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Comment utiliser la modélisation moléculaire :
principes
Modéliser une molécule consiste à préciser, à partir de calculs, la position des atomes qui la constituent, dans l’espace et de calculer l’énergie de la structure ainsi engendrée. Une représentation « la plus proche possible de la réalité » correspondra à une structure de plus basse énergie
Calculs
Les utilisateurs de la modélisation moléculaire se divisent e n deux groupes :
ceux qui font des calculs relativement précis sur des petites molécules (environ 100 atomes)
ceux qui cherchent par des méthodes plus approximatives à déterminer la structure des macromolécules.
Les méthodes de calculs utilisées répondent plus ou moins bien à ces deux types de préoccupation : la mécanique quantique (QM), la mécanique moléculaire (MM) et la dynamique moléculaire (DM).
Approches de la structure moléculaire :
Le schéma ci-dessous montre les deux approches pour arriver à la géométrie et l’énergie de la structure finale d’une molécule ou d’un complexe.
Approche expérimentale :
Il y a deux méthodes physiques qui fournissent les élément s indispensables à la connaissance de la géométrie moléculaire :
la structure aux RX (lorsqu’elle est accessible!) fournit les paramètres de base (positions atomiques: longueurs et angles de liaison, angles dièdres) correspondant à la conformation en milieu solide.
les spectres de RMN, par les constantes de couplage, les techniques bidimensionnelles et les NOE, permettent de reconstituer une structure tridimensionnelle correspondant à la conformation en solution.
Construite à partir de ces données, la s tructure peut être affinée par une minimisation par calculs de Mécanique Quantique.
Approche par Modélisation Moléculaire :
A partir d’une structure quelconque du système étudié, le calcul de l’énergie est réalisé par mécanique moléculaire ou par mécanique quantique, les deux types de calcul pouvant être couplés. La minimisation de l’énergie permet une représentation probable. Celle -ci est obtenue indépendamment de toute interaction extérieure au système donc considérée dans le vide. Il est cependant possible par des techniques plus ou moins sophistiquées de tenir compte du milieu extérieur (constante diélectrique du milieu, interactions avec les molécules de solvant, …).
Tests de validité du modèle
Il est important de valider le résultat des calculs par une comparaison des données structurales du modèle obtenu (angles et longueurs de liaison) avec les données expérimentales RX et RMN propres au système lorsque l’on dispose de ces données.
Si le modèle est validé , on peut admettre une bonne adaptation de la méthode de calculs utilisée au problème étudié et appliquer celle -ci à l’étude de structures analogues (hypothétiques ou dont on ne possède pas de données expérimentales).
Méthodes de calculs
Lorsqu’on approche de façon théorique un système moléculaire, deux types de méthodes sont employés. Le premier type de méthode, dite de mécanique moléculaire, permet l’optimisation de la structure des molécules mais ne décrit pas le nuage électronique. Le second type fait intervenir, de façon plus ou moins complexe, les électrons du système étudié et inclut les méthodes semi-empiriques, celles de type Hartree-Fock (HF), Post-HF (appelées ab-initio) ainsi que celles basées sur la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT).
L’utilisation des méthodes ab-initio (HF et post-HF) est très ancienne en chimie théorique et elle repose sur la détermination d’une fonction d’onde polyélectronique, solution de l’équation de Schrödinger. Par contre, les méthodes basées sur la DFT consistent à remplac er la fonctio d’onde polyélectronique par la densité électronique en tant que quantité de base pour les calculs.
Minimisation d’énergie par mécanique moléculaire (M.M.)
La fonction d’énergie totale présente de nombreux minima et maxima. La recherche du « minimum absolu » est le véritable problème de la Modélisation Moléculaire. L’exploration de tout l’espace conformationnel est limitée par le potentiel de calcul de la machine et le temps. Cette recherche sera donc plus facile en Mécanique Moléculaire.
La mécanique moléculaire calcule l’état le plus stable au zéro absolu. Ce calcul de minimisation de l’énergie potentielle ne fait pas intervenir l’énergie cinétique, donc la température. Des méthodes de gradient sont utilisées pour minimiser cette énergie.
Toutes les variables doivent être considérées; mais de façon générale, l’angle d ièdre est la variable la plus « molle » (énergie de torsion): sa déformation coûte moins cher en énergie que celle d’un angle de valence ou d’une longueur de liaison. La recherche de conformères s’effectue donc en ne faisant varier que les angles dièdres. Plusieurs méthodes sont utilisées ; comme la recherche « automatique » basée sur l’algorithme Métropolis Monte-Carlo, ou la dynamique moléculaire.
