MISE AU POINT BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES ORGANOPHOSPHORES

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Protections/ déprotections des fonctions alcools du glucose

Protection/ déprotection de la position anomèrique

Groupement méthylique (Me) :

En raison de leur stabilité, le groupement méthylique est utilisé généralement pour la protection sélective de l’hydroxyle en position anomérique. La position anomérique peut être méthylée sélectivement par des réactifs spécifiques (CH3I,1 (CH3)2SO4,2 CF3SO2OCH3,3–4 CH3O+.BF4- 5) en présence d’une base (Schéma 1).
Schéma 01 : Protection de l’hydroxyle du glucose en position anomèrique avec le groupement méthylique (Me).
En ce qui concerne la déprotection des groupements méthyliques, elle s’effectue en milieu acide. Les réactifs utilisés peuvent être l’iodure de triméthylsilyle (TMSI), dans le chloroforme ou l’acétonitrile comme solvant,6 ou le boron tribromide (BBr3) dans le dichlorométhane.7
Cependant, les méthodes les plus répandues utilisent l’HCl (Acide chlorhydrique) dans le MeOH à 62 °C,8 ou un mélange à reflux de l’acide acétique à 50% dans H2O en présence d’une quantité catalytique d’Acide sulfurique (H2SO4).9

Protections/ déprotections en positions 2,3 et 4

Groupement benzylique (Bn) :

Le groupement benzylique est très employé pour la protection sélective des fonctions hydroxyles en positions 2,3 et 4. Le plus souvent, la réaction de benzylation s’effectue en milieu alcalin dans le N.N’-diméthylformamide (DMF) qui est par ailleurs, un très bon solvant des sucres pour les étapes de protection (Schéma 2).10 (Me)2SO4 KOH ou NaH THF.
Pour augmenter la vitesse de la réaction, une quantité catalytique d’Iodure de potassium (KI) ou ammonium tetra-butyle iodure (Bu4NI) peut être rajoutée.11 Une autre méthode de benzylation consiste à utiliser l’oxyde d’argent (Ag2O) dans le N.N’-diméthylformamide (DMF) en présence de chlorure de benzyle (BnCl). 12-13-14
Le groupement benzylique présente de nombreux avantages, ils sont stables dans les conditions acides modérées et en milieu alcalin. Par ailleurs il présente une excellente résistance aux méthodes d’oxydation.
D’une façon générale, le groupement benzylique est clivé par hydrogénolyse en milieu Pd/C, H2.15

Groupement benzoyle (Bz) :

Le groupement benzoyle est très utilisé pour la protection des hydroxyles, et principalement utilisé pour protéger les alcools secondaires des sucres. Cette protection présente l’avantage d’être plus résistante que les acétates.
Plusieurs méthodes de benzoylation sont décrites dans la littérature. La méthode la plus utilisée consiste à solubiliser le sucre dans la pyridine ; on utilise le chlorure de benzoyle (PhCOCl) comme réactif (Schéma 3). 16

Protection/ déprotection de l’alcool primaire

Groupement silylé (R3Si) :

Une protection de l’alcool primaire doit être effectuée, à partir de D-glucose avec triméthylchlorosilane ((CH3)3SiCl) dans la pyridine19 (Schéma 4).
On préfère utiliser le tertio-butyle diphenylsilyle (TBDPS), étant donné l’encombrement du groupement tertio-butyle diphenylsilyle (TBDPS), les alcools primaires sont protégés sélectivement.
Tous les dérivés silylés sont clivés en présence d’ions fluorures.20 Le silicium présente en effet une très grande affinité vis-à-vis du fluor.

Groupement trityle (Tr) :

Le trityle, est largement utilisé en synthèse saccharidique. Le grand succès de ce groupement est dû à leur caractère hydrophobe qui permet l’augmentation de la solubilité des sucres semi-protégés dans les solvants organiques.
L’introduction de ces dérivés sur le sucre s’effectue dans des conditions douces qui permettent la protection sélective des fonctions alcool primaire.21–22 Une procédure classique implique la dissolution du sucre dans la pyridine (Schéma 5).
Les alcools secondaires sont généralement inertes vis-à-vis de ce groupement en raison de son encombrement. Cette propriété rend la protection avec le groupe trityle (Tr) sélective aux alcools primaires. De plus, l’addition d’une quantité catalytique de diméthylaminopyridine (DMAP) permet d’accélérer à la réaction de tritylation.23
Le trityle est généralement hydrolysé dans des conditions acides telles que des solutions 0,1M Acide chlorhydrique (HCl) dans un mélange acétone : eau (8:2)24 ou d’acide trifluoroacétique (TFA) dans le dichlorométhane.25 Par ailleurs, ces mêmes groupements peuvent être clivés dans des conditions douces d’oxydoréduction impliquant une quantité catalytique de Nitrate d’Ammonium Cérique (CAN:(NH4)2Ce(NO2)6) dans un mélange CH3CN : H2O (9:1).

