METHODES D’EVALUATION DE LA QUALITE DU MEDICAMENT

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GENERALITES SUR LA QUALITE DU MEDICAMENT

NOTION DE QUALITE

DEFINITION DE LA QUALITE

L’association américaine des fabricants de produits pharmaceutiques a donné la définition suivante de la qualité d’un médicament ou d’un produit assimilé « C’est la somme de tous les facteurs qui contribuent directement ou indirectement à la sécurité à l’activité et à l’acceptabilité du produit » [29].
Nous notons aussi une deuxième définition selon l’APHA : l’American Pharmaceutical Association et elle a le mérite de préciser ce qui est la bonne qualité pour l’usager.
La désignation de la qualité appliquée au médicament exige :
 qu’il contienne la qualité de chaque principe actif inscrite sur l’étiquette, dans les limites applicables de ses spécifications ;
 qu’il contienne cette quantité dans chaque dose unitaire ;
 qu’il soit exempt de substances étrangères ;
 qu’il maintienne son dosage, sa disponibilité thérapeutique, son apparence
jusqu’à utilisation ;
 après administration il libère le principe actif avec une entière biodisponibilité. [17]
La caractérisation commune de ces deux définitions de la qualité du médicament est qu’elles mettent l’accent sur la satisfaction et la sécurité de l’utilisateur.

QUELQUES CRITERES DE LA QUALITE D’UN MEDICAMENT

Les caractéristiques les plus importantes de la qualité d’un médicament sont : l’identité, la pureté, l’activité, la biodisponibilité, l’innocuité et la conservation.
• Identité : le principe actif doit être présent dans le produit .Cette caractéristique est généralement la plus facile à garantir. Dans la plupart des cas quand l’analyse révèle la présence d’un autre adjuvant ; il s’agit d’une erreur de conditionnement ou d’étiquetage.
• Pureté : la plupart des médicaments contiennent des principes actifs et des adjuvants qui sont ajoutés pour la consistance, la couleur etc.
Il est important que les adjuvants ne contiennent pas de contaminants potentiellement nocifs ou des bactéries et d’autres micro-organismes qui pourraient contaminer le malade.
• Sécurité : le médicament pris dans les conditions normales est inoffensif. La sécurité ou l’innocuité est déterminée par des études de toxicité et de pharmacocinétique.
• Activité : le médicament doit être efficace contre l’affection pour laquelle il est utilisé. Il doit contenir la quantité exacte de principes actifs. L’activité ou l’efficacité est démontrée par des essais cliniques en général et indirectement par la bioéquivalence.
• Acceptabilité : le médicament peut être rejeté par l’organisme.
• Uniformité : la consistance, la couleur, la forme et la taille des comprimés des capsules ne doivent pas varier d’une dose à la suivante.
• Biodisponibilité : souvent un médicament paraitra excellent et passera tous les tests analytiques, mais une fois donné au malade, il ne sera pas absorbé correctement dans la circulation sanguine et n’aura pas de ce fait l’effet thérapeutique attendu.
La biodisponibilité est la vitesse et l’intensité de mise à disposition du principe actif ou de sa fraction thérapeutique destinée disponible au niveau des sites d’action.
• Stabilité : c’est l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques et physiques, bactériologiques et biopharmaceutiques dans les limites spécifiées pendant toutes sa durée de validité. Cette stabilité dépend de paramètres extrinsèques (température, humidité et lumière) et intrinsèques qui sont liés aux matières premières, à la forme pharmaceutique et au conditionnement.
Elle peut déterminer, selon les conditions de température et d’humidité choisies, par une étude de dégradation accélérée ou par une étude de stabilité en temps réel.
• Conditionnement et conservation des médicaments : c’est l’opération complémentaire de la mise en forme. Conditionner un médicament consiste à l’enfermer dans une enveloppe de forme et de matière très variées donnant ainsi au médicament son aspect définitif. Ainsi il a pour objectif :
 de contenir la forme pharmaceutique et de la protéger contre les chocs, les déformations, les souillures et les facteurs d’altération externes (humidité lumière oxygène etc. 😉
 de faciliter la distribution du médicament et son utilisation ;
 de constituer un élément de sécurité grâce à un étiquetage adéquat ;
 d’être en harmonie avec le caractère noble du médicament et de ce fait inspirer la confiance au malade. [4]
Conservés dans de mauvaises conditions, les médicaments peuvent faire l’objet de nombreuses altérations. Ces dernières peuvent être décelées par observation de modification de caractères organoleptiques, de précipités, de troubles mais également par des contrôles physico-chimiques, physiologiques et microbiologiques.

GESTION DE LA QUALITE

La gestion de la qualité est l’ensemble des techniques d’organisation qui concourent à l’obtention d’une conformité à un standard dans le cadre du pilotage de la production de biens ou de services.
La notion de qualité est une notion à priori subjective qui trouve dans l’entreprise une certaine objectivité dans une mise en conformité par rapport à des standards (des normes). Le concept de gestion de la qualité est un concept du management au cœur de la production dont l’objet est la gestion des flux matériels (appelée logistique) et immatériels (appelée management du système d’information). Un service qualité ou recherche et développement est donc un service support de la production pouvant ou non prendre ce nom. La gestion de qualité recoupe les concepts de BPF, d’assurance de qualité et de contrôle de qualité. [29]