Ces calculs permettent de rechercher l’état de plus basse énergie par minimisation de E en ajustant les variables.
Pour chaque dièdre de la structure, on décrit toute la courbe de potentiel. Ce qui permet d’en trouver le minimum global figure 1.5. Avec un grand nombre de dièdres à examiner, le temps de calcul devient rapidement prohibitif! La méthode n’est valable que si un nombre restreint de dièdres est responsable des problèmes stériques de la molécule .
La fonctionnelle B3LYP :
B3LYP représente la fonctionnelle hybride la plus populaire de la chimie computationnelle. Elle a été introduite par l’équipe de Becke en 1993 [8]. La particularité de cette fonctionnelle est de présenter une combinaison linéaire entre des fonctionnelles d’échange-corrélation GGA et de l’échange Hartree-Fock. L’énergie d’échange calculée par cette méthode est composée de 80% de DFT et de 20% HF. L’énergie totale d’échange-corrélation peut être représentée par l’équation suivante : ExcB3LYP ExcLDA a0 (ExHF ExLDA ) ax (ExGGA ExLDA ) ac (EcGGA EcLDA ) (1.11)
– Les indices x et c désignent l’énergie d’échange et de corrélation respectivement.
– LDA et GGA désignent les termes énergétiques calculées par la DFT.
– HF désigne la contribution calculée par la théorie HF .
– a0, ax et ac sont des coefficients constants définis empiriquement fixant le poids de chaque terme (0,2 ; 0,72 et 0,81 respectivement).
La sous-estimation des hauteurs de barrière énergétique [9].
L’absence de prise en compte des liaisons non covalente : la B3LYP est incapable
de décrire des liaisons de type van der Waals pour des composés liés par des interactions de portée moyenne.
Malgré ces problèmes, cette fonctionnelle reste la base de calculs pour la plupart des composés chimiques et l’outil le plus utilisé en modélisation moléculaire.
La fonctionnelle M05-2X :
Cette fonctionnelle à été proposée en 2006 par Truhlar et ses collaborateurs [10]. Elle appartient à la famille des fonctionnelles dites méta -GGA qui, en plus de considérer le gradient de la densité électronique (comme dans les mét hodes GGA), font intervenir dans les équations le laplacien (c’est-à-dire la dérivée seconde) de la densité électronique. Celles-ci permettent un gain de précision dans la détermination des propriétés moléculaire s mais posent certains problèmes au niveau de la stabilité numérique. Contrairement à B3LYP, le taux de la contribution HF dans le calcul de l’énergie d’échange est plus élevé (56% contre 20% pour B3LYP).
Comparée à B3LYP, M05 -2X présente une meilleure performance pour la connaissance de la cinétique thermochimique et des interactions non-covalentes (en particulier les interactions faibles, les liaisons hydrogènes).
Bases d’orbitales atomiques
Les orbitales moléculaires obtenues par les méthodes ab-initio ou DFT sont exprimées comme des combinaisons linéaires d’orbitales atomiques (LCAO) [11]. Une orbitale atomique de type 1s, 2s, 2px, 2py peut être représentée mathématiquement par une ou plusieurs fonctions (proches des solutions de l’équation de Schrödinger pour l’atome H). L’ensemble de ces fonctions pour tous les atomes d’une molécule est appelé « base d’orbitales atomiques ». Cette dernière est nommée « base simple zêta » si chaque orbitale atomique d’un atome est représentée par une seule fonction, « base double zêta » si elle est représentée par deux fonctions.
Les fonctions mentionnées ci-dessus sont appelées « orbitales de type Slater » (STO) et font intervenir des expressions exp (-ξr), ξ étant un exposant numérique. Pour des raisons purement numériques, les STO sont représentées mathématiquement comme une combinaison linéaire de fonctions de type guaussiennes exp (-ξr2), plus faciles à manipuler. Un exemple de ces dernières est représenté dans la figure ci-dessous : Où mu (μ) est l’espérance mathématique, c’est -à-dire une valeur numérique permettant d’évaluer le résultat moyen d’une mesure théorique ; sigma (σ) est l’écart type.
