Méthodes d’induction de l’insuffisance rénale 

Méthodes d’induction de l’insuffisance rénale 

Glycérol

La plupart des études ont été réalisées chez le rat.La NTA produite par une injection sous-cutanée (s.c) ou intramusculaire (i.m) de glycérol permet d’avoir des résultats relativement uniformes, une évolution clinique réversible et des lésions morphologiques ressemblant à celles que l’on trouve dans la NTA ischémique humaine. Ainsi chez le rat, une injection i.m d’une solution à 50% de glycérol à la dose de 10 mL/kg induit une NTA. Les voies i.v et intrapéritonéale (i.p) ne sont pas recommandées car elles entraînent souvent des convulsions et la mort dans les heures qui suivent l’injection [77].L’injection de glycérol produit des lésions musculaires sévères avec libération de constituants musculaires comme la myoglobine et les ions potassium. Elle induit aussi une hémolyse. La chute du DFG et du DSR dans les heures qui suivent l’injection, et l’hémoglobinurie ou la myoglobinurie d’apparition rapide semblent être la cause majeure de la NTA. Ce modèle sert donc souvent de modèle à l’IRA hémoglobinurique ou myohémoglobinurique [77].La NTA induite par le glycérol est exacerbée par la déshydratation. Une perfusion de soluté de Ringer et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) limitent la baisse du DSR [77].Une nécrose extensive des cellules tubulaires rénales et une obstruction complète des tubules par des calculs et des cristaux contenant des pigments hémiques sont les principales lésions observées dans ce modèle.

Hémes:

Le modèle de NTA induite par la libération ou l’injection de pigments hémiques nécessite au préalable une déshydratation, une acidose et des lésions tubulaires antérieures ou une ischémie. Ceci favorise la précipitation des pigments hémiques dans l’urine tubulaire et favorise l’apparition d’une néphrotoxicité. L’importance des calculs de pigments est controversée car on ne sait pas si ces calculs sont la conséquence ou la cause du dysfonctionnement rénal [77].La myoglobine peut produire une NTA et entraîne des lésions plus sévères que l’hémoglobine ou le méthémoglobine. La myoglobine, de plus faible poids moléculaire, est donc davantage filtrée par le glomérule. L’hémoglobine porte une charge négative et est donc plus filtrée que le méthémoglobine qui porte une charge positive [31].Dans une étude chez le chien, une dose d’hémoglobine de 3-6 g/kg entraîne une IRA chez 46% des animaux et une mortalité de 40% [31]. Une autre étude a montré qu’une dose de methémoglobine de 3-14 g par chien entraîne une IRA sur 87% d’entre eux [5].Une addition de ferrocyanide à la solution injectée augmente les dommages créés par de petites doses de méthémoglobine ou d’hémoglobine par un mécanisme inconnu [77].La NTA observée peut être avec ou sans oligurie. Les clairances urinaires de l’inuline ou de la créatinine endogène sont diminuées peu après l’injection et restent en dessous de la normale pendant une semaine. Le poids des reins augmente et des calculs (constitués de pigments et de débris cellulaires) se forment dans la branche de l’anse de Henlé, le tubule contourné distal et le tubule collecteur. Les tubules rénaux peuvent être dilatés ou collabés. La nécrose tubulaire observée est généralement plus faible que dans le modèle glycérol .L’administration d’un diurétique osmotique, le mannitol, peu de temps après l’injection des pigments, prévient la NTA. L’obstruction tubulaire, résultant d’une chute du débit rénal, semble donc jouer un rôle majeur. Pour d’autres, le mécanisme initiateur est l’ischémie rénale consécutive à l’injection de pigments.