Les Bonnes Pratiques de Fabrication un des éléments important de la qualité 

Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF, en anglais Good Manufacturing Practices – GMP) est une notion d’assurance de la qualité.
Établies par des États ou la Commission européenne dans le cadre du développement des « démarches qualité », les BPF sont la traduction française de Good Manufacturing Practice – GMP – et s’appliquent à la fabrication de médicaments à usage humain ou vétérinaire.
Des textes similaires existent pour les produits cosmétiques, et de nombreux secteurs industriels (ex industries agro alimentaires) emploient le vocable de Bonnes pratiques de fabrications.
C’est ainsi selon l’historique lors de leur mise en place en France en 1978, certains pharmaciens d’industrie auraient préféré qu’on les nomme « pratiques de bonne fabrication » (PBF), ce qui aurait été, selon eux, une traduction plus fidèle du texte original Good Manufacturing Practice. Cependant, la version actuelle du texte français est intitulée Bonnes pratiques de fabrication. Elle est parue au Bulletin officiel, n° 2009/9 bis. Elle s’appuie sur le texte européen, en y ajoutant quelques particularités. En France ces BPF constituent la référentielle qualité et applicable par l’Agence National de la Sécurité du Médicament (ANSM).
Les BPF sont un ensemble de directives en vue d’assurer la qualité des produits fabriqués ; ces directives s’articulent autour de dix (10) grands principes :
1. ÉCRIRE les modes opératoires et les instructions afin de fournir une « feuille de route » nécessaire à la conformité aux BPF et à une production de qualité régulière.
2. SUIVRE scrupuleusement procédures et instructions pour prévenir toute contamination, inversion ou erreur.
3. RENSEIGNER rapidement et précisément le travail en cours dans un but de conformité aux procédures et de traçabilité.
4. PROUVER que nos systèmes font ce pour quoi ils sont conçus en effectuant des démarches formelles de validation.
5. INTÉGRER la productivité, la qualité du produit et la sécurité du personnel dans la conception des bâtiments et des équipements.
6. EFFECTUER LA MAINTENANCE des bâtiments et équipements de manière régulière et efficace.
7. DÉVELOPPER ET DÉMONTRER clairement les compétences au poste de travail.
8. PROTÉGER les produits contre toute contamination en adoptant des habitudes régulières et systématiques de propreté et d’hygiène.
9. CONSTRUIRE LA QUALITÉ dans les produits par un contrôle des matières premières et des processus tels que la fabrication, l’emballage, l’étiquetage…
10. PLANIFIER et EFFECTUER régulièrement des AUDITS afin d’assurer conformité au BPF et efficacité du système qualité
Ces principes sont souvent résumés autour des « 5M » :
• Matériel (identifié, entretenu, nettoyé, qualifié…)
• Méthodes (disponibles, détaillées, précises, vérifiées, validées, auditées…)
• Main-d’œuvre (formée et habilitée au poste de travail)
• Matières (identifiées, contrôlées…)
• Milieu (infrastructures de production qualifiées …)
Les bonnes pratiques de fabrications constituent donc un élément de l’assurance de la qualité. Elles garantissent que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon les normes adaptées à leurs emplois et requises par l’autorisation de mise sur le marché. Elles s’appliquent à la fois à la production et aux contrôles de qualité et comportent un certains nombres d’exigences. Ainsi tout procédé de fabrication doit être clairement défini et revu systématiquement à la lumière de l’expérience. Il doit être démontré que le procédé est capable de produire de façon répété des médicaments répondant à leurs spécifications. Des relevées doivent prouver que toutes les étapes requises par les procédures ont été effectivement suivie et que le produit obtenu est conforme à ces spécifications quantitativement et qualitativement.

Assurance qualité 

L’assurance qualité c’est l’ensemble des actions entreprises pour garantir aux acteurs externes (clients, distributeurs, partenaires,..) un niveau de qualité. Dans le cadre de la normalisation ce niveau est généralement attesté par une norme ISO de la « famille » ISO 9000.
 » L’ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre du système qualité et démontrées en tant que de besoin. Pour donner la confiance appropriée en ce qu’une entité satisfera aux exigences de la qualité’’ (définition selon la norme ISO 8402)
L’assurance qualité se compose essentiellement de la rédaction d’un cahier des charges des procédures et d’une démarche de certification du respect de la mise en œuvre de ces procédures et des éléments de la norme ISO choisie.
En d’autres termes, on peut aussi dire que l’assurance de la qualité concerne l’organisation et les moyens mis en œuvre par l’entreprise pour garantir la qualité. L’assurance de la qualité vise à donner confiance dans l’aptitude de l’entreprise à réaliser et à maintenir la qualité voulue. Elle conduit l’entreprise à s’assurer que toutes les activités ayant une influence sur la qualité des produits ou des services sont suffisamment définies et maîtrisées.

Contrôle de qualité 

Principe du contrôle

Le contrôle de qualité peut être défini par des tests en laboratoire d’échantillons de médicaments comparés à des références de qualité reconnue.
Cette action de contrôle permet de vérifier que les caractéristiques d’un produit sont conformes aux spécifications définies préalablement dans le dossier d’enregistrement du médicament.
Cependant le contrôle de qualité donne aussi un terrain plus large dans le cadre général. En d’autres termes, ce contrôle englobe aussi d’autres éléments que ne sont pas seulement les échantillons de médicaments.
Pour garantir la qualité irréprochable du médicament, les équipes industrielles effectuent de nombreux contrôles qui portent sur les matières premières, les produits semi finis, les produits finis ou encore les articles de conditionnement.
 Contrôle des matières premières :
On entend par matière première, toute substance de qualité définie utilisée dans la fabrication d’un produit pharmaceutique à l’exclusion des articles de conditionnements. Leur contrôle est une opération primordiale sans lequel aucune sécurité ne peut être assurée. Le contrôle des matières premières comporte l’identification des principes actifs et excipients, la recherche et le dosage des impuretés, le dosage des principes actifs et excipients. Il faut en outre déterminer les caractères organoleptiques de la matière première.
 Contrôle en cours de fabrication:
Il est effectué par des services de fabrication c’est à dire par des techniciens du laboratoire sous la responsabilité du pharmacien. Il est pratiqué en vue de surveiller et aux besoins de modifier le processus pour s’assurer que le produit est conforme à ses spécifications. Le contrôle de l’environnement et du matériel peut être considéré comme faisant parti du contrôle en cours de fabrication.
Ces contrôles sont effectués aux différents niveaux : lors des pesées, lors de stockage intermédiaire en deux étapes de fabrication et à chaque fois qu’un mélange est fait.
 Le contrôle du produit fini
Un produit fini est une substance qui a subi toutes les étapes de la production y compris le conditionnement dans les récipients définitifs et d’étiquetage.
De nombreux tests sont décrits dans les pharmacopées pour procéder à l’évaluation de ces produits.