Plusieurs catégories de bases peuvent être distinguées, les plus développées sont :
1- Les bases minimales : dans ces bases, les orbitales de cœur et de valence comprennent le même nombre de primitives guaussiennes. Les résultats obtenus sont moins coûteux en temps de calcul mais restent insuffisants pour la recherche et les comparaisons avec les analyses expérimentales. Les bases les plus utilisées dans cette catégorie sont la STO -3G (Slater Type Orbital-3 guaussiennes), la STO-4G.
2- Les bases de Pople [12] : ce sont des bases à valence séparée qui ont été introduites par l’équipe de John Pople et sont typiquement en forme de « X-YZG ». dans ce cas, X représente le nombre de guaussiennes utilisées pour décrire chaque orbitale atomique de cœur. Le Y et le Z indiquent que les orbitales de valence sont composées chacune de deux fonctions, la première étant composée d’une combinaison linéaire de Y fonctions guaussiennes primitives, l’autre d’une combinaison linéaire de Z fonctions guaussiennes. Dans ce cas, la présence de deux nombres après le trait d’union indique que la base est une base double zêta à valence séparée. La différence entre deux fonctions Y et Z réside essentiellement dans les exposants ξ des fonctions guaussiennes, plus grands pour Y (la fonction Y est plus contractée que Z). les bases les plus utilisées dans cette catégorie sont la 6-31G et la 3-21G.
La base 6-31G* est celle utilisée pour tous les calculs de cette thèse.
Base 6-31G :
La base 6-31G est constituée de deux familles de fonctions : (i) une fonction de base approchée par 6 guaussiennes pour décrire les électrons de cœur ; (ii) deux fonctions de base approchées respectivement par 3 et 1 guaussiennes pour décrire les élect rons de valence. Voici
quelques exemples de ces bases,
– La base 6-31G.
– La base 6-31G*
– La base 6-31+G*
Le signe « + » indique que des fonctions diffuses sont ajoutées au système et le signe * indique que des fonctions de polarisation y sont ajoutées. Ainsi par exemple, la seule fonction de base localisée sur un atome d’hydrogène dans une base minimale serait une fonction approximant l’orbitale atomique 1s. Lorsque la polarisation est ajoutée au système, une fonction p est également ajoutée à cette base donnan t ainsi une flexibilité supplémentaire au système atomique.
Les méthodes semi-empiriques :
Dans un calcul ab initio la plus grande proportion du temps de calcul est invariablement pour l’évaluation des intégrales. Le nombre d’intégrales à évaluer augmente rapidement d’environ N4, où N est le nombre de fonctions de base des orbitales atomiques. Certaines de ces intégrales sont faciles à calculer, tel que les intégrales monoélectroniques, tandis que d’autres sont beaucoup plus difficiles, en particulier les intégrales biélectroniques à trois et quatre centres qui apparaissent au cours du processus de résolution. La voie la plus évidente pour réduire ce temps de calcul est de négliger un certain nombre de ces intégrales à évaluer ou encore de les approximer d’une manière efficace, c’est la principale motivation des méthodes semi-empiriques.
Les particularités des méthodes semi -empiriques sont :
Seuls les électrons de valence sont traités de manière explicite dans les calculs ; cette approximation se base sur le fait que ce sont les électrons de valence qui interviennent dans les liaisons chimiques et définissent donc les propriétés du système.
Un grand nombre d’intégrales biélectroniques sont négligées (celles à 3 et 4 centres dont la valeur est souvent voisine de zéro).
Les intégrales restantes sont remplacées par des paramètres empiriques.
Les méthodes semi-empiriques sont fondées sur deux types d’approximations qui portent essentiellement sur l’évaluation des intégrales biélectroniques [13]. Ainsi on distingue l’approximation ZDO (Zero Differential Overlap) qui consiste à négliger le recouvrement différentiel entre les paires d’orbitales différentes. Une deuxième approximation nommée NDDO (Neglect of Diatomic Differential Overlap) dans laquelle les interactions électron-électron sont prises en compte seulement si les orbitales atomiques sont situées sur des atomes différents. Basées sur ces types d’approximations, plusieurs méthodes semi-empiriques ont été développées telles que CNDO, MNDO, NDDO, …etc. Les méthodes les plus connues sont Austin Model 1 AM1 [14] et Parametrization Model 3 PM3 [15] qui offrent des avantages réellement significatifs concernant la rapidité du calcul et une plus grande flexibilité dans la dimension du système à étudier ( les biomolécules).
