Méthodes d’analyse des antalgiques acide acétylsalicylique et paracétamol

Processus neurochimiques

La mobilisation de l’influx dans les fibres afférentes primaires Aδet C fait intervenir le Ca2+ qui entre au niveau de la terminaison synaptique provoquant l’exocytose et la libération de médiateurs de la nociception comme les Acides Aminés Excitateurs (AAEs : glutamate,aspartate), des peptides comme la substance P ou le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP).
Les acides aminés excitateurs activent le récepteur AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4 isoxazolepropionique) quitransmet très rapidement l’influx nerveux dans le neurone deprojection et est donc impliqué dans la transmission physiologique rapide de l’influx nociceptif. Il existe d’autres récepteurs aux AAEs, les récepteurs NMDA (N-methyl-D aspartate)qui ont une cinétique d’activation et d’inactivation plus lente que celle des récepteurs AMPA et sont difficiles à activer.
Une stimulation douloureuse persistante permet leur activation qui participe ainsi au maintien de la douleur.
Notons enfin que l’activité excitatrice de cette synapse médullaire est régulée par la présence de récepteurs pré- et post-synaptiques de différentes natures : des récepteurs opioïdes (μ, κet δ), noradrénergiques (α1 et α2) et muscariniques. Ces récepteurs, une fois activés, modulent la conduction de l’influx nerveux en bloquant entre autres la libération de lasubstance P ou en diminuant l’excitabilité post-synaptique.

PROJECTION ET PERCEPTION DE L’INFLUX NERVEUX

Une fois la transmission spinale établie, l’influx monte au niveau du cortex par les voies ascendantes. La perception du message douloureux a lieu dans l’aire somesthésique S1.
Les voies ascendantes vont de la corne postérieure de la moelle épinière au cortex par différents types de faisceaux :
– le faisceau spino-thalamique qui se projette d’une part dans le thalamus latéral impliqué dans la composante sensori-discriminative de la douleur et d’autre part dans le thalamus médian responsable des dimensions affective et motivationnelle de la douleur ;
– le faisceau spino-réticulaire qui joue un rôle dans les réactions d’éveil et d’attention ;
– le faisceau spino-hypothalamique responsable des réactions endocriniennes et végétatives dans la lutte de l’organisme contre la douleur ;
– le faisceau spino-amygdalien qui est impliqué dans les phénomènes émotionnels et dans la mémorisation de la douleur.

CONTRÔLE DELA DOULEUR

Au cours de sa transmission, le message douloureux subit une régulation :
– dite segmentaire, au niveau de la moelle (ce contrôle s’effectue dès le premier relais synaptique). Les fibres myélinisées Aαet Aβ intervenant dans le tact fin y participent ;
– Il existe également des contrôles venant de l’étage supraspinal, on parle de contrôles suprasegmentaires. Ils peuvent s’exercer au niveau de la moelle épinière par l’intermédiaire de voies bulbospinales dites descendantes ou au niveau de structures supraspinales (thalamus).

CLASSIFICATION DES DIFFERENTS TYPES DE DOULEURS

Etant donné la diversité des réponses possibles à un stimulus nociceptif, la classification des différents types de douleurs est un acte difficile. La douleur a fait l’objet de nombreux essais de classification, chacun possédant un intérêt sans pour autant refléter la pluralitédu phénomène douloureux. Les classifications selon la durée du phénomène douloureux, selon leuraction physiologique ou pathologique, et par la nature du mécanisme algogène mis en jeu seront successivement étudiées [28, 5].

DOULEUR AIGUË ETDOULEUR CHRONIQUE

Cette classification se base sur le temps depuis lequel évolue la pathologie. La durée conventionnellement établie pour séparer les deux est située entre 3 et 6 mois. La distinction entre ces deux entités est primordiale, car les répercussionssystémiques, et donc la gestion thérapeutique, diffèrent grandement.

Douleur aiguë

La douleur aiguë résulte généralement d’un traumatisme ou d’une inflammation des tissus mous, l’exemple leplus typique étant la douleur postchirurgicale. C’est une douleur d’apparition brutale, bien identifiable, et qui va générer un état de stress physiologique inducteur de réactions comportementales réflexes et somato-végétatives protectrices. Elle diminue avec la guérison de la lésion, et rétrocède bien à l’utilisation d’antalgiques.