Dérivés du mercure

Le chlorure de mercure (HgCl2) est particulièrement toxique à cause de sa solubilité et de la formation d’ion mercurique (Hg²+). Le rein a une très grande affinité pour Hg²+ comparé aux autres organes ce qui explique la prédominance des lésions rénales dans les intoxications au mercure. Le mercure agit en formant des liaisons covalentes avec le sulfure. De très faibles concentrations de mercure inactivent les enzymes sulfhydriles et ainsi interfèrent avec le métabolisme et la fonction cellulaire .Pour produire une NTA, HgCl2 est habituellement solubilisé à hauteur de 1 à 5 mg/mL dans une solution de chlorure de sodium isotonique. Les doses par voie i.v sont de 0.5 à 5 mg/kg chez le chien. Une dose de 2 mg/kg provoque la mort chez 68% des chiens 3 à 10 jours après injection. Une dose de 4 mg/kg est fatale dans tous les cas [4]. Après administration de HgCl2 par voie i.m à la dose de 15 à 30 mg/kg, la plupart des animaux meurent à cause d’effets extrarénaux .
Après une injection de HgCl2, le DFG et le DSR diminuent de façon modérée. Une déshydratation, une action cardiotoxique du mercure ou un effet sur les muscles lisses des vaisseaux accélèrent la chute. Une obstruction tubulaire, une diminution du Kf, des perturbations hémodynamiques peuvent également expliquer la diminution du DFG.Les lésions rénales observées varient suivant la dose. Une faible dose de mercure entraîne une nécrose sélective de la pars recta du tubule proximal. Des doses croissantes entraînent des lésions de l’ensemble du tubule contourné proximal, puis du tubule distal. Les lésions des cellules du tubule proximal sont liées à l’accumulation de mercure. Les néphrons distaux sont remplis de calculs et de débris cellulaires. Des modifications glomérulaires (gonflement des podocytes, perte de cellules endothéliales fenêtrées) ont été décrites dans la littérature .Le temps de récupération fonctionnelle varie avec la dose de HgCl2, mais est habituellement précédé par de la polyurie. Une récupération complète peut demander plusieurs semaines .

Dérivés de l’uranium

L’uranium (sous forme de sels, le nitrate d’uranyle (NU) ou l’acétate d’uranyle (AU)) a souvent été utilisé pour produire une NTA. La toxicité du NU varie suivant la dose, la voie d’administration, l’espèce, la souche et l’âge (l’uranium est moins toxique chez les individus jeunes que chez les sujets âgés). La DL50 suite à une administration i.v est approximativement de 0.2 mg/kg chez le lapin, 2 mg/kg chez le rat et 20 à 40 mg/kg chez la souris. Chez le chien, l’administration par voie s.c d’une dose de 5 mg/kg de NU induit dans 92% des cas la mort de l’animal; et une dose i.v de 6.4 mg/kg conduit à 100% de mortalité [30].Après injection i.v, l’uranium se complexe avec les bicarbonates et est filtré par le glomérule. Environ 2/3 de l’uranium injecté est excrété dans l’urine dans les 24 heures chez le rat, le lapin et le chat. Environ 1/5 se lie au tissu osseux qui le libère lentement .Une réduction importante et dose dépendante du DSR est la principale altération de la fonction rénale observée peu après l’administration de NU chez le chien, le rat et le lapin.L’obstruction tubulaire semble limitée lors de néphrotoxicité induite par le NU .Chez 5 chiens non anesthésiés, une IRA a été induite par l’administration de NU (10 mg/kg par voie i.v). Environ 6 heures après l’administration du NU, la valeur du DFG représente 25% de la valeur témoin et celle du DSR 52%. L’altération de l’hémodynamique rénale (notamment la chute du DSR) semble responsable de la diminution de la fonction rénale observée dans ce modèle d’IRA. Une diminution marquée du débit sanguin dans la corticale externe, contrairement à la corticale interne, a également été mise en évidence.
L’examen histologique révèle des changement tubulaires minimum 6 heures après l’administration de NU. Quatre jours après, une sévère nécrose tubulaire proximale (en particulier la pars recta [75]) s’est développée associée à la formation de calculs intratubulaires. Au niveau glomérulaire, les lésions concernent essentiellement les cellules épithéliales et endothéliales [30].
Le rétablissement de la fonction rénale chez les animaux ayant survécu est relativement lent (3 semaines chez le lapin) et partiel. Une IRC se développe .L’administration d’une solution alcaline (bicarbonate ou citrate de sodium) réduit la néphrotoxicité de l’uranium .
Un modèle d’IRC a été réalisé chez 10 chiennes par l’injection i.v périodique de NU. Les chiennes ont été divisées en 2 groupes :
– le groupe 1 (8 chiennes) a reçu une dose initiale de 2 mg/kg,
– le groupe 2 (2 chiennes), une dose de 1 mg/kg.
Le groupe 1 a ensuite reçu une dose de 0.5 à 2 mg/kg de NU entre 2 et 25 jours suivant la première administration. Le groupe 2 a reçu une dose de 1 mg/kg de NU dans les 2 jours suivant la première injection.
La première injection a été suivie d’une diminution de la clairance de la créatinine (en moyenne de 65 ± 11 à 6 ± 4 mL/minute) et cette chute a été moindre chez les chiens ayant reçu la dose de 1 mg/kg. Une chute du DFG et une augmentation de la concentration plasmatique de l’urée ont pu être observées. Les administrations suivantes ont permis de maintenir le DFG à une valeur faible. Les chiens ont développé une protéinurie, une aminoacidurie, une perte de poids et une augmentation des concentrations plasmatiques des aminoacides similaires à celles observées dans l’urémie chronique de l’homme et du rat. Le NU a provoqué une NTA et les expositions répétées aux composés d’uranium ont entraîné une dégénérescence, une nécrose et une atrophie tubulaires, une fibrose interstitielle et des lésions glomérulaires. Les injections répétées de NU semblent être une méthode simple pour créer un modèle d’urémie chronique chez le chien [34].

