MÉTHODES DIAGNOSTIQUES CONNUES DE LA MALADIE CORONARIENNE

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LE COROSCANNER

La tomodensitométrie cardiaque, notamment la technique du coroscanner (coro-TDM), permet de visualiser la morphologie des artères coronaires afin de dépister une SCC, sans permettre d’évaluer le caractère fonctionnel de la lésion.
Le coro-TDM a une excellente sensibilité (97%) et une spécificité correcte (78%). Il a une bonne valeur prédictive négative (VPN) et donc utile pour les patients présentant une probabilité pré-test faible.
L’inconvénient principal est l’irradiation liée à l’utilisation des rayons X.

LA SCINTIGRAPHIE MYOCARDIQUE

La tomoscintigraphie par émission mono-photonique myocardique (TEMP), en terme d’anomalies anatomiquement significatives, a une sensibilité de 87% et une spécificité de 70%. Elle permet grâce à la synchronisation à l’ECG d’analyser la cinétique cardiaque avec la mesure de la fraction d’éjection et des paramètres ventriculaires.
Elle semble efficace pour déterminer l’ischémie tissulaire lorsqu’elle est comparée à la mesure de la FFR, avec une sensibilité de 72% et une spécificité de 83%.
Cette technique est cependant coûteuse, irradiante du fait de l’utilisation des produits radiopharmaceutiques émettant un rayonnement de photons γ.

L’ÉCHOGRAPHIE DE STRESS

L’échocardiographie de stress a une sensibilité, sur le plan d’une anomalie anatomique, de 85% et une spécificité de 75%. Sur le plan fonctionnel, la sensibilité est à 77% et la spécificité à 75%.
Bien qu’elle soit moins performante, cette technique bénéficie d’une facilité d’accès et ne nécessite pas un plateau technique important.
Elle a également l’avantage de ne pas irradier le patient.

L’IRM CARDIAQUE

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque semble être un excellente alternative avec une bonne fiabilité sur le plan fonctionnel et morphologique :
! Etude de la perfusion myocardique : localisation anatomique d’infarctus sousendocardique grâce à son excellente résolution spatiale.
! Etude de la cinétique myocardique couplée à une épreuve de stress myocardique pharmacologique.
! Etude de la viabilité myocardique via l’analyse de la cinétique segmentaire à faible dose de dobutamine et l’analyse du réhaussement tardif des chélates de gadolinium.

LES MARQUEURS D’ISCHÉMIE

L’ischémie myocardique traduit la souffrance myocardique et une inadéquation entre les besoins en oxygène du myocarde et la demande du myocarde.
Trois marqueurs ont récemment été étudiés (9):
– Le FFAu (unbound free fatty acid).
– La choline.
– L’Ischemia Modified Albumin (IMA) : La sérum-albumine possède une séquence d’acides aminés spécifiques de l’homme à sa partie N-terminal avec la propriété de fixer le cobalt. Les radicaux libres libérés au cours de l’ischémie altèrent transitoirement la conformation de cette séquence N terminale et sa capacité à fixer le cobalt. L’IMA est dosé par le test albumin cobalt binding (ACB). Cependant, aucun de ces trois marqueurs ne semblent être utilisables en pratique courante.

