’imagerie couramment utilisées en clinique n’apportent que des informations morphologiques et anatomiques sur le cœur et la paroi vasculaire et ne permettent qu’un diagnostic limité. Un des enjeux actuels de l’imagerie médicale est de développer des dispositifs injectables capables de cibler les premiers signes de ces pathologies afin d’améliorer, d’une part, leur diagnostic précoce et de mieux évaluer, d’autre part, leur évolution de façon non invasive. Ces cibles sont des protéines membranaires ou autres molécules dont la présence est identifiée comme étant liée à un état pathologique et cette stratégie est appelée imagerie moléculaire.
Des précédents travaux de notre laboratoire ont démontré qu’un polysaccharide sulfaté d’origine végétale, le fucoïdane, avait une forte affinité pour la P-Sélectine, qui est une protéine d’adhésion cellulaire exprimée à la surface des plaquettes et des cellules activées et constitue donc une cible moléculaire intéressante pour l’imagerie moléculaire des pathologies artérielles. L’objectif de mon projet de thèse est de mettre au point, caractériser et valider in vitro puis in vivo des outils d’imagerie moléculaire des pathologies artérielles basés sur un support associant du fucoïdane et des agents de contraste. Après avoir formulé des microparticules polysaccharides à partir d’un procédé d’émulsion-réticulation, j’ai développé 2 outils de diagnostic propres à 2 modalités d’imagerie médicale différentes en associant à ce support microparticulaire des agents de contraste adaptés.
Les artères sont les vaisseaux qui conduisent le sang du cœur aux autres tissus et organes. Chez l’homme, leur diamètre peut varier de plusieurs dizaines de micromètres pour les plus petites artérioles, à environ 2,7 cm pour l’aorte. Elles sont caractérisées par une paroi plus épaisse et plus rigide que celle des veines et sont ainsi adaptées aux variations de pression du sang issu des ventricules cardiaques.
La paroi artérielle . Elle est constituée de 3 tuniques différentes.
– L’intima est la tunique la plus fine et la plus interne de la paroi artérielle. Elle est composée d’une monocouche étanche de cellules épithéliales formant l’épithélium et d’une couche de tissu conjonctif fibro-élastique. L’épithélium, en contact direct avec le sang, est le lieu d’activités métaboliques et joue un rôle thromborésistant et immunitaire.
– La média est la tunique intermédiaire et la plus épaisse. Elle est séparée de l’intima et de l’adventice par d’épaisses lames d’élastine appelées respectivement limitante élastique interne (LEI) et limitante élastique externe (LEE). Elle est constituée d’un large empilement concentrique de cellules musculaires lisses (CML) associées à une matrice extracellulaire composée de protéines fibreuses et élastiques (collagène et élastine) et de polysaccharides acides appelés muco-polysaccharides. Ces cellules musculaires assurent les fonctions de vasoconstriction et de vasodilatation.
– L’adventice est la tunique la plus externe. Elle est constituée d’un tissu conjonctif peu organisé et d’une enveloppe qui assure l’ancrage de l’artère aux structures voisines. Elle est riche en collagène, fibres élastiques et comprend des fibroblastes et des adipocytes. Elle est irriguée par des microvaisseaux (vasa vasorum) qui ont un rôle nourricier pour l’adventice elle-même et pour la partie externe de la média. L’adventice intervient également dans la vasoconstriction puisqu’elle possède un réseau de nerfs vasomoteurs qui rejoint les fibres musculaires lisses de la média et parfois même des fibres musculaires lisses longitudinales.
Elles concernent principalement les artères coronaires, carotidiennes et des membres inférieurs. Il est connu aujourd’hui que les principaux facteurs de risques sont liés à l’âge, à une mauvaise hygiène de vie (tabagisme, alimentation riche en cholestérol, manque d’exercice, hyper-tension artérielle) et à des antécédents génétiques. Le principal dysfonctionnement des artères rencontré est l’athérosclérose. Cette pathologie induit un rétrécissement progressif de l’artère appelé sténose artérielle. Elle est aussi la principale cause des anévrismes (dans 90 % des cas), dont la rupture peut entraîner une hémorragie mortelle, et de la thrombose artérielle qui entraîne des accidents ischémiques graves.