Les intérêts du contrôle de qualité

Le contrôle de la qualité permet de protéger la santé des populations. Il permet de s’assurer que les patients reçoivent des médicaments sûrs, efficaces et de qualité conforme aux normes de des pharmacopées .Il peut intervenir à différents niveaux [16] :
 processus de fabrication du médicament ;
 demande d’autorisation de mise sur le marché ;
 appel d’offre ouvert : ici, le contrôle va permettre de vérifier la conformité des échantillons aux spécifications qui figure dans le cahier de charge et d’éliminer ainsi les (mauvais produits) ;
 surveillance de routine dans le marché ;
 assurance qualité au niveau périphérique de distribution.

Les limites du contrôle de qualité

Le contrôle de la qualité des médicaments, produits finis présente un certain nombre de limites :

Limite des pharmacopées

Les pharmacopées n’ont pas été établies dans l’optique de faire le contrôle de qualité des médicaments retrouves dans les appels d’offre internationaux. En effet, elles regroupent, généralement, des méthodes de contrôle des matières premières et non de produits finis.
Seules la pharmacopée internationale, encore incomplète, United State Pharmacopeia (USP) et la British Pharmacopeia (BP) décrivent des méthodes d’analyse pour les produits finis, mais, celles-ci ne sont pas toujours applicables, la diversité des excipients utilises pouvant entrainer une perte de spécificité. Ce qui implique une validation de ces méthodes. Les monographies des produits finis ne comportent pas toutes des essais de dissolution, et quand ils existent, ils ne sont pas toujours discriminants.

Absence de référentiels produits finis pour les contrôles externes

Les méthodes de dosage des produits finis sont censées avoir été mises au point et validées par le fabricant à laide des critères définis par les bonnes pratiques de laboratoire.
L’analyse externe du médicament réalisant un contrôle de qualité doit, en théorie, disposer de ce référentiel analytique sous peine de donner des résultats erronés dus au manque de spécificité, de précision ou d’exactitude de la méthode de dosage utilisée.

Non évaluation de la qualité de la matière première par un contrôle du produit fini

La qualité de la matière première ne peut pas être évaluée au vu du contrôle du produit fini, exception faite de certaines poudres pour suspensions injectables.
En effet, la connaissance du procédé de synthèse est d’une importance considérable dans la vérification de la qualité du principe actif.
Plus encore, les monographies des pharmacopées étant basées sur le procédé de synthèse le plus courant, avec donc des impuretés, des substances apparentées et produits de dégradation bien définis, un mode de synthèse différent doit faire l’objet d’un contrôle adapté, ce qui n’est pas toujours réalisé.

Stabilité

L’analyse d’un médicament au temps T peut être conforme, mais s a non stabilité dans un temps  notamment dans certaines conditions de conservation (pays chauds et humide) peut entrainer une perte d’activité avant la date de péremption.
Ce type de problème peut aussi survenir en cas de méconnaissance du principe actif acheté auprès d’un fournisseur occasionnel.

CAUSES DES NON-CONFORMITES DES MEDICAMENTS

Les médicaments non-conformes sont des produits dont la composition notamment les principes actifs ne répondent pas aux normes scientifiques ; ils sont par conséquent inefficaces et souvent dangereux pour le patient.
D’après des études menées par CHEVREUL et BALLEREAU (2003), les médicaments de mauvaise qualité se présentent sous de nombreuses façons.

Contrefaçon

La contrefaçon est un acte délibéré et illégal de falsification à but lucratif. Les médicaments contrefaits ne présentent pas nécessairement la qualité à la quelle ils prétendent et ils peuvent porter des étiquettes indiquant une fausse identité et/ou provenance. Ils peuvent être importés ou passer en contrebande. Ces produits peuvent être fabriqués localement par de grands consortiums dans de grandes usines et des établissements dotés du matériel le plus moderne, ou par de petits agents dans des locaux de taille réduite et souvent mal équipés. Voici quelques exemples de médicaments contrefaits :
˗ produits ne contenant aucun des principes actifs déclarés sur l’étiquetage ;
˗ produits renfermant des principes actifs autres que ceux déclarés sur l’étiquette ;
˗ produits contenant la dose correcte des principes actifs déclarés, mais avec une provenance différente de celle qui est déclarée ;
˗ produits renfermant les principes actifs déclarés, mais à des doses différentes de celles qui sont déclarées ; il arrive également que l’on retrouve des divergences au niveau de la nature et de la quantité des impuretés.

Malfaçon

On trouve aussi la malfaçon, liée à de mauvaises conditions de fabrication et/ou de mauvais systèmes d’assurance qualité et de contrôle de la qualité. Au contraire de la contrefaçon, la malfaçon ne résulte pas d’une falsification volontaire, mais d’une négligence, d’une erreur humaine, d’une insuffisance financière ou bien encore du manque de personnel.

Autres causes des non-conformités

Il s’agit des dégradations postérieures à la mise sur le marché pharmaceutique, causées, majoritairement par de mauvaises conditions de transport ou de stockage, assez fréquentes dans les pays en voie de développement.