Douleur chronique

La douleur chronique va persister au-delà du temps attendu pour une pathologie donnée, et a été définie arbitrairement comme ayant une durée supérieure à trois mois.
Cette douleur peut se manifester spontanément, ou être provoquée par un stimulus extérieur. Dans ce dernier cas, la réponse au stimulus est exagérée en durée, en intensité ou les deux à la fois.
Quelle que soit sa manifestation, il n’y a généralement pas de modifications systémiques et la douleur chronique perd l’intérêt protecteur de la douleur aiguë.
Le système nerveux devient lui-même la cible de la pathologie et contribue au malêtre de l’individu.

DOULEUR PHYSIOLOGIQUE ET DOULEUR PATHOLOGIQUE

Cette classification permet de souligner le caractère néfaste que peut avoir la douleur sur la récupération et la convalescence de l’individu.

Douleur physiologique

La douleur physiologique est une douleur aiguë, bien localisée,temporaire et qui joue un rôle vital dans les mécanismes normaux de défense de l’organisme eninitiant des réflexes protecteurs comme le réflexe de retrait. Elle permet ainsi à l’individu de se soustraire à un stimulusdouloureux. Elle n’est déclenchée que par des stimuli de haute intensité (supérieurs au seuil douloureux nociceptif) et de différentes natures (thermiques, mécaniques et chimiques) en fonction des récepteurs mis en jeu.

Douleur pathologique

Contrairement à la douleur physiologique, la douleur pathologique va survenir lors de stimuli intenses et prolongés induits par des dommages tissulaires. Elle reflète alors un dysfonctionnement du système somatosensoriel caractérisé par l’abaissement des seuils d’excitabilité des neurones impliqués dans la nociception.
La douleur pathologique peut se présenter de différentes manières :
– douleur spontanée ;
– allodynie : sensation douloureuse perçue lors de stimulation quelconque (mécanique, tactile, thermique…), en dessous du seuil nociceptif ;
– hyperalgésie : sensation douloureuse amplifiée vis-à-vis d’un stimulus nociceptif normal. L’hyperalgésie est dite primaire lorsqu’elle est située au site de la lésion et secondaire lorsqu’elle a lieu autour du site primairede lésion tissulaire ou nerveuse.

CLASSIFICATION DES ANTALGIQUES SELON L’OMS

L’OMS a proposé de classer les antalgiques en trois paliers ou niveaux. Cette échelle permet une hiérarchie des analgésiques en fonction de leur niveau de puissance et de leurs rapports avantages/inconvénients. Même si elle a été élaborée dans le cadre de la prise en charge de la douleur cancéreuse, elle permet à tout praticien de se référer à une classification opérationnelle dès lors qu’il doit traiter une douleur sur le plan symptomatique. Cette échelle se définit comme suit :
• Niveau 1: analgésiques non morphiniques, appelés aussi analgésiques périphériques ou mineurs. Ils sont représentés par le paracétamol,l’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;
• Niveau 2: agonistes morphiniques faibles.Le niveau 2 est constitué par des associations entre analgésiques de niveau 1 et analgésiques morphiniques faibles : dextropropoxyphène et codéine ;
• Niveau 3: regroupement des agonistes morphiniques forts (morphine) et des agonistes-antagonistes (pentazocine et nalbuphine).
En termes de stratégies thérapeutiques,la potentialité de chacun de ces paliers de puissance progressive seraexploitée au maximum etle passage d’un palier à l’autre se fera en fonction de l’évolution de la douleur et du degré de soulagement du malade. Il faudra veiller en particulier, avant de changer de niveau, à ce que la posologie soit adaptée et que les co-analgésiques éventuellement nécessaires aient été prescrits.

Effets indésirables

Certains effets indésirables sont en rapport avec l’inhibition de la synthèse desprostaglandines qui interviennent dans de nombreuses fonctions physiologiques : troubles gastro-intestinaux (avec irritation de la muqueuse voire perforation, ulcère, saignement), syndromes hémorragiques (en rapportavec le pouvoir antiagrégant plaquettaire), complicationsobstétricales et néo-natales (avec ralentissement du travail, risque hémorragique chez la mère et le nouveau-né, risque de fermeture prématurée du canal artériel), accidents rénaux (à type d’insuffisance rénale fonctionnelle) favorisés en cas d’hypovolémie (déshydratation, âge avancé, insuffisance rénale préexistante, fièvre, diurétiques…) ou d’association avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Les effets rénaux peuvent aussi se manifesterpar une rétention sodée, une hypertension, qui peuvent conduire chez l’insuffisant cardiaque à une décompensation.
D’autres effets indésirables peuventsurvenir avec tel ou tel AINS, sans relation avec leur influence sur la synthèse des prostaglandines: accidents cutanés (urticaire, prurit, éruption maculo-papulleuse etc., voire syndrome de Lyell), manifestations d’hypersensibilité (accidents anaphylactiques), troubles neurosensoriels (bourdonnements d’oreilles, céphalées, vertiges), troubleshématologiques de type cytotoxique (agranulocytose), troubles hépatiques (hépatite cytolytique ou cholestatique), néphrites interstitielles, etc.