LES MARQUEURS DE NÉCROSE

• LES TROPONINES :
Ce sont des protéines structurelles du système contractile myocardique qui régulent l’activité des myocytes en fonction du calcium intracellulaire.
Elles sont exprimés presque exclusivement au niveau cardiaque.
Elles sont composées de trois sous-unité (9):
– La Troponine T.
– La Troponine I.
– La Troponine C.
La troponine T comporte deux isoformes de localisation tissulaire spécifique : une au niveau des muscles striés et une au niveau cardiaque (la cTnT).
Il en est de même pour la troponine I qui comprend trois isoformes dont l’une spécifique du myocarde (la cTnI).
L’intérêt du dosage de la troponinémie est de confirmer ou d’infirmer un infarctus du myocarde (IDM) : elles sont le témoin de la nécrose des myocytes.
En effet, lorsqu’un IDM se produit : les taux de cTnT et de cTnI s’élèvent entre deux et quatre heures après le début de la symptomatologie.
Le pic plasmatique est atteint vers la 14ème heure et les taux restent élevés pendant 75 à 140 heures pour la cTnI et plus de 10 jours pour la cTnT (10).
La cinétique de la cTnT est biphasique : le second pic s’observe 4 jours environ après l’IDM. Celui-ci sera moins important que le premier pic mais durera plus longtemps. La cinétique de la cTnI est plus brève, en général monophasique.
• LES TROPONINES HYPERSENSIBLES (THS) :
La troponine est le marqueur de référence de la nécrose cardiaque (11).
On utilise comme seuil décisionnel la valeur cible du 99ème percentile d’une population normale :
– en dessous de ce seuil se situe 99% des sujets sains .
– au-delà on ne trouvera qu’un pour cent des sujets sains.
Il s’agit d’une exception dans le domaine de la biologie puisque la plupart des autres tests ont comme seuil décisionnel le 97,5ème percentile. L’imprécision concernant le 99ème percentile doit être ≤ 10 %.
Les valeurs du 99ème percentile, appelées les limites supérieures de détection (LSD), sont définies par les fabricants, déterminant ainsi les seuils de positivité pour évoquer le diagnostic de nécrose myocardique. L’inconvénient concernant l’utilisation du dosage conventionnel de la troponine est qu’il est impossible d’obtenir avec précisions les valeurs en dessous du 99ème percentile. La précision du dosage dans les valeurs basses est telle que l’on ne peut pas faire de distinction entre la valeur 0 et les valeurs positives.
Cependant il existe une nouvelle méthode pour doser les troponines, appelée méthode ultrasensible ou hypersensible (THS ou TUS) permettant d’améliorer davantage la sensibilité et la spécificité du diagnostic de la nécrose myocardique par rapport aux troponines conventionnelles, notamment à la phase précoce. Cela permet ainsi d’augmenter la rapidité de la prise en charge afin de diminuer la morbi-mortalité de la maladie coronarienne aiguë. La précision du dosage dans les valeurs basses est telle que l’on peut alors faire la distinction entre les valeurs détectables (LOD) et les valeurs < 99ème percentile.
Deux critères de bases définissent la technique HS:
1. La limite du seuil de positivité : correspondant au 99ème percentile qui permet d’évoquer le diagnostic d’infarctus du myocarde.
2. La limite de détection (LOD limit of detection) qui est la plus petite concentration que la méthode analytique est capable de doser avec un bon niveau de confiance.
• LA MYOGLOBINE :
La myoglobine (9) est une protéine héminique de petite taille présente dans le cytoplasme des cellules musculaires. Elle apparaît précocement entre 2 à 3 h après le début de l’atteinte myocardique avec un pic entre 6 et 9 h puis disparaît après la 24e heure.
Toutefois la myoglobine est aspécifique du myocarde et s’élève dans les atteintes musculaires et l’insuffisance rénale.
• L’h-FABP :
La heart-Fatty Acid Binding Protein (h-FABP) est une protéine de bas poids moléculaire localisée dans les myocytes cardiaques et relarguée dans la circulation 30 minutes après le début d’une nécrose myocardique (9). On la trouve également dans d’autres tissus et elle s’élève dans les insuffisances cardiaques congestives. Le pic de concentration est entre la 6e et la 8e heure et son taux revient à la normale dans les 24h à 36h.
• LES CRÉATINES KINASES ET L’ISOENZYME MB :
Les créatines kinases ont longtemps été le marqueur biologique de référence pour le diagnostic d’IDM mais ont été supplantées par la troponine du fait de leur manque de spécificité. Elles se trouvent dans les muscles squelettiques et l’isoenzyme Mb est plus spécifique du myocarde (9). Après nécrose cardiaque, leur taux s’élèvent dans le sang à partir de la 4e heure avec un pic à la 9e heure et un retour à la normal plus tardif que la troponine entre la 48e et la 72e heure. Leur sensibilité est moindre que celle de la troponine et une élévation est constatée dans de nombreuses pathologies (myocardique, rhabdomyolyse, activité musculaire intense, hyperthermie, hypo- thyroïdie…).
• LA COPEPTINE :
La copeptine est la partie C-terminale de la prohormone de la vasopressine et est beaucoup plus stable que l’arginine vasopressine (9). Ce sont des marqueurs de stress reconnus qui s’élèvent dans l’insuffisance cardiaque ou les états de choc.
Elle semble être un marqueur de nécrose myocardique intéressant, derrière la troponine, du fait d’une forte sensibilité et d’une valeur prédictive négative à 99,7%. ⇢ Au total, la troponine à ce jour est le marqueur de nécrose myocardique le plus sensible, le plus spécifique et le plus facile d’accès. Son utilité pour le diagnostic de SCC fait encore débat (13).

LE SYSTÈME ADÉNOSINERGIQUE

Le système adénosinergique est crucial pour l’adaptation de l’organisme au manque d’oxygène. Son rôle dans la régulation du système cardiovasculaire a été décrit dès 1929 et son action vasodilatatrice sur les artères coronaires par Berne dans les années 1960 (16, 17).
L’adénosine est utilisée en cardiologie tant sur le plan diagnostique que thérapeutique (notamment en électrophysiologie), notamment pour son action vagomimétique rapide et de courte durée (18-23).