PROBLEMATIQUES DES MEDICAMENTS DE QUALITE INFERIEURE

Les médicaments de qualité inférieure sont des produits dont la composition et les principes actifs ne répondent pas aux normes scientifiques. Ils sont, par conséquent, inefficaces et souvent dangereux pour le patient. La qualité inférieure peut être le résultat dune négligence, dune erreur humaine, de ressources humaines et financières ou une contrefaçon. [31]
Le problème des médicaments contrefaits s’inscrit dans le cadre plus large des produits pharmaceutiques de qualité inférieure. La différence tient à ce qu’ils soient étiquetés frauduleusement de manière délibérée pour en dissimuler la nature et/ou la source. La contrefaçon peut concerner aussi bien des produits de marque que des produits génériques ; les médicaments contrefaits peuvent contenir les mêmes substances que le produit authentique ou des substances différentes et les principes actifs peuvent être absents ou en quantité insuffisante ; la contrefaçon peut également porter sur le conditionnement (emballage imité par exemple).
Dans les pays riches, la contrefaçon concerne le plus souvent des médicaments coûteux tels que les hormones, les corticoïdes et les antihistaminiques. Dans les pays en développement, les médicaments qui font le plus souvent l’objet de contrefaçon sont ceux qu’on utilise contre les affections potentiellement mortelles comme le paludisme, la tuberculeuse et le VIH/SIDA. [30]
Selon la FDA (Food and Drug Administration), les médicaments contrefaits ou de qualité inférieure représente 10 % du marché mondial des médicaments, soit 32 milliards de bénéfice par an. [6]
Ce phénomène concernait 25 % des médicaments vendus dans les pays en voie de développement. Dans certaines régions d’Afrique et d’Asie, ce taux dépasse 50 % [30]. Le commerce des ces médicaments affecte davantage les pays où le contrôle et l’application de la réglementation pharmaceutique sont moins stricts, l’approvisionnement en médicament de base est insuffisant et/ou irrégulier, et où les marchés ne sont pas réglementés et les prix ne sont pas abordables.
Par conséquent, la qualité, l’innocuité et l’efficacité des médicaments importés et des médicaments fabriqués sur place dans de nombreux pays en développement ne peuvent être garanties. La contrebande et l’importation illégale sont monnaie courante. Les produits de qualité inférieure ou contrefaits sont alors non seulement vendus dans ces pays, mais également exportés ou réexportés. La situation est aggravée par le fait que les médicaments exportés par de nombreux pays industrialisés ne sont pas réglementés dans la même mesure que les produits consommés sur le marché intérieur, alors que l’exportation des produits pharmaceutiques vers les pays en développement par le biais de zones de libre échange progresse. On assiste également à un ré-étiquetage de certains produits pour dissimuler les données concernant leur origine.
Par ailleurs, les produits de contrefaçon ne sont pas nécessairement fabriqués dans de grands établissements. La majorité des contrefacteurs découverts jusqu’ici travaillent dans des habitations courantes ; la fabrication se fait de manière artisanale dans l’arrière-boutique ou l’ombre d’un arbre.
La contrefaçon pharmaceutique est une entreprise très lucrative en raison dune forte demande et des coûts de production peu élevés. Faute dune législation peu dissuasive dans de nombreux pays, les contrefacteurs ne craignent pas d’être arrêtés et poursuivis.
La pauvreté est l’un des principaux déterminants de la production et de la consommation de produits vendus de façon illicite. Et malgré les moyens déployés par les autorités à savoir l’introduction des génériques et les campagnes de sensibilisation contre les médicaments de la rue, le marché illicite des médicaments ne cesse de se développer dans nos pays. Ceci sous le regard passif de ces mêmes autorités qui laissent faire des « intouchables » et ceci au péril de leurs populations souvent sous le poids de l’ignorance et la pauvreté.

ENJEUX DE LA QUALITE DES MEDICAMENTS

D’une manière générale, la mauvaise qualité de conception, de réalisation ou d’utilisation des médicaments, présente beaucoup d’enjeux :

ENJEUX HUMAINS ET SOCIAUX

Les accidents ou incidents provoqués par des défauts de conception ou de réalisation, ou par des erreurs d’utilisation, ont des répercussions humaines : décès, blessés, désagréments divers. La vie sociale est perturbée par ces phénomènes qui entretiennent des tensions et des litiges [5].
Les problèmes liés à la qualité ont des aspects juridiques, voire judiciaires.
Outre la garantie accordée à leurs clients, les entreprises ont des obligations envers la société [33]. Les Etats ont adopté et perfectionné des dispositions légales et réglementaires concernant :
˗ la sécurité (réglementation sur les récipients sous pression, les appareils à rayonnements…),
˗ la protection des consommateurs, de la nature, de l’environnement, etc.

ENJEUX FONCTIONNELS ET OPERATIONNELS

Tout défaut important, de conception ou de réalisation, peut affecter plus ou moins gravement la fonction du produit, sa mission opérationnelle, ou l’accomplissement du service. L’accumulation ou la répétition de défauts individuellement mineurs peut avoir des effets nocifs de plus ou moins de grande ampleur [44].
Le client veut avoir, si possible, la certitude absolue que le produit ou service dont il va disposer répondra à son besoin. Les normes parlent de « confiance appropriée », laquelle suppose que l’utilisateur connaît et accepte les risques liés à des incertitudes relatives à certaines caractéristiques non mesurables avant l’utilisation.