Indications, contre-indications et précautions d’emploi

Les AINS sont indiqués dans les douleurs d’intensité modérée avec ou sans composante inflammatoire.
Les contre-indications de ces produits sontétroitement liées à leurs propriétés pharmacologiques et à leurs effets indésirables : ulcère gastroduodénal évolutif, maladies hémorragiques à partir du sixième mois de grossesse, antécédents d’hypersensibilité, associations médicamenteuses.
Les propriétés des AINS justifient de ne pas les associer ou de prendre des précautions avec :
– les anticoagulants et antivitamines K (effet synergique sur l’hémostase, déplacement par l’aspirine des antivitamines K de leur site de liaison aux protéines plasmatiques, irritation par les AINS de la muqueuse gastrique) ;
– le lithium (diminution de la filtration glomérulaire et de l’élimination du lithium, risque toxique) ;
– les sulfamides hypoglycémiants (déplacement de leur site de liaison plasmatique et majoration de l’effet hypoglycémiant, risque d’hypoglycémie).
Il convient de respecter des précautions d’emploi chez les personnes âgées, lors d’insuffisance rénale ou cardiaque et chez l’asthmatique.

Posologie

Les doses quotidiennes maximales de l’aspirine sont les suivantes :
– Adulte : 3 g/24 h ;
– Enfant : 50 mg/kg/24 h [35].

Le paracétamol

Le paracétamol est un des métabolites actifs de la phénacétine appartenant à la famille chimique des para-aminophénols.

Propriétés et mécanisme d’action

Plus de cent ans après sa mise sur le marché, le mécanisme de l’action antalgique du paracétamol reste toujours mal connu.
C’est un faible inhibiteur de la cyclo-oxygénase (isoforme 1 et 2). L’existence
d’une isoforme COX 3, considérée comme sensible au paracétamol, est discutée.
Par ailleurs, des travaux déjàanciens de Flower et Vane ont démontré que le paracétamol possède un effet inhibiteur modeste des cyclo-oxygénases périphériques alors que les enzymes centrales seraient plus fortement inhibées [15].
D’autres travaux évoquent un mécanisme d’action central impliquant le système sérotoninergique. En tout étatde cause, le mécanisme d’action du paracétamol peut, d’ores et déjà, être considéré comme différent de celui de l’aspirine et des AINS.
À côté de cette action antalgique, le paracétamol possède une activité antipyrétique qui justifie sa prescription dans les syndromes fébriles. L’inhibition de la synthèse des prostaglandines au niveau hypothalamique est l’hypothèse quiest généralement avancée pour expliquer cet effet.

Pharmacocinétique

Les caractéristiques essentielles de la pharmacocinétique du paracétamol sont les suivantes :
– une bonne disponibilité par voie orale (70 à 90 %) ;
– une faible liaison aux protéines plasmatiques (10 %), ce qui exclut les risques d’interactions liés à cette propriété ;
– une excrétion rénale importante (90 %) ;
– un temps de demi-vie plasmatique d’environ 2-3 heures.
Mais l’élément important de cette pharmacocinétique est le métabolisme hépatique avec la formation d’un métabolite toxique. C’est la N-acétyl-parabenzoquinone-imine qui, aux doses usuelles,est rapidement neutralisée mais en cas de surdosage, s’accumule entraînant une nécrose hépatique aiguë potentiellement mortelle.

Agoniste pur et complet : la morphine

La morphine est un antalgique à effet central. Ses propriétés antalgiques sont dues à son action d’activation (dite agoniste) des récepteurs opioïdes, en particulier μ, présents au niveau de la moelle épinière et de différents centres nerveux supramédullaires.
Outre ses propriétés antalgiques,son action agoniste des récepteurs μ explique d’autres propriétés pharmacologiques à l’origine d’effets annexes, en
général indésirables (constipation, nausées, vomissements, dépression respiratoire, sédation, effets psychodysleptiques).
La morphine peut être administrée par voie orale malgré une biodisponibilité faible de l’ordre de 20 à 40% (effet de premier passage hépatique important). Sa fixation aux protéines plasmatiques est de 35%. La morphine est
glycuronoconjuguée au niveau du foie (avec cycle entérohépatique), l’élimination est urinaire (90% en 24 heures). La demi-vie d’élimination est de 4 heures, nécessitant un délai de 4 heures entre les prises afin de garantir une concentration plasmatique stable.
●Morphine à libération immédiate :
– posologie initiale : 50-60 mg/24 h ;
– adaptation posologique : augmentation de la dose de 25-50% en cas d’inefficacité après 8 heures.
●Morphine à libération prolongée :
– posologie initiale : 50-60 mg/24 h ;
– adaptation posologique : augmentation de la dose de 25-50% en cas d’inefficacité après 24-48 heures [8].