Protection/ déprotection totale

Groupement acétyle (Ac) :

En raison de leur importance, plusieurs méthodes de protection avec le groupement acétyle ont été développées dans la chimie des sucres.27-28-29
La protection totale des alcools des sucres par le groupement acétyle est généralement introduite en solubilisant le sucre dans la pyridine et en ajoutant de l’anhydride acétique.30
La pyridine sert à catalyser la réaction d’acylation mais aussi comme solvant. Par ailleurs, la réaction d’acylation peut être catalysée par l’ajout d’une quantité catal ytique de diméthylaminopyridine (DMAP).31-32 Un point intéressant avec ce groupement est qu’il est basolabile.
La protection d’un mélange racémique en présence d’une quantité catalytique de chlorure de zinc (ZnCl2) (ou d’autres catalyseurs acides comme hypochloride (HClO4)) dans l’anhydride acétique (Ac2O), permet à protégé anomère α le plus stable. 33
Il est possible d’orienter la réaction vers la formation de l’anomére β en opérant dans l’anhydride acétique à 100% en présence d’acétate de sodium (NaOAc) (Schéma 6).34-35-36-37

Groupement tertio-butyloxycarbonyle (Boc)

Le groupement tertio-butyloxycarbonyle (Boc) est très utilisé pour la protection des amines, il est inerte à beaucoup de réactifs nucléophiles ,46 facile à caractériser par la méthode d’analyse RMN (H1). Facile à introduire et facilement clivable.

La fonction amine peut être protégée avec le Boc en présence du dicarbonate de tertio-butyle (Boc)2O et le diméthylaminepyridine (DMAP) dans l’acétonitrile47 (Schéma 8) acides comme HCl (3M)48 ou l’acide trifluoroacétique TFA (50%),49 ou par (10%) d’acide sulfurique H2SO4.50 Les méthodes thermiques sont également décrites pour dé protéger le Boc à (185°C, 20-30min).51

Groupement benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z)

Le groupement benzyloxycarbonyle est très utilisé en synthèse organique pour la protection permanente ou temporaire des fonctions amines. Cette protection a été largement développée par Zerva. 15 Ce dernier a d’ailleurs laissé l’initiale de son nom à ce groupement que l’on peut donc appeler Z.

Le réactif utilisé pour effectuer la réaction de benzyloxycarbonylation est le chlorure de benzyloxycarbonyle dans un milieu fortement basique (Schéma 9).

Cependant, une procédure utilisant le NaHCO3, permet d’éviter des conditions fortement basiques.52

Utilisation de la D-glucosamine dans la préparation de ligands

A partir de D-glucosamine commerciale, Parisot et coll,15 ont décrit la synthèse d’une nouvelle série de ligands (26) par la catalyse bi- phases (aqueuse/organique).
Les dérivés du type amido -phosphine sont facilement préparés par condensation de la fonction (NH2) de D-glucosamine avec différents acides phosphino-carboxyliques (25). Ce sucre est un excellent précurseur pour la synthèse des complexes organométalliques (Schéma 13).
L’enjeu actuel est rendre ces ligands (26) hydrosolubles, afin de réaliser les mêmes réactions en milieux bi-phasiques solvant organique / eau ou milieu aqueux.

La réaction de Michaelis–Arbuzov

Parmi les nombreuses méthodes disponibles pour la synthèse de β-céto phosphonates, on retrouve la réaction de Michaelis–Arbuzov qui est probablement la plus utilisée et qui a été largement étudiée. Cette réaction découverte par Michaelis et coll. en 1898,35 elle est reprise plus avec de détails par Arbuzov quelques années après. 36
Cette réaction permet, entre autres, d’accéder aux β-céto phosphonates de manière relativement simple en faisant réagir à chaud une trialkyle phosphite sur une cétone α-halogénée (Figure : 06).37

Accès au bis-phosphoramidates de formule générale C 6H5OP(O)(NHC6H11)2 et N(CH3)(C6H11)P(O)(2-C5H4N-NH)2

Deux nouveaux bis-phosphoramidates (37) a et b ont été synthétisés par Khodayar et coll.65 Les composés (37) a et b ont été préparé s par le traitement avec le composé (35)

(X=C6H5OP(O)Cl2) et C6H11NH2 et entre le composé (36) (X= N(CH3)(C6H11) et 2-C5H4N dans l’acétonetrile. Les produits sont obtenu sous forme d’huile avec un rendement de 78%, après recristallisation dans le mélange CH3OH/H2O (Schéma : 17).

Des études cristallographiques, ont été rapportée s pour les composés préparés précisément.