L’athérosclérose est liée à une accumulation de lipides et autres composants cellulaires sous la couche endothéliale de l’artère. Tous les mécanismes de sa physiopathologie ne sont pas encore bien compris mais nous pouvons toutefois expliquer en partie sa formation qui est en plusieurs étapes :
1 – Le tout premier phénomène identifié déclenchant la pathologie est l’accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL) dans l’intima. Ces LDL sont alors oxydées et entraînent de nombreux phénomènes biochimiques dont notamment l’expression de plusieurs protéines d’adhésion leucocytaires et endothéliales. Ce dysfonctionnement, qui s’accompagne d’une augmentation de la perméabilité de la monocouche endothéliale suscite alors le recrutement de leucocytes (principalement des monocytes et des lymphocytes T) à la surface de l’intima puis leur migration dans la paroi artérielle .
2 – Une fois dans la paroi, les monocytes se transforment en macrophages et une partie d’entre eux va se charger en LDL oxydées pour au final former des cellules spumeuses. L’accumulation des monocytes, des LDL, des cellules spumeuses et des lymphocytes T forme ce qu’on appelle une strie lipidique. En parallèle, des CML migrent à partir de la média, traversent la LEI et prolifèrent dans l’intima. A ce stade débute aussi un phénomène d’agrégation plaquettaire qui contribue à l’obstruction du flux sanguin .
3 – L’activation de ces cellules stimule la sécrétion d’enzymes hydrolytiques, de cytokines, de chimiokines et de facteurs de croissance qui entretiennent le développement de la strie lipidique. Les CML sécrètent du collagène, des fibres élastiques et des protéoglycanes qui vont petit à petit former une chape fibreuse recouvrant un agrégat de débris cellulaires variés, de tissu nécrotique et de lipides .
4 – Les macrophages toujours activés secrètent des métalloprotéinases matricielles (MMP) et autres enzymes protéolytiques qui vont dégrader la chape fibreuse jusqu’à sa rupture. A ce niveau, ou parfois au niveau de microvaisseaux au cœur de la plaque, le sang entre alors en contact avec des éléments thrombogènes, ce qui aboutit rapidement à la formation d’un thrombus et au final à l’occlusion de l’artère .
La thrombose correspond à la coagulation du sang dans une artère formant ainsi un caillot, appelé thrombus, susceptible de provoquer l’occlusion de l’artère où il se forme puis d’entraîner un accident ischémique grave lorsque le thrombus se détache de la paroi et migre dans le flux sanguin . Parmi ces accidents graves, les principaux sont l’infarctus, l’embolie pulmonaire et l’accident vasculaire cérébral (AVC) qui surviennent lorsque le thrombus bouche la circulation sanguine irriguant le cœur, les poumons ou le cerveau respectivement. On rencontre la thrombose artérielle principalement dans le cas de l’athérosclérose et de l’anévrisme.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. Les pathologies artérielles
1.1. La physiologie de l’artère
1.2. Les principales pathologies des artères
1.2.1. L’athérosclérose
1.2.2. La thrombose artérielle
1.2.3. L’anévrisme
1.3. Prise en charge clinique
1.3.1. Diagnostic
1.3.2. Traitement
1.3.3. Limites des méthodes actuelles
2. L’imagerie moléculaire
Pourquoi l’imagerie moléculaire ?
2.1. Les modalités d’imagerie médicale et les agents de contraste
2.1.1. La tomodensitométrie
2.1.2. L’imagerie optique
2.1.4. La scintigraphie
2.1.5. L’IRM
2.1.3. L’échographie
2.2. Les cibles des pathologies artérielles
2.2.1. Les composants du sang
2.2.2. Les cibles moléculaires
2.2.3. La P-Sélectine
2.3. Les nano/microparticules au service de l’imagerie moléculaire
2.3.1. Les différents supports pour l’imagerie moléculaire
2.3.2. Les nano/microparticules, supports idéaux pour l’application clinique ?
2.3.3. Les différent types de nano/microparticules
CONCLUSION
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