Agoniste partiels et agonistes – antagonistes

A l’inverse de la morphine, ils exposent à l’effet plafond (à partir d’un seuil, l’analgésie n’augmente plus avec l’augmentation des doses) et l’administration d’agonistes-antagonistes (encore appelés agonistes mixtes) peut provoquer un syndrome de sevrage chezdes patients préalablement traités par morphine.

Agoniste partiel : la buprénorphine

La buprénorphine est plus puissante que la morphine mais son efficacité thérapeutique est moindre en raison du caractère partiel de l’agonisme vis-à-vis des récepteurs μ.
Elle est utilisée à la dose de 0,3-0,6 mg toutes les 6-8 h chez l’adulte [8].

Il s’agit de la pentazocine et de la nalbuphine. Ils sont agonistes des récepteurs κet antagonistes des récepteurs μ. Ces propriétés pharmacologiques imposent donc de respecter un intervalle libre entre l’administration de ces produits et celle des agonistes complets afin d’éviter tout phénomène de compétition.
L’association avec des agonistes complets est illogique et à proscrire.
Ces produits agissent rapidement maisont une durée d’action trop courte pour être utilisés dans les douleurs chroniques.
Les posologies maximales respectives de la pentazocine et de la nalbuphine chez l’adulte sont de 180 mg/24 h et 160 mg/24 h [8].

METHODES D’ANALYSE DES ANTALGIQUES : ACIDE ACETYLSALICYLIQUE ET PARACETAMOL

Les antalgiques, comme tout médicament, sont des produits destinés à protéger la santé des individus. De ce fait, ils doivent être de bonne qualité afin d’assurer la prise en charge correcte des patients. Cette notion de qualité du produit pharmaceutique qu’est le médicament est définie, selon l’association des fabricants de produits pharmaceutiques américains, comme étant « la somme de tous les facteurs qui contribuent directement ou indirectement, à l’activité et à l’acceptabilité du produit » [7].
Des normes et des directives ont été édictées pour atteindre cet objectif, notamment la mise en place d’un système d’assurance qualité.

ASSURANCE DE LA QUALITE DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES

L’assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d’un produit. Dans le domaine pharmaceutique, elle représente l’ensemble des mesures prises pours’assurer que les médicaments fabriqués sont de qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés. Il s’agit donc d’un système collectif pour garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament depuis sa conception jusqu’à son utilisation par le patient [20].
L’assurance de la qualité comprend : les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), les Bonnes Pratiques deDistribution (BPD), les Autorisations de Mise sur le Marché (AMM), l’inspection, le contrôle technique et la pharmacovigilance.
Le contrôle technique des médicaments, ci- dessus cité, est généralement assuré de manière ponctuelle par les Laboratoires Nationaux de Contrôle des Médicaments (LNCM). Pour ce faire, ces laboratoires se basent sur des méthodes normalisées décrites dans différentes pharmacopées.
Les pharmacopées sont des documents écrits et fiables fournissant des descriptions détaillées des caractéristiques des médicaments et des techniquesanalytiques [29, 33].

METHODES D’ANALYSE DECRITES DANS LES PHARMACOPEES

Les méthodes ici abordées sont celles décrites pour les formes sèches d’aspirine et de paracétamol dans les pharmacopées européenne et américaine [26, 34]. Ce sont des méthodes qui, malgré leur grande similitude, présentent néanmoins quelques différences. Nous n’aborderons pas celles de la pharmacopée internationale qui résument les précédentes et ne sont pas toujours utilisées.

