Microbiologique ou bio-contamination

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Formation d’une équipe de validation (2)

La validation des procédures de nettoyage est une opération assez délicate faisant appel à plusieurs disciplines : chimie analytique, pharmacie galénique, la microbiologie, métrologie et autres disciplines techniques. Par conséquent, il est important de former une équipe pluridisciplinaire pour la réussite de cette opération. L’ensemble des départements et services doit être mobilisé depuis la conception du procédé de nettoyage jusqu’à sa validation.
• Le service responsable du développement détermine : o Pour le produit en développement
ƒ Les solvants du nettoyage ;
ƒ Les solubilités des contaminants potentiels dans ces solvants.
o Les éléments nécessaires de méthodes d’analyse pertinentes, les limites de détection.
• Les Services de Maintenance et Environnement Hygiène Sécurité (EHS)
Ils décrivent le mode d’utilisation du matériel et prennent en compte les risques et les précautions à prendre lors de l’utilisation du matériel et des nettoyages en terme d’environnement et de sécurité.
• Le Laboratoire de Contrôle Qualité détermine et valide, si nécessaire, pour le passage en production :
o les méthodes analytiques ;
o les limites de détection et de quantification.
• Les services de Production et de Contrôle qualité définissent la méthode d’échantillonnage compte tenu du matériel, des points critiques et de la précision des analyses.
En fonction des données précédentes, et en particulier du document d’utilisation du matériel.
• Le service de production définit :
o la faisabilité technique, humaine et logistique ;
o le mode opératoire de nettoyage.
• Les services de Production et d’Assurance Qualité précisent, par matériel, les tailles de lot standard à prendre en compte dans le calcul de la contamination par matériel.
• Le service d’assurance qualité :
o Définit les critères d’acceptation avec les différents spécialistes concernés.
o Valide les modes opératoires du nettoyage, d’échantillonnage et de contrôle, ainsi que les documents de suivi.

Les qualifications

La qualification est un préalable indispensable à toute validation de nettoyage, c’est une opération destinée à démontrer qu’un matériel fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus.

La qualification de conception :

Au cours de cette étape, on s’assurera principalement que l’équipement envisagé correspond effectivement aux besoins que l’entreprise aura pris soin de définir préalablement dans un cahier de charges. Ainsi on vérifiera que le matériel conçu par le fabricant répond :
• aux besoins définis par l’utilisateur ;
• aux contraintes techniques ;
• aux normes environnementales ;
• aux exigences légales notamment les bonnes pratiques de fabrication.
Cette étape se déroule avant l’installation de la machine sur le site et s’appuie sur les informations transmises par le fournisseur en réponse au cahier de charges.

La qualification de d’installation:

Elle donne la preuve documentée que l’équipement est installé conformément aux spécifications du cahier de charges, des normes, des codes et des règlements. Cette qualification s’effectue avec le fournisseur et le groupe ingénierie. Elle permet de détecter les défauts de conception, de fabrication et d’installation.

La qualification opérationnelle :

Elle regroupe l’ensemble des tests réalisés en absence de produit permettant de vérifier que l’équipement fonctionne correctement et de façon reproductible dans les limites déterminées par le  cahier de charges et les spécifications.

Qualification de performance :

Lors de cette étape les tests mis en oeuvre impliqueront l’utilisation d’un produit. Il peut s’agir d’un produit fabriqué par l’entreprise ou mélange de simulation (placebo) dont les propriétés pharmaco-techniques sont proches de celles des produits fabriqués. Le but est de vérifier que le système permet d’obtenir de façon reproductible un produit ou un résultat conformes aux spécifications prévues.
Qualification du matériel et des agents de nettoyage (21)

Matériel de nettoyage :

La qualification du matériel de nettoyage vise à prouver qu’il est adapté au mode de nettoyage choisi, n’altère pas la surface à nettoyer et ne génère ni ne transmet de contaminants. Elle apporte donc la preuve que ce matériel fonctionne conformément à des spécifications préétablies et de manière reproductible.

Agents de nettoyage :

Les agents de nettoyage doivent être achetés auprès de fournisseurs sélectionnés et agrées par l’entreprise, qui doivent garantir la qualité du produit et transmettre les informations suivantes :
• Composition qualitative et quantitative et si possible certificat d’analyse du produit de nettoyage ;
• Fiche de sécurité et mode d’emploi ;
• Méthodes de dosages et méthodes de recherche des traces dans les équipements ou dans les agents de rinçage.
La qualification d’un agent de nettoyage vise à prouver qu’il est adapté au mode de nettoyage, qu’il n’altère pas la surface à nettoyer et ne génère ni ne transmet de contaminants.

Méthodologie de groupage (7)

Selon la politique de l’entreprise, il peut être retenu de valider l’ensemble des procédés ou au contraire de simplifier la réalisation en appliquant une méthodologie de groupage.
Ce concept est basé sur une réflexion préliminaire qui consiste à déterminer un (ou plusieurs) “pire des cas’’, par une approche matricielle.
La seconde phase qui constitue la réalisation proprement dite de la validation est ensuite allégée par le fait que tous les produits couverts par la même procédure de nettoyage sont implicitement validés.

Approche matricielle

Cette approche consiste dans un premier temps à dresser un état des lieux des différents produits fabriqués sur le site avec leurs caractéristiques associés, des équipements mis en œuvre dans les “process” de fabrication. Avant d’entamer toute méthodologie de groupage les éléments suivants sont indispensables :
• Liste des produits fabriqués en spécifiant leurs formes galéniques, leur composition et les tailles des lots ;
• Les concentrations des principes actifs et/ou les composants majoritaires entrant dans la composition des différentes spécialités ;
• Les solubilités des principes actifs et/ou des composants majoritaires ;
• L’activité ou la toxicité des PA et/ou des composants majoritaires (DL50, dose thérapeutique minimale journalière, dose maximale journalière, etc.) ;
• La nettoyabilité des produits ;
• La liste des équipements utilisés lors des procédés de fabrication en précisant leur surface et la nature des matériaux ;
• La liste des procédures de nettoyage existantes ;
• La liste des agents nettoyants et des solvants de nettoyage utilisés en précisant leur origine.
Ces éléments permettent en définitive le choix du (ou des) ‘’ pires cas’’ ou ‘’worst case’’ retenu pour réaliser les validations.

Surface de prélèvement

Le prélèvement de surface peut s’appliquer à toutes les surfaces générales et à tous les équipements à condition que les points à prélever soient accessibles.

Lieu de prélèvement

Un équipement n’est jamais contaminé de façon homogène, il est nécessaire de procéder à plusieurs prélèvements (trois au minimum) afin d’avoir à disposition des données sur l’hétérogénéité de la contamination et d’évaluer la contamination totale.
Une autre démarche courante est de réaliser des prélèvements multiples, c’est la ‘’ mapping’’. C’est-à-dire que l’on va effectuer de nombreux prélèvements sur l’équipement dont seulement quelques-uns seront au final retenus.
Il doit y avoir un point de prélèvement mapping sur tous les types de surface de l’équipement et dans tous les recoins, tous ces prélèvements sont envoyés à analyser.
On ne conservera dans le protocole de validation que les points de prélèvement critiques révélés par le mapping, c’est à dire ceux où il resterait le maximum de principe actif. Les produits recueillis sur le support sont alors extraits et analysés.

Fidélités du rendement de récupération. (13)

Plusieurs facteurs (en dehors des erreurs de type systématique) peuvent contribuer à la variabilité d’une méthode d’essai :
a) l’opérateur ;
b) l’équipement utilisé ;
c) l’étalonnage de l’équipement ;
d) l’environnement (température, l’humidité, pollution de l’air, etc. ;
e) le temps ;
f) les réactifs.
Cette variabilité est plus faible lorsque les essais à comparer ont été effectués par le même opérateur utilisant le même équipement.
La fidélité est un terme général s’appliquant à la variabilité entre les essais répétés.
Elle fournit une indication sur les erreurs dues au hasard. La fidélité s’exprime par la mesure de la reproductibilité et de la répétabilité.
• Les conditions de répetabilité :
Lorsque les mesures sont faites par un même opérateur sur un même instrument, avec une méthode unique et dans un délai court.
L’objectif est d’obtenir des mesures dans les conditions les plus similaires possibles.
Lorsqu’on est dans des conditions de répétabilité, les facteurs (opérateur, temps et réactifs), énumérés plus haut, sont considérés comme constants et ne contribuent pas à la variabilité.
• Les conditions de reproductibilité :
Lorsque n’importe quelle condition change, à savoir des opérateurs différents et/ou des instruments différents, et/ou des délais variables….
L’objectif est d’obtenir des mesures dans des conditions ou une ou plusieurs sources de variabilité sont venues interférer.

Prélèvement d’une solution de rinçage (26)

Définition

Cette méthode consiste à rincer la surface d’un équipement au moyen d’un volume connu de solvant dans lequel le contaminant à rechercher est soluble.
L’intérêt de cette méthode est de pouvoir déterminer la contamination résiduelle sur la totalité de la surface de l’équipement.
La difficulté réside dans le fait que le contaminant peut ne pas se dissoudre totalement dans le solvant. De plus, cette méthode n’a pas l’action mécanique que l’on rencontre dans les méthodes de prélèvement de surface.