Table des matières

Introduction 
I Méthodes d’induction de l’insuffisance rénale 
1-1 Critères de choix d’un modèle 
1-1-1 Définition d’un modèle animal
1-1-2 Prérequis dans le choix du modèle
1-2 Méthodes chirurgicales 
1-2-1 Occlusion et ligature
1-2-2 Résection
1-2-3 Électrocoagulation
1-2-4 Obstruction des uretères
1-3 Agents néphrotoxiques 
1-3-1 Noradrénaline
1-3-2 Glycérol
1-3-3 Hèmes
1-3-4 Dérivés du mercure
1-3-5 Dérivés de l’uranium
1-3-6 Antibiotiques
1-3-7 Antinéoplasiques
1-3-8 Immunodépresseurs
1-3-9 Autres
1-4 Radiation 
1-5 Événements physiopathologiques de l’insuffisance rénale 
1-5-1 Conséquences de la réduction néphronique
1-5-2 Évolution de la fonction rénale
1-5-3 Lésions rénales
II Méthodes d’exploration de la fonction rénale chez le chien d’expérience
2-1 Biologie conventionnelle 
2-1-1 Paramètres plasmatiques
2-1-1-1 Urée
2-1-1-2 Créatinine
2-1-1-3 Autres paramètres plasmatiques ou sanguins
2-1-2 Paramètres urinaires
2-1-2-1 Densité urinaire
2-1-2-2 Protéinurie
2-1-2-3 Glycosurie
2-1-2-4 Activités enzymatiques
2-2 Détermination du débit de filtration glomérulaire 
2-2-1 Méthodologie générale
2-2-2 Clairance de l’inuline
2-2-3 Clairance de la créatinine endogène
2-2-4 Clairance urinaire et plasmatique de la créatinine exogène
2-2-5 Autres composés utilisés chez le chien
2-2-6 Clairance de produits radioactifs
2-2-7 Facteurs de variation de la clairance
III Exemples d’utilisation du modèle chien en néphrologie 
3-1 Physiopathologie 
3-1-1 Insuffisance rénale aiguë
3-1-2 Insuffisance rénale chronique
3-2 Pharmacologie 
3-2-1 Antibiotiques
3-2-2 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
3-2-3 Anti-inflammatoires non stéroï dien
3-2-4 Anesthésiques
3-2-5 Autres
3-3 Nutrition 
3-3-1 Sodium
3-3-2 Phosphore
3-3-3 Protéines
3-3-4 Acides gras
3-4 Transplantation

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