Table des matières
INTRODUCTION 
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA DOULEUR, LES MEDICAMENTS ANTALGIQUES ET LEURS METHODES D’ANALYS
CHAPITRE I : GENERALITESSUR LA DOULEUR
I. DEFINITION DE LA DOULEUR
II. PHYSIOLOGIE DE LA DOULEUR
1. GENESE DE L’INFLUX NERVEUX
1.1. Activation des nocicepteurs
1.2. Médiateurs de la douleur au niveau périphérique
2. TRANSMISSION DE L’INFLUX NERVEUX
2.1. Projections des fibres périphériques dans la moelle épinière
2.2. Neurones de relais
2.3. Processus neurochimiques
3. PROJECTION ET PERCEPTION DE L’INFLUX NERVEUX
4. CONTROLE DE LA DOULEUR
III. CLASSIFICATION DES DIFFERENTS TYPES DE DOULEURS
1. DOULEUR AIGUË ET DOULEUR CHRONIQUE
1.1. Douleur aiguë
1.2. Douleur chronique
2. DOULEUR PHYSIOLOGIQUE ET DOULEUR PATHOLOGIQUE
2.1. Douleur physiologique
2.2. Douleur pathologique
3. DOULEUR PAR EXCES DE NOCICEPTION, DOULEUR NEUROGENE ET DOULEUR SINE MATERIA
3.1. Douleur par excès de nociception
3.2. Douleur neurogène
3.3. Douleur sine materia
CHAPITRE II : LES MEDICAMENTS ANTALGIQUES
I. RAPPELS SUR LES ANTALGIQUES
II. CLASSIFICATION DES ANTALGIQUES SELON L’ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE
1. ANTALGIQUES DE NIVEAU 1
1.1. L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens
1.1.1. Propriétés et mécanisme d’action
1.1.2. Pharmacocinétique
1.1.3. Effets indésirables
1.1.4. Indications, contre-indications et précautions d’emploi
1.1.5. Posologie
1.2. Le paracétamol
1.2.1. Propriétés et mécanisme d’action
1.2.2. Pharmacocinétique
1.2.3. Effets indésirables
1.2.4. Indications, contre-indications et précautions d’emploi
1.2.5. Posologie
1.3. Autres analgésiques périphériques
2. ANTALGIQUES DE NIVEAU 2
2.1. Mécanisme d’action des dérivés opioïdes mineurs
2.2. La codéine
2.3. Le dextropropoxyphène
3. ANTALGIQUES DE NIVEAU 3
3.1. Agoniste pur et complet : la morphine
3.2. Agoniste partiels et agonistes – antagonistes
3.2.1. Agoniste partiel : la buprénorphine
3.2.2. Les agonistes – antagonistes
3.3. Antagonistes purs
4. MEDICAMENTS ADJUVANTS OU CO-ANALGESIQUES
4.1. Antidépresseurs
4.2. Antiépileptiques
4.3. Myorelaxants
4.4. Anxiolytiques
4.5. Corticoïdes
4.6. Antispasmodiques
CHAPITRE III : METHODES D’ANALYSE DES ANTALGIQUES ACIDE ACETYLSALICYLIQUE ET PARACETAMOL
I. ASSURANCE DE LA QUALITE DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES
II. METHODES D’ANALYSE DECRITES DANS LES PHARMACOPEES
1. PHARMACOPEE EUROPEENNE
1.1. Acide acétylsalicylique
1.1.1. Identification
1.1.2. Essai
1.1.3. Dosage
1.2. Paracétamol
1.2.1. Identification
1.2.2. Essai
1.2.3. Dosage
2. PHARMACOPEE AMERICAINE
2.1. Acide acétylsalicylique
2.1.1. Identification
2.1.2. Essai
2.1.3. Dosage
2.2. Paracétamol
2.2.1. Identification
2.2.2. Essai
2.2.3. Dosage
DEUXIEME PARTIE :CONTRÔLE DE LA QUALITE DES ANTALGIQUES UTILISES AU SENEGAL
I. OBJECTIFS DE L’ETUDE
II. CADRE D’ETUDE
III. MATERIEL ET METHODES
1. ECHANTILLONNAGE
2. MATERIEL
2.1. Verrerie et petit matériel
2.2. Réactifs et substances de référence
2.3. Matériel de collecte des données
2.4. Matériel de traitement et analyse des données
3. METHODES
3.1. Inspection physique et visuelle
3.2. Détermination du temps de désintégration
3.3. Identification et dosage
3.3.1. Préparation des solutions de travail
3.3.2. Etapes de la chromatographie sur couche mince
3.3.3. Expression et interprétation des résultats
IV. RESULTATS
1. ECHANTILLONNAGE
1.1. Répartition des échantillons selon la nature du principe actif
1.2. Répartition des échantillons selon la forme galénique
1.3. Répartition des échantillons selon l’origine de fabrication
1.4. Répartition des échantillons selon le secteur de collecte
1.5. Répartition des échantillons selon le site de collecte
2. INSPECTION PHYSIQUE ET VISUELLE
3. TEST DE DESINTEGRATION
4. IDENTIFICATION ET DOSAGE
5. TABLEAUX RECAPITULATIFS DE L’EVALUATION DE LA QUALITE DES ANTALGIQUES
V. DISCUSSION
CONCLUSION 
RECOMMANDATIONS 
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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