Table des matières

permière partie : généralités sur la validation de nettoyage
1 Définitions
2 La contamination
2.1 Qu’est ce que la contamination ?
2.2 Les types de contamination
2.2.1 Particulaire
2.2.2 Microbiologique ou bio-contamination
2.2.3 Chimique : La cross-contamination
2.3 Vecteurs et sources de contamination
2.4 Conséquences de la contamination
2.5 Moyens de lutte contre la contamination
2.5.1 Aspect préventif
2.5.2 Aspect curatif
3 Le nettoyage
3.1 Principe du nettoyage
3.2 Mécanisme
3.2.1 Le mouillage
3.2.2 Déplacement de la souillure (dispersion)
3.2.3 Maintien de la souillure à l’écart de la surface (stabilisation de la dispersion)
3.3 Paramètres influençant le nettoyage
3.3.1 Nature et type de souillure
3.3.2 Nature de la surface
3.4 Méthodes de nettoyage
3.4.1 Nettoyage manuel
3.4.2 Nettoyage semi-automatique
3.4.3 Nettoyage automatique
3.4.4 Comparaison :
3.5 Paramètres de la méthode de nettoyage
3.6 Détergents et nettoyage
3.6.1 Classification des détergents
3.6.1.1 Les détergents alcalins
3.6.1.2 Les détergents acides
3.6.2 Choix d’un détergent
3.7 Documents relatifs au nettoyage
3.7.1 Les procédures de nettoyage
3.7.1.1 Définition
3.7.1.2 Contenu
3.7.2 Fiches de suivi
3.7.2.1 Définition
3.7.2.2 Contenu
4 Pourquoi la validation de nettoyage
4.1 Définition de la validation
4.2 Historique
4.3 Constat de mauvaises pratiques
4.4 Validation et qualité
4.4.1 Notion de qualité
4.4.2 Le système d’assurance qualité
4.4.3 Maîtrise de la qualité
4.5 Validation de nettoyage : point clef des BPF
4.5.1 Pourquoi ? :
4.5.2 Guides et textes réglementaires
4.5.2.1 Guides nationaux des BPF
4.5.2.2 Le Guide BPF britannique
4.5.2.3 Le Guide Européen
4.5.2.4 Le Guide Américain
4.5.2.5 Autres sources utiles
4.6 Les différents types de validation
4.6.1 La validation prospective
4.6.2 La validation rétrospective
4.6.3 La revalidation
4.7 Logigramme du déroulement de la validation de nettoyage
deuxième partie : la démarche de la validation de nettoyage
1 Les conditions pré-requises à la validation :
1.1 Le Plan Directeur de Validation (PDV)
1.2 Protocole de validation :
1.3 Procédures de nettoyage :
1.4 Formation d’une équipe de validation
1.5 Les qualifications
1.5.1 Qualification des équipements
1.5.1.1 La qualification de conception :
1.5.1.2 La qualification de d’installation:
1.5.1.3 La qualification opérationnelle :
1.5.1.4 Qualification de performance :
1.5.2 Qualification du matériel et des agents de nettoyage
1.5.2.1 Matériel de nettoyage :
1.5.2.2 Agents de nettoyage :
1.5.3 Qualification du personnel chargé du nettoyage
2 Stratégie de validation
2.1 Méthodologie de groupage
2.1.1 Approche matricielle
2.1.2 Avantages et limites de la méthode de groupage
2.2 Sélection et validation des méthodes de prélèvement
2.2.1 Prélèvement de surface :
2.2.1.1 Définition
2.2.1.2 Surface de prélèvement
2.2.1.3 Lieu de prélèvement
2.2.1.4 Technique d’essuyage :
2.2.1.5 Validation de la méthode du prélèvement de surface
2.2.1.5.1 Détermination du rendement de récupération :
2.2.1.5.2 Normes :
2.2.1.5.3 Fidélités du rendement de récupération.
2.2.2 Prélèvement d’une solution de rinçage
2.2.2.1 Définition
2.2.2.2 Technique
2.2.2.3 Traitement de l’échantillon
2.3 Sélection et validation des méthodes d’analyse
2.3.1 Sélection
2.3.1.1 Les méthodes physico-chimiques
2.3.1.2 Les méthodes microbiologiques
2.3.2 Validation des méthodes d’analyse
2.4 Critères d’acceptation
2.4.1 Définition :
2.4.2 Exigences réglementaires
2.4.3 Exemple de stratégie de détermination des critères d’acceptation
2.4.3.1 Contrôle visuel
2.4.3.2 Critères d’acceptation pour les résidus physico-chimiques : principes actifs et détergents
2.4.3.2.1 Détermination des limites acceptables pour les résidus médicamenteux
2.4.3.2.2 Détermination des limites acceptables pour un produit non thérapeutique (agent de nettoyage, désinfectants)
2.4.3.3 Critères d’acceptation microbiologiques :
3 Rapport de validation
4 Maintenance de l’état validé
4.1 Temps de validité de nettoyage
4.1.1 Temps de latence entre la fin de la production et le début du nettoyage : DEHT « Dirty Equipment Hold Time »
4.1.2 Temps de latence entre la fin du nettoyage et le début de la production : CEHT « Cleaned Equipment Hold Time »
4.2 Le suivi
4.2.1 Contrôle des résultats
4.2.2 Contrôle des moyens
4.3 Les actions correctives
5 Programme de revalidation
5.1 Revalidation en cas de changements
5.2 La revalidation périodique
5.3 Cas d’un nouveau produit
6 Avantages et inconvénients de la validation de nettoyage :
Conclusion
Références bibliographiques

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