ENJEUX ECONOMIQUES ET COMMERCIAUX

La qualité coûte chère. La non-qualité quant à elle se paie. Son coût est énorme bien plus qu’on ne l’imagine, et cela se répercute sur la société à travers le produit national brut, le budget de l’Etat, les prix des produits, la « santé », ou l’avenir de l’entreprise.
Il est généralement admis que les coûts de non qualité se situent entre 15 et 20% du chiffre d’affaires des entreprises [9]. Cependant, ces coûts sont bien souvent sous évalués car certains éléments sont difficiles à saisir. Il est donc important de bien faire dès la première fois. Cela revient moins cher.

Détermination de la taille du comprimé

Il s’agit de mesurer le diamètre et l’épaisseur du comprimé grâce à un pied à coulisse et de les comparer aux spécifications du fabriquant.

Détermination du pourcentage de l’humidité

Il s’agit de déterminer l’humidité d’une quantité bien déterminée de poudre placée à une température et pression précise pendant une durée de temps définie. La variation du poids obtenu donne le pourcentage de l’humidité.

Test de délitement

Ce test consiste à déterminer l’aptitude des comprimés à se désagréger dans un temps prescrit, en milieu aqueux et dans des conditions expérimentales bien définies (à 37 ± 2°C) avec une vitesse particulière d’agitation. Cet essai est réalisé sur six comprimés et on observe le temps au bout duquel le dernier comprimé se délite totalement [42].

Essai de dissolution

Cet essai vise à déterminer la conformité des formes pharmaceutiques solides orales aux exigences de dissolution. Il s’agit d’un essai qui se réalise sur six comprimés et surtout obligatoire pour les formes solides génériques. Il existe plusieurs protocoles selon les formes solides ; forme à libération conventionnelle, formes à libération prolongée, forme à libération retardée [42].
Les aspects suivants sont aussi à spécifier lors de cet essai :
˗ l’appareil à utiliser, s’il s’agit de l’appareil à flux continu, le type de cellule à utiliser ;
˗ la composition, le volume et la température du milieu de dissolution, le mode de prélèvement des échantillons du milieu de dissolution (temps, méthode et volume) ou les conditions de suivi en continu ;
˗ les méthodes d’analyses et les critères d’acceptations.

Test de friabilité

Dix (10) comprimés sont pesés (P1) puis introduits dans un tambour tournant pendant 4 minutes à raison de 25 tours/minute. Par conséquent, les comprimés roulent ou glissent et tombent sur la paroi ou les uns sur les autres. A l’issue des 04 minutes les comprimés sont dépoussiérés et pesés à nouveau (P2) Taux d’effritement =100 * (P1 – P2)/P1

LES METHODES D’IDENTIFICATION ET DOSAGE

Chromatographie sur couche mince

La chromatographie sur couche mince (CCM), est une technique ayant sa propre spécificité. C’est une méthode sensible, de plus en plus utilisée en analyse quantitative, par suite de sa grande capacité de traitement.

Appareillage

L’appareillage permet de maîtriser les trois étapes essentielles de la chromatographie sur couche mince : le dépôt de l’échantillon, la migration sur la plaque et la mesure de la concentration [43].

Principe de fonctionnement

La CCM est une de méthode de séparation des constituants d’un mélange. La phase mobile, la phase stationnaire et la préparation de l’échantillon influence la réalisation correcte de la CCM. La séparation des constituants de l’échantillon est réalisée sur une fine couche de phase stationnaire généralement à base de silice (plaque).
Le principe consiste à déposer un petit volume de l’échantillon en solution diluée, à environ 1 à 1,5 cm du bord inférieur de la plaque. La pulvérisation de l’échantillon se fait au moyen d’un dispositif automatique dont l’intérêt est de pouvoir maîtriser la reproductibilité des quantités déposées, ce qui est indispensable en analyse quantitative. Ce dépôt est réalisé soit manuellement, soit de manière automatique, avec un capillaire à extrémité plane. La tache obtenue peut avoir une forme ronde de 1 à 3 mm de diamètre mais également la forme d’un trait horizontal de quelques millimètres. La plaque est ensuite introduite dans une cuve munie d’un couvercle au fond de laquelle se trouve un peu de la phase mobile servant d’éluant. Le dépôt de la solution échantillon doit être effectué au-dessus du niveau de l’éluant. Si ce dernier contient de l’eau (pour une plaque en phase inversée), il peut être utile d’ajouter un sel tel du chlorure de lithium, pour limiter les phénomènes de diffusion et augmenter ainsi la résolution. La phase mobile migre par capillarité à travers la phase fixe, entraînant, à des vitesses différentes les constituants à séparer. Le temps de migration (plusieurs minutes) dépend de divers paramètres. Quand le front de solvant a parcouru une distance considérée comme suffisante, quelques centimètres, la plaque est retirée de la cuve. La position limite atteinte est repérée avant évaporation de la phase mobile. La localisation des taches exige qu’ils soient « révélés ». Pour faciliter leur repérage, la plupart des plaques contiennent un sel de zinc fluorescent ajouté à la phase stationnaire. En éclairant une telle plaque avec une lampe à vapeur de mercure (lumière de Wood), apparaissent, sous forme de taches sombres ou colorées sur un fond fluorescent, les endroits où se trouvent les composés (à la condition qu’ils absorbent la radiation excitatrice) [43].
La CCM a l’avantage d’être une technique de dosage simple, rapide, sensible et moins onéreuse.

Chromatographie liquide haute performance

Cette technique est doublement avantageuse car elle permet une analyse qualitative et quantitative des constituants d’un mélange.