MÉTABOLISME DE L’ADÉNOSINE (32-48)

L’adénosine est un nucléotide ubiquitaire dérivé de l’adénosine tri-phosphate (ATP). L’adénosine est le produit de la déphosphorilation de l’ATP que ce soit dans le milieu intra ou extracellulaire par des voies métaboliques différentes.
Dans le milieu intra-cellulaire, une partie de l’adénosine est le produit de l’hydrolyse de la S-adenosine homocystéine. Il y a alors relargage dans le milieu extracellulaire d’homocystéine et d’adénosine, ce qui signifie qu’il y a une corrélation entre les taux d’adénosine et d’homocystéine. L’adénosine est excrétée via les transporteurs ENT (equilibrative nucleoside transporters). (24 – 26)
Dans le milieu extra cellulaire, l’adénosine peut être produite via l’ecto-apyrase (CD39) et la 5’-nucléotidase (CD73) qui sont des enzymes présentes à la surface de la plupart des cellules (22, 27, 28).
A noter, qu’il existe également une 5’-nucléotidase soluble, qui est relarguée avec de l’ATP par la stimulation du système nerveux sympathique et qui participe à l’hydrolyse de l’ATP en adénosine (29).
Une fois dans le milieu extra-cellulaire, l’adénosine va être captée par les hématies via les transporteurs ENT. Puis, il sera rapidement désaminée en inosine par l’adénosine désaminase (ADA).
Cet enzyme est ubiquitaire mais présent en particulier dans les hématies et à la surface des cellulles mononucléées : la MCADA est liée au dipeptidyl peptidase-4 (CD26) et prévient l’accumalation d’adénosine qui est toxique pour les lymphocytes (30).
CD26 participe au métabolisme de nombreux peptides impliqués dans la régulation du système cardiovasculaire (notamment le neuropeptide Y ou le BNP) (31).
Une fois dégradée en inosine, celle-ci rejoindra le cycle de l’acide urique : il y a donc une certaine corrélation entre les taux d’acide urique et d’adénosine (25).

CRITÈRES D’INCLUSION

– Homme ou femme, âgé(e) de ≥ 18 ans et < 90 ans.
– Ne doit pas être en âge de procréer (≥ 1 an post-ménopausique).
– Symptômes suggestifs du SCC et non pas de symptômes de SCA.
– Subi au moins un test d’imagerie par stress avec la recommandation d’effectuer une coronarographie avec FFR dans toutes les lésions intermédiaires.
– ECG non contributif (repos de 18 leads).
– Écho-cardiographie normale avec fraction ventriculaire gauche d’éjection (FEVG) > 50%.
– Niveau de troponine cardiaque < 99ème percentile.
– Destiné à une stratégie invasive pour le SCC.
– Signature d’un consentement éclairé écrit.

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Table des matières

PRÉAMBULE
I. INTRODUCTION
A. RAPPELS ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES
B. LE SYNDROME CORONARIEN CHRONIQUE
1. LES PLAQUES STABLES
2. LES PLAQUES INSTABLES
C. MÉTHODES DIAGNOSTIQUES CONNUES DE LA MALADIE CORONARIENNE
1. IMAGERIE (8)
1.1. LA CORONAROGRAPHIE
1.2. L’ÉLECTROCARDIOGRAMME D’EFFORT
1.3. LE COROSCANNER
1.4. LA SCINTIGRAPHIE MYOCARDIQUE
1.5. L’ÉCHOGRAPHIE DE STRESS
1.6. L’IRM CARDIAQUE
2. BIOLOGIE
2.1. LES MARQUEURS D’ISCHÉMIE
2.2 LES MARQUEURS DE NÉCROSE
• LES TROPONINES
• LES TROPONINES HYPERSENSIBLES (THS)
• LA MYOGLOBINE
• L’h-FABP
• LES CRÉATINES KINASES ET L’ISOENZYME MB
• LA COPEPTINE
D. LE SYSTÈME ADÉNOSINERGIQUE
1. MÉTABOLISME DE L’ADÉNOSINE (32-48)
2. LES RÉCEPTEURS DE L’ADÉNOSINE
3. PISTE DIAGNOSTIQUE POUR LA SCC
3.1. ACTIVITÉ ADÉNOSINERGIQUE LORS D’UNE ISCHÉMIE
3.2. RÉCEPTEURS A2AR et SCC
3.4. LE CONCEPT DE RÉSERVE DES RÉCEPTEURS A2AR
II. MATÉRIELS ET MÉTHODES
1. TYPE D’ÉTUDE
2. POPULATION DE L’ÉTUDE
3. LES DÉMARCHES ÉTHIQUES
4. CRITÈRES D’INCLUSION
5. DÉROULEMENT DE L’ÉTUDE
6. RECUEIL DE DONNÉES
6.1. DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
6.2. DONNÉES THÉRAPEUTIQUES
6.3. L’IMAGERIE
6.3.2. LE STATUT CORONARIEN
6.4. LES DONNÉES BIOLOGIQUES
6.4.1. LA TROPONINÉMIE
6.4.2. L’EXPRESSION DU RÉCEPTEUR A2A À L’ADÉNOSINE
7. ANALYSE STATISTIQUE
III. RÉSULTATS
1. ANALYSE DE LA POPULATION
2. ANALYSE DES CORONARIENS CHRONIQUES
3. LES TROPONINEMIES HYPER-SENSIBLES
3.1 TROPONINE IHS
3.2 TROPONINE THS
4. L’EXPRESSION DU RÉCEPTEUR A2AR
5. COMPLEXITE CORONARIENNE
IV. DISCUSSION
V. CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE