Méthodes qualitatives pour la construction et l’analyse des réseaux moléculaires SBGN

La biologie des systèmes propose d’étudier les êtres vivants du point de vue du système. Les systèmes biologiques étudiés par cette discipline sont divers, et s’organisent à des échelles variées, qui vont du macroscopique au microscopique : l’étude d’un écosystème entier aussi bien que celle d’un mécanisme moléculaire faisant entrer en jeu un petit nombre de molécules relèvent de cette discipline. La biologie des systèmes vise à comprendre un système biologique en étudiant les propriétés qui émergent de l’ensemble des propriétés des entités qui le constituent. Les relations qu’entretiennent les entités d’un système donné sont souvent représentées sous la forme de réseaux biologiques. En particulier, les réseaux moléculaires représentent les processus moléculaires, plus ou moins abstraits, qui interviennent dans un processus biologique donné. Ils permettent de représenter divers processus biologiques, comme des voies métaboliques, des voies de signalisation ou encore des processus de régulation génétique.

En biologie des systèmes, étudier un processus biologique, c’est donc avant tout étudier le réseau moléculaire sous-jacent à ce processus. Deux types de réseaux moléculaires existent, et diffèrent par la nature des processus moléculaires qu’ils représentent : les réseaux de réactions permettent de représenter des processus moléculaires concrets tels que des réactions chimiques ou des translocations, et les graphes d’influences des processus moléculaires plus abstraits tels que les activités moléculaires. Si les graphes d’influences sont généralement plus simples que les réseaux de réactions (dans le sens où ils comportent moins de relations), la différence entre ces deux types de représentation réside principalement dans le point de vue qu’ils permettent d’adopter : les réseaux de réactions donnent les mécanismes moléculaires sous-jacents à un processus biologique, alors que les graphes d’influences représentent les fonctions moléculaires qui entrent en jeu dans ce processus. Par exemple, dans la voie de signalisation induite par la protéine G, on sait que la fonction de MEK est d’activer ERK. Le mécanisme de cette activation est également connu : MEK active ERK en catalysant sa phosphorylation. Par conséquent, dans un réseau de réactions représentant les processus moléculaires sous-jacents à cette voie, la réaction de phosphorylation d’ERK ainsi que sa catalyse par MEK seront représentées, alors que dans le graphe d’influences correspondant, la fonction de MEK sera représentée simplement par une influence positive de l’activité de MEK sur l’activité d’ERK, sans en détailler le mécanisme. Les points de vue mécaniste d’une part, et fonctionnel d’autre part, ne sont donc pas antagonistes mais complémentaires. Un même processus biologique peut parfois aussi bien être représenté par un réseau de réactions que par un graphe d’influences, et c’est en particulier le cas pour les processus de signalisation.

Biologie des Systèmes 

La biologie des systèmes s’est révélée comme discipline majeure à partir du début des années 2000. Elle vise à étudier les êtres vivants du point de vue du système. L’étude en biologie des systèmes procède ainsi d’une démarche intégrative, qui s’oppose à une forme de réductionnisme. L’idée centrale de cette démarche est qu’il n’est pas possible d’expliquer le fonctionnement d’un système en expliquant, de façon isolée, le fonctionnement de chacune de ses parties, mais plutôt que le fonctionnement du système émerge du fonctionnement des parties. Si cette idée n’est pas nouvelle et apparaît avec la notion d’organisme à la fin du xviiiesiècle [Jac87], il faut attendre l’avènement de la biologie moléculaire, dans la deuxième moitié du xxesiècle, pour que la biologie des systèmes s’organise en une discipline spécifique. Durant toute la fin de ce siècle, la biologie des systèmes reste cependant relativement marginale, et ce n’est qu’avec la possibilité d’obtenir des jeux de données exhaustifs, notamment en raison des avancées de la biologie moléculaire tant du point de vue de la génomique que de la protéomique, que la biologie des systèmes émerge comme la discipline majeure que l’on connaît aujourd’hui [Kit02]. La biologie des systèmes telle que considérée aujourd’hui a pour principal objet d’étude les systèmes biologiques décrits à une échelle moléculaire. Elle s’efforce de découvrir et de décrire, par l’expérience, les mécanismes et fonctions moléculaires sous-jacents aux systèmes biologiques. Ces connaissances, obtenues par l’expérience, sont organisées sous la forme de réseaux moléculaires. Ces réseaux décrivent le plus souvent des sous-systèmes biologiques qui font partie intégrante de systèmes plus vastes, comme les cellules, les tissus ou les organismes. Ils correspondent notamment à des processus biologiques précis comme des voies métaboliques, des voies de signalisation ou encore des systèmes de régulation génétique. Les réseaux moléculaires décrivant ces processus sont d’ailleurs dénommés suivant la nature des processus qu’ils décrivent, et se focalisent sur différents aspects des processus moléculaires : les réseaux métaboliques décrivent des échanges de matière et d’énergie ; les réseaux de signalisation, la transmission et l’amplification de signaux ; et enfin, les réseaux de régulation génétique, des activations et des inhibitions de gènes.

Réseaux moléculaires

En biologie des systèmes, on s’intéresse principalement à construire et modéliser des réseaux moléculaires. Un réseau moléculaire est une description d’un processus biologique, comme une voie de signalisation ou une voie métabolique, en termes de processus moléculaires plus ou moins abstraits.

Les réseaux moléculaires sont le plus souvent (mais pas seulement) représentés sous la forme de graphes. Au sens large, un réseau moléculaire se compose d’un ensemble d’entités moléculaires ou d’activités émanant d’entités moléculaires qui forment les noeuds du réseau, et d’un ensemble de relations entre ces entités ou ces activités, qui forment les arcs du réseau. Dans ce manuscrit, nous nous focaliserons sur deux types de réseaux : les réseaux de réactions et les graphes d’influences. Ces derniers sont parfois également appelés graphes d’interactions, qui ne doivent pas être confondus avec les réseaux d’interactions protéine protéine, qui ont une autre signification. Les réseaux de réactions représentent un ensemble de processus moléculaires concrets, comme des réactions chimiques ou des translocations. Les noeuds de ces réseaux représentent des entités moléculaires ou des pools d’entités, et les arcs les processus moléculaires et leurs modulations. Quant aux graphes d’influences, ils représentent un ensemble d’influences moléculaires. Les noeuds représentent des entités moléculaires ou des activités opérées par des entités moléculaires, et les arcs des influences qui ont lieu entre ces entités ou activités. Si les réseaux de réactions semblent être des versions détaillées des graphes d’influences, la différence entre ces deux types de réseaux est avant tout conceptuelle : ils ne visent pas à représenter les mêmes concepts, et participent à des points de vue distincts et complémentaires. Les réseaux de réactions, composés de processus physico-chimiques concrets, ont pour but de représenter des mécanismes précis, alors que les graphes d’influences font abstraction des mécanismes pour en représenter les résultats : les activités, qui sont l’actualisation de fonctions moléculaires. Traditionnellement, les réseaux de réactions permettent le mieux de décrire les voies métaboliques, alors que les graphes d’influences sont plus propices à la description des voies de signalisation et systèmes de régulation génétique. Cependant, lorsque les mécanismes moléculaires d’une voie de signalisation sont connus, il est tout à fait possible de représenter cette voie par un réseau de réactions. Ce sera d’ailleurs le cas pour plusieurs des réseaux de signalisation étudiés dans ce manuscrit. Par contre, les réseaux métaboliques sont, selon nous, difficilement représentables sous la forme de graphes d’influences. En effet, il nous semble difficile de conceptualiser quelle pourrait être l’activité d’un métabolite, étant donné que les métabolites n’ont pas à proprement parler de fonction moléculaire. Certes, il serait possible d’associer une fonction biologique à un métabolite. Par exemple, dans la respiration aérobie, le dioxygène joue le rôle de comburant ; mais nous ne pouvons pas dire que sa fonction moléculaire soit d’oxyder l’ubiquinol. Le dioxygène aurait donc une activité à un niveau systémique, celui de la chaîne respiratoire, sans avoir d’activité au niveau d’un processus moléculaire précis.

Construction des réseaux moléculaires

Approche manuelle

Les biologistes réalisent des expériences qu’ils interprétent ensuite sous la forme de processus moléculaires. Souvent, une même étude montre un petit ensemble des processus moléculaires sous-jacents à un processus biologique. Ces processus moléculaires sont parfois regroupés en un réseau et représentés sous une forme graphique, en tant que conclusion de l’étude. L’ensemble des processus moléculaires sous-jacents à un réseau sont alors établis par une multitude d’études, et la construction d’un réseau nécessite de regrouper ces processus moléculaires en un même objet (le réseau). Ce regroupement peut être réalisé manuellement. Il convient alors d’extraire de la littérature l’ensemble des processus moléculaires sous-jacents au processus biologique d’intérêt qui ont été établis par l’expérience. Cette méthode a été employée pour construire un nombre grandissant de cartes représentant divers réseaux moléculaires, qui se veulent plus ou moins exhaustifs.

Table des matières

Introduction
I État de l’art
1 Biologie des Systèmes
1.1 Introduction
1.2 Réseaux moléculaires
1.3 Construction des réseaux moléculaires
1.3.1 Approche manuelle
1.3.2 Approches automatiques
1.4 Des réseaux statiques aux modèles dynamiques
1.4.1 Sémantiques quantitatives
1.4.2 Sémantiques qualitatives
1.4.3 Différents formalismes mathématiques
1.4.4 Analyse dynamique des modèles qualitatifs
1.5 Standards de la biologie des systèmes
1.6 Le standard SBGN
1.6.1 SBGN Activity Flow
1.6.2 SBGN Process Description
1.7 Entrepôts de réseaux et de modèles dynamiques
2 Programmation logique
2.1 Introduction
2.2 Programmation logique
2.2.1 Programmes logiques
2.2.2 Règles de simplification et de transformation des NLP
2.2.3 Answer Set Programming
II Représentation et construction des réseaux moléculaires en logique
3 SBGNLog : traduction des langages SBGN en logique
3.1 Introduction
3.2 SBGNLog et traduction des cartes SBGN
3.2.1 Considérations générales
3.2.2 SBGNLog-AF et traduction des cartes SBGN-AF
3.2.3 SBGNLog-PD et traduction des cartes SBGN-PD
3.3 Application : transformation des cartes SBGNLog-PD vers SBGNLog-AF
3.4 Travaux connexes
3.5 Conclusion et perspectives
4 Automatisation de l’interprétation d’expériences pour la construction de réseaux de signalisation et la proposition de plans expérimentaux
4.1 Introduction
4.2 Règles d’interprétation explicites
4.2.1 La construction des règles
4.2.2 Des règles d’interprétation différentes pour des types d’expérience différents
4.2.3 Règles d’interprétation simples et complexes
4.2.4 Des règles d’interprétation explicites pour une interprétation prudente
4.3 Règles de raisonnement
4.4 Inférence de réseaux de signalisation et de plans expérimentaux
4.4.1 Inférence automatique de réseaux de signalisation par déduction
4.4.2 Inférence automatique de plans d’expériences par abduction
4.5 Application aux réseaux de signalisation induits par le récepteur de la FSH et le récepteur de l’EGF
4.5.1 Extraction des faits expérimentaux et des faits du domaine
4.5.2 Inférence automatique du réseau induit par le récepteur de la FSH
4.5.3 Une nouvelle hypothèse : la phosphorylation de MEK par p38MAPK
4.5.4 Plans expérimentaux pour établir l’hypothèse
4.6 Discussion
4.6.1 Travaux connexes
4.6.2 Provenance et qualité des faits inférés
4.6.3 Utilisation du langage SBGNLog-PD pour les règles d’interprétation
4.6.4 Des faits déduits aux cartes SBGN-PD
4.6.5 Faits inférés et représentations graphiques des réseaux
4.6.6 Interprétation automatique des expériences haut-débit
4.7 Conclusion et perspectives
III Dynamique qualitative des réseaux moléculaires
5 Modélisation de la dynamique des réseaux SBGN-AF à l’aide de programmes logiques normaux du premier ordre
5.1 Introduction
5.2 Réseaux Booléens : définitions
5.3 Des réseaux Booléens aux programmes logiques normaux propositionnels, et vice-versa
5.4 Modélisation de la dynamique des graphes d’influences à l’aide de réseaux Booléens
5.4.1 Différentes méthodes de paramétrisation des réseaux Booléens
5.4.2 Paramétrisation des réseaux Booléens à l’aide de principes généraux
5.5 Modélisation de la dynamique des graphes d’influences SBGN-AF à l’aide de programmes logiques normaux du premier ordre
5.5.1 Construction des programmes logiques
5.5.2 Transformation des programmes logiques
5.5.3 Des programmes logiques transformés aux réseaux Booléens
5.6 Discussion
5.6.1 Travaux connexes
5.6.2 Calcul des points attracteurs et des traces finies de la dynamique asynchrone
5.7 Conclusion
Conclusion

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