Appareillage

L’appareil de chromatographie liquide haute performance comporte les éléments de base suivants :
 un ou plusieurs réservoirs de phase mobile contenant soit des solvants purs soit des mélanges de solvants dans des concentrations connues ;
 un système d’injection comportant une boucle d’échantillonnage calibrée (généralement une vanne de RHEODYNE) ;
 une colonne remplie de quelques centimètres de long ;
 un détecteur permettant à la fois, de mettre en évidence la sortie des solutés de la colonne et de donner un signal proportionnel à la quantité de chacun des solutés, dans le mélange.
Les principaux détecteurs utilisés sont les suivants : détecteur réfractométrique, détecteur U.V, détecteur à conductivité thermique, détecteur électrochimique.

Principe de fonctionnement

C’est une méthode d’analyse rapide et sensible. La chromatographie liquide haute performance, constitue une technique analytique très générale d’emploi permettant de séparer les constituants d’un mélange.
Elle correspond à une évolution de la chromatographie préparative sur colonne dont les performances, en termes de sélectivité et de résolution, se sont trouvées grandement améliorées par la miniaturisation et l’utilisation de phases stationnaires très élaborées. Le CLHP fonctionne comme suit :
 La colonne est remplie d’une phase stationnaire greffée (chaîne alkyle linéaire à 18 atomes de carbone) non polaire. La granulométrie des grains garnissant la colonne est de l’ordre de 5µm.
 L’éluant est un solvant soit polaire soit moyennement polaire, ce qui permet l’utilisation de l’eau, solvant polaire, associée à des solvants moins polaires tels que le méthanol. L’enrichissement du mélange des deux solvants en méthanol (phase mobile) le rendra plus élutif. L’utilisation de solvants en CLHP implique le respect de quelques règles essentielles :
 utilisation de solvants spécifiques pour le CLHP;
 utilisation d’eau déminéralisée exempte de toute trace de matière organique;
 filtration nécessaire des solvants sur filtres spéciaux (0,4 à 0,5 µm)
 dégazage des solvants aux ultrasons après filtration;
 les solvants utilisés en CLHP sont fraîchement préparés chaque jour selon les règles énoncées ci-dessus.
 Les pompes utilisées en CLHP permettent de délivrer les solvants à débit constant sous de fortes pressions pouvant atteindre quelques centaines de bar.
 Le type d’injecteur le plus couramment utilisé comporte une vanne à boucle d’échantillonnage d’une capacité fixée à 10, 20, 50,… µl. Cette boucle calibrée, remplie de l’échantillon à étudier, peut être introduite, sans variation importante de la pression, dans le circuit allant des pompes vers l’entrée de la colonne.
 Le type de détecteur qui équipe l’appareil utilisé est un détecteur à absorption U.V. (c’est le détecteur le plus utilisé en CLHP), travaillant à une longueur d’onde fixe mais réglable dans la gamme 190 – 800 nm.
Il est constitué d’une cuve à circulation en quartz, d’une capacité d’environ 10 µl, traversée en continu par le faisceau U.V.
 Le signal généré par le détecteur est transmis au calculateur muni d’une table traçante intégrée. Les différents réglages indispensables à un bon usage du calculateur doivent être précisés [43].

PRESENTATION ET DESCRIPTION DU MINILABORATOIRE GPHF

PRESENTATION

C’est un appareil portable qui est facile à faire déplacer et en même temps il effectue globalement les principales analyses à savoir les inspections physiques et visuelles, la détermination du temps de désagrégation et la CCM validés par United States Pharmacopeia Drugs, Quality and Information (USPDQI). Cet appareil mini-laboratoire GPHF est mise au point par German Pharma Fund (une fondation à but non lucratif basée à Francfort Allemagne). Cette machine d’analyse chimique est portable et est fabriquée par une firme allemande du nom de Technologie Transfert Marburg (TTM).
Cette appareil est constitué de :
 Pilon ;
 Spatule ;
 Rouleau de papier d’aluminium ;
 Flacon de verre de laboratoire d’une contenance de 10 à 100ml ;
 Entonnoir ;
 Kit de pipettes droites de 1 A 25 ml ;
 Fioles de 10 ml ;
 Etiquettes adhésives ;
 Marqueur ;
 Crayon ;
 Plaque d’aluminium CCM Merck pré enduites de gel de silice 60 254, taille 5 10cm ;
 Micro capillaires de verre d’une contenance de 2 microlitres ;
 Plaque chaude ;
 Chambre de développement CCM bocal
 Paire de ciseaux ;
 Paire de pincettes ;
 Lampe à rayon UV de 2654 nm ;
 Chambre iodée ;
 Papier test indicateur pH ;
 Thermomètre ;
 Chronomètre ;