Accès au bis- phosphoramidates de formule générale P(O)(X)[N(CH3)(CH2C6H5)]2

Il a été décrit, 66 la synthèse de bis-phosphoramidates de formule générale P(O)(X)[N(CH3)(CH2C6H5)]2 (X = C6H5C(O)NH, Cl et CCl3C(O)NH) en 2005. La synthèse de ces composés est une condensation entre N-benzyl méhylamine et le dichloro (C6H5C(O)N(H)), (Cl), (CCl3C(O)N(H)) et (N(CH3)2), (4-NO2C6H4N(H)) phosphoryle (Schéma : 18).

Une étude structurale approfondie RMN, RX, a été rapportée pour les composés préparés 40a-40e.

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Table des matières

INTRODUCTION GENERALE 1
CHAPITRE I : MISE AU POINT BIBLIOGRAPHIQUE SUR LA CHIMIE DES GROUPEMENTS PROTECTEURS
Introduction
1. Protections/ déprotections des fonctions alcools du glucose
1.1. Protection/ déprotection de la position anomèriqué
1.1.1. Groupement méthylique (Me)
1.2. Protection/ déprotection en positions 2, 3 et 4
1.2.1. Groupement benzylique (Bn)
1.2.2. Groupement benzoyle (Bz)
1.3. Protection/ déprotection de l’alcool primaire
1.3.1. Groupement silylé (R3Si)
1.3.2. Groupement trityle (Tr)
1.4. Protection/ déprotection totale
1.4.1. Groupement acétyle (Ac)
2. Protection/déprotection des fonctions amines
2.1. Groupement fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc)
2.2. Groupement tertio-butyloxycarbonyle (Boc)
2.3. Groupement benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z)
2.4. Anhydride phtalique et anhydride tetra-chlorophtalique
Conclusion
Références bibliographiques.
D-GLUCOSAMINE
Introduction
1. N- Alkylation de la D-glucosamine
2. Utilisation de la D-glucosamine dans la préparation de ligands
3. Synthèse d’un glycoside dérivé de la D-glucosamine analogue de la GHB.. (Acide gamma-hydroxybutirique)
Conclusion
Références bibliographiques.
CHAPITRE III : MISE AU POINT BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES ORGANOPHOSPHORES
Introduction
1. Les phosphonates
1.1. La réaction de Michaelis–Becker
1.2. La réaction de Michaelis–Arbuzov
1.3. Réaction entre un α-lithioalkylphosphonate et un ester (ou équivalent)
2. Les phosphoramidates
2.1. Accès au N-(4-fluorobenzoyle)-N’,N »-bis (piperidinyle) phosphorique triamide
2.2. Accès au N,N’-diméthyl-N’,N »-bis (4-méthylphényle)- phosphoramidate
2.3. Accès au bis-phosphoramidates de formule générale C6H5OP(O)(NHC6H11)2, N(CH3)(C6H11)P(O)(2-C5H4N-H)2
2.4. Accès au bis-phosphoramidates de formule générale P(O)(X)[N(CH3)(CH2C6H5)]2
Conclusion
Références bibliographiques.
α-D-GLUCOSAMINE
Introduction
1. Protections/ déprotection sélective de α-D- glucosamine. Chlorhydrate
1.1. Protection de la fonction amine
1.2. Protection totale des fonctions hydroxyles
1.3. La déprotection sélective
2. Réactions de phosphorylations
2.1. Synthèse de bis-phosphoramidate dérivé de la D-glucosamine
2.2. Synthèse de β-céto-phosphonate dérivé de la D-glucosamine
2.2.1. Réaction de chloroacétylation
3.2.2. Réaction Arbuzov
Conclusion
Références bibliographiques.
CONCLUSION GENERALE 80
PROTOCOLES EXPERIMENTAUX
Conditions générales
Modes opératoires
1.Protection de la fonction amine de : 2-Amino-2-déoxy-α-Dglucopyranose.Chlorhydrate
2. Protection des fonctions hydroxyles de : 2-Amino-tertio-butyloxycarbonyl-2-déoxy-α- D- glucopyranose
3. La déprotection sélective de : 2-Amino-tertio-butyloxycarbonyl-2-déoxy-1,3,4,6- tetraO-Acetyl -α D- glucopyranose
4. Réaction de duplication de : 2-Amino-2-déoxy-1, 3, 4, 6- tetra-O-Acétyl -α-Dglucopyranose. Chlorhydrate
5. La chloroacétylation de : 2-Amino-2-déoxy-1, 3, 4, 6- tetra-O-Acétyl -α-Dglucopyranose. Chlorhydrate
6. Réaction d’Arbusov sur : 2-Amino-chloroacétyle-2-déoxy-1,3,4,6- tetra-O-Acétyl -α- D- glucopyranose