Table des matières

INTRODUCTION
1/PREMIERE PARTIE : GENERALITES
1/ CHAPITRE 1 : GENERALITES SUR LE MEDICAMENT
I. DEFINITION
II. COMPOSITION D’UN MEDICAMENT
II.1. Substance active
II.2 Excipients, adjuvants
III. CLASSIFICATION
1/CHAPITRE 2 : GENERALITES SUR LA QUALITE DU MEDICAMENT
I. NOTION DE QUALITE
I.1 DEFINITION DE LA QUALITE
I.2 QUELQUES CRITERES DE LA QUALITE D’UN MEDICAMENT
I.3 GESTION DE LA QUALITE
I.3.1 Les Bonnes Pratiques de Fabrication un des éléments important de la qualité [32,7]
I.3.2 Assurance qualité
I.3.3 Contrôle de qualité
I.3.3.1 Principe du contrôle
I.3.3.2 Les intérêts du contrôle de qualité
I.3.3.3 Les limites du contrôle de qualité
I.3.3.3.1 Limite des pharmacopées
I.3.3.3.2 Absence de référentiels produits finis pour les contrôles externes
I.3.3.3.3 Non évaluation de la qualité de la matière première par un contrôle du produit fini
I.3.3.3.4 Stabilité
I.4 CAUSES DES NON-CONFORMITES DES MEDICAMENTS
I.4.1 Contrefaçon
I.4.2 Malfaçon
I.4.3 Autres causes des non-conformités
II. PROBLEMATIQUES DES MEDICAMENTS DE QUALITE INFERIEURE
III. ENJEUX DE LA QUALITE DES MEDICAMENTS
III.1 ENJEUX HUMAINS ET SOCIAUX
III.2 ENJEUX FONCTIONNELS ET OPERATIONNELS
III.3 ENJEUX ECONOMIQUES ET COMMERCIAUX
1/CHAPITRE 3 METHODES D’EVALUATION DE LA QUALITE DU MEDICAMENT
I. LES METHODES D’EVALUATION DE LA QUALITE DU MEDICAMENT
I.1 LES METHODES PHARMACOTECHNIQUES
I.1.1 Détermination du poids moins et de l’uniformité de masse
I.1.2 Détermination de la taille du comprimé
I.1.3 Détermination du pourcentage de l’humidité
I.1.4 Test de délitement
I.1.6 Test de friabilité
I.2 LES METHODES D’IDENTIFICATION ET DOSAGE
I.2.1 Chromatographie sur couche mince
1.2.1.1 Appareillage
I.2.1.2 Principe de fonctionnement
I.2.2 Chromatographie liquide haute performance
I.2.2.1 Appareillage
I.2.2.2 Principe de fonctionnement
II. PRESENTATION ET DESCRIPTION DU MINILABORATOIRE GPHF
II.1 PRESENTATION
II.2 DESCRIPTION DES TESTS MIS EN OEUVRE
II.2.1 Inspection physique et visuelle
II.2.2 Test de délitement
II.2.3 Test d’identification et de dosage : la CCM
2/DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
2/CHAPITRE 1. METHODOLOGIE GENERALE
I. CADRE ET OBJECTIFS DE L’ETUDE
I.1 CADRE DE L’ETUDE
I.2 OBJECTIFS DE L’ETUDE
II. METHODOLOGIE
II.1 TYPE DE L’ETUDE
II.2 DEMARCHE ADOPTEE
II.2.1 Collecte des données
II.2.1.1 Les articles
II.2.1.2 Les rapports d’activités
II.2.1.3 Les thèses d’exercices
II.2.1.4 Les bases de données des sites sentinelles
II.2.2 Exploitation statistique et présentation des résultats
2/CHAPITRE 2. COLLECTE ET EXPLOITATION DES RESULTATS DES ETUDES SUR LA QUALITE DES MEDICAMENTS ENTRE 2005 ET 2010
I. COLLECTE DES RESULTATS
I.1 POUR L’ANNEE 2005
I.1.1 RECENSEMENT DES DONNEES
I.1.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.1.1.2 Selon le site de prélèvement
I.1.1.3 Selon le secteur
I.1.1.4 Selon le principe actif
I.1.2 RESULTATS DES TESTS DE CONFORMITE
I.1.2.1 Inspection physique et visuelle
I.1.2.2 Test de délitement
I.1.2.3 CCM
I.2 POUR L’ANNEE 2006
I.2.1 Première campagne
I.2.1.1 Recensements des données
I.2.1.1.1 Selon la classe
I.2.1.1.2 Selon le site
I.2.1.1.3 Selon le secteur
I.2.1.2 Résultats des tests
I.2.1.2.1 Inspection physique et visuelle
I.2.1.2.2 Test de délitement
I.2.1.2.3 Chromatographie sur couche mince
I.2.2 Deuxième campagne
I.2.2.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.2.2.1.1 Selon la classe
I.2.2.1.2 Selon le site
I.2.2.1.3 Selon le secteur
I.2.2.1.4 Selon le principe actif
I.2.2.1.5 Selon le pays d’origine
I.2.2.2 Résultats des tests
I.2.2.2.1 Inspection physique et visuelle
I.2.2.2.2 Test de délitement
I.2.2.2.3 Chromatographie sur couche mince
I.3 POUR L’ANNEE 2007
I.3.1 Première campagne
I.3.1.1 Recensement des données de l’échantillonnage
I.3.1.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.3.1.1.2 Selon le site
I.3.1.1.3 Selon le secteur
I.3.1.1.4 Selon le principe actif
I.3.1.2 Résultats des tests
I.3.1.2.1 Inspection physique et visuelle
I.3.1.2.2 Test de délitement
I.3.1.2.3 CCM
I.3.1.2.4 Pourcentage de non-conformité par secteur
I.3.2 Deuxième campagne
I.3.2.1 Recensement des données de l’échantillonnage
I.3.2.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.3.2.1.2 Selon le site
I.3.2.1.3 Selon le secteur
I.3.2.1.4 Selon le principe actif
I.3.2.1.5 Selon la forme galénique
I.3.2.2 Résultats des tests
I.3.2.2.1 Inspection physique et visuelle
I.3.2.2.2 Délitement
I.3.2.2.3 CCM
I.3.3 Troisième campagne
I.3.3.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.3.3.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.3.3.1.2 Selon le site
I.3.3.1.3 Selon le secteur
I.3.3.1.4 Selon le principe actif
I.3.3.1.5 Selon la forme galénique
I.3.3.2 Résultats des tests
I.3.3.2.1 Inspection physique et visuelle
I.3.3.2.2 Test de délitement
I.3.3.2.3 CCM
I.3.3.2.4 Non-conformité par secteur en 2007 pour les ATB
I.3.4 Quatrième campagne
I.3.4.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.3.4.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.3.4.1.2 Selon le site
I.3.4.1.4 Selon le principe actif
I.3.4.2 Résultats des tests
I.3.4.2.1 Inspection physique et visuelle
I.3.4.2.2 Test de délitement
I.3.4.2.3 CCM
I.3.4.2.4 Non-conformité selon le fournisseur
I.3.5 Cinquième campagne
I.3.5.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.3.5.1.1 Selon la classe
I.3.5.1.2 Selon le principe actif
I.3.5.1.3 Selon le site de prélèvement
I.3.5.1.4 Selon le secteur
I.3.5.1.5 Selon l’origine
I.3.5.1.6 Selon la forme galénique
I.3.5.2 Résultats des tests
I.3.5.2.1 Inspection physique et visuelle
I.3.5.2.2 Test de délitement
I.3.5.2.3 CCM
I.4 POUR L’ANNEE 2008
I.4.1 Première campagne
I.4.1.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.4.1.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.4.1.1.2 Selon le site
I.4.1.1.3 Selon le secteur
I.4.1.1.4 Selon le principe actif
I.4.1.1.5 Selon la forme galénique
I.4.1.2 Résultats des tests
I.4.1.2.1 Inspection physique et visuelle
I.4.1.2.2 Test de délitement
I.4.1.2.3 CCM
I.4.2. DEUXIEME CAMPAGNE
I.4.2.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.4.2.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.4.2.1.2 Selon le site
I.4.2.1.3 Selon le secteur
I.4.2.1.4 Selon le principe actif
I.4.2.2 Résultats des tests
I.4.2.2.1 Inspection physique et visuelle
I.4.2.2.2 Test de délitement
I.4.2.2.3 CCM
I.4.2.2.4 Non-conformité selon le site
I.4.2.2.5 Non-conformité selon le principe actif
I.4.3 Troisième campagne
I.4.3.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.4.3.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.4.3.1.2 Selon le site
I.4.3.1.3 Selon le secteur
I.4.3.2 Résultats des tests
I.4.3.2.1 Les antipaludéens
I.4.3.2.2 Les ARV
I.5 POUR L’ANNEE 2009
I.5.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.5.1.1 Selon la classe thérapeutique
I.5.1.3 Selon le secteur
I.5.1.4 Selon le principe actif
I.5.2 Résultats des tests
I.5.2.1 Inspection physique et visuelle
I.5.2.2 Test de délitement
I.5.2.3 CCM
I.6 POUR L’ANNEE 2010
I.6.1 Première campagne
I.6.1.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.6.1.1.1 Selon la classe
I.6.1.1.2 Selon le site
I.6.1.1.3 Selon le secteur
I.6.1.1.4 Selon le principe actif
I.6.1.2 Résultats des tests
I.6.1.2.1 Inspection physique et visuelle
I.6.1.2.2 Test de délitement
I.6.1.2.3 CCM
I.6.1.2.4 Non-conformité par site collecte
I.6.2 Deuxième campagne
I.6.2.1 Recensement des données d’échantillonnage
I.6.2.1.1 Selon la classe
I.6.2.1.2 Selon le site
I.6.2.1.3 Selon le secteur
I.6.2.1.4 Selon le principe actif
I.6.2.1.5 Selon la forme galénique
I.6.2.1.6 Selon le pays d’origine
I.6.2.2 Résultats des tests
I.6.2.2.1 Inspection physique et visuelle
I.6.2.2.2 Test de délitement
I.6.2.2.3 CCM
II. EXPLOITATION DES RESULTATS
II.1 RECAPITULATIF SUR L’ECHANTILLONNAGE
II.1.1 Taille de l’échantillon
II.1.2 Classes thérapeutiques étudiées
II.1.3 Les sites de collectes
II.1.4 Les secteurs de collecte
II.2 EVOLUTION TENDANCIELLE DE LA QUALITE DES MEDICAMENTS ENTRE 2005 ET 2010
II.2.1 Par année
II.2.2 Par classe thérapeutique
II.2.2.1 Les Antirétroviraux
II.2.2.1.1 Inspection physique et visuelle
II.2.2.1.2 Test de délitement
II.2.2.1.3 CCM
II.2.2.2 Les antipaludéens
II.2.2.2.1 Inspection physique et visuelle
II.2.2.2.2 Test de délitement
II.2.2.2.3 CCM
II.2.2.3 Les Antibiotiques
II.2.2.3.1 Inspection physique et visuelle
II.2.2.3.2 Test de délitement
II.2.2.3.3 CCM
II.2.2.4 Les antihypertenseurs
II.2.2.4.2 Test de délitement
II.2.2.4.3 CCM
II.2.2.5 Les antalgiques
II.2.2.5.1 Inspection physique et visuelle
II.2.2.5.2 Test de délitement
II.2.2.5.3 CCM
II.2.3 Par secteur
II.2.4 Par site de collecte
II.2.5 Par principe actif
2. CHAPITRE 3. DISCUSSION
I. REMARQUES SUR L’ECHANTILLONNAGE
I.1 INEGALITE DE L’ECHANTILLONNAGE SELON LA CLASSE THERAPEUTIQUE
I.2 STANDARDISATION DE LA COLLECTE ET DU TRAITEMENT DES INFORMATIONS
II. TESTS DE CONFORMITE : EFFICACITE DU MINILAB
III. QUE RETENIR DE LA QUALITE DES MEDICAMENTS ENTRE 2005 ET 2010 ?
III.1 LES ANTIPALUDEENS
III.2 LES ANTIRETROVIRAUX
III.3 LES AUTRES CLASSES
IV. FACTEURS INFLUENÇANT LA QUALITE
IV.1 Le secteur
IV.2 La zone de distribution
IV.3. L’origine géographique
V. QUELQUES RESULTATS D’AUTRES ETUDES MENEES EN AFRIQUE ET DANS LE MONDE
VI. QUELQUES MESURES PREVENTIVES ET PERSPECTIVES
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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