Généralement les paramètres utilisés dans un calcul semi empirique, peuvent être obtenus, par exemple, à partir des caractéristiques spectrales des atomes, de calcul ab initio de haut niveau ou d’autres méthodes expérimentales [16 ].
Méthode ONIOM :
Malgré les progrès significatifs en matière de méthodologie et de puissance de calcul, le traitement théorique de grosses molécules reste souvent difficile à entreprendre. Pour parer à ce problème deux possibilités sont envisageables. Tout d’abord on peut réduire le système au maximum en ne considérant que le centre réactif. On peut également choisir de traiter l’ensemble du système mais avec une méthode de calculs moins coûteuse de type empirique, semi -empirique ou de mécanique molécul aire. L’utilisation de l’une ou l’autre de ces possibilités dépend des propriétés recherchées aux dépens des autres. En modélisant le système par un tout petit agrégat, on perdra toutes les interactions à plus longues distances aussi bien électroniques que stériques alors qu’en choisissant de traiter l’ensemble du système avec une méthode moins coûteuse on perdra en précision et en qualité.
Dans les années 90, les méthodes de calculs dites «mixtes », couplant mécanique quantique (MQ) et mécanique molécula ire (MM), ont fait leur apparition sous le nom de méthodes MQ / MM. L’intérêt de ces approches est de traiter simultanément, mais selon des méthodes distinctes, les différentes parties d’un système en fonction des propriétés recherchées. A titre d’exemple, si l’on souhaite étudier le site actif d’une protéine ou d’une surface pour la catalyse, on pourra considérer que seuls les atomes les plus proches de ce site auront un effet électronique tandis que le reste du système n’aura qu’un effet stérique et / ou électrostatique.
Ainsi, on pourra séparer le système en deux parties :
i. le site actif nécessitant une description fine sera traité par chimie quantique ;
ii. le reste du système sera quant à lui traité par mécanique moléculaire pour introduire les effets stériques et électrostatiques.
Différents procédés ont été mis au point et la méthode ONIOM [17] (« our own N-layered integrated molecular orbital + molecular mechanics »), plus générale, est implémentée dans le code commercial Gaussian. Cette méthode permet de traiter un système en deux (ONIOM2) ou trois (ONIOM3) niveaux de théories différents. La principale nouveauté par rapport aux méthodes précédentes est de pouvoir traiter autrement le système que selon le schéma QM / MM en utilisant des découpages MQ / MQ ou MQ / MQ / MM, par exemple.
Dans le cas d’un système à deux niveaux (ONIOM2), comme traité dans cette thèse, le système complet (tout le complexe) sera le système « réel » tandis que le centre actif qui est la molécule hôte sera le « modèle ». Le système réel sera traité en niveau « bas », on parlera alors de partie basse. Le système modèle qui nous intéresse plus particulièrement sera quant à lui traité avec un « haut » niveau de théorie, on parlera donc ici de partie haute. Ce système modèle sera également traité en niveau bas, le but final étant d’extrapoler l’énergie du système réel en niveau haut de théorie, comme représenté sur la Figure 1. 9.
Généralités sur les cyclodextrines :
Historique :
L’histoire des cyclodextrines (CDs) a commencé il y a plus d’un siècle et depuis, de nombreux chercheurs ont apporté leur contribution à l’étude de ces molécules.
C’est à eux que nous devons la connaissance des différents aspects des CDs : leur production, leur structure et caractéristiques physicochimiques ainsi que leurs propriétés.
En 1891, Villiers rapporte l’obtention de 3 g d’une substance cristalline après digestion bactérienne de 1000 g d’amidon [24]. Il détermine la composition de ce produit comme étant (C6H10O5)2-3H2O et lui donne le nom de « cellulosine » car certaines de ses propriétés sont similaires à celles de la cellulose (résistance à l’hydrolyse acide et absence de propriétés réductrices). Il observe déjà deux formes cristallines différentes, probablement l’-CD et la-CD.
C’est à la fin des années 1930 que la structure des CDs commence à être élucidée [25 ], Freudenber et al décrivent le premier schéma d’isolement de fractions pures et homogènes et font l’hypothèse que ces dextrines cristallines ont une structure cyclique. En 1948, ils découvrent la-CD et élucident sa structure [26].
A la fin des années 1960, la préparation des CDs, leurs structures, leurs propriétés physicochimiques ainsi que leurs capacités à former des complexes d’inclusion ont été élucidées.
Généralités sur la complexation :
Propriété de complexation des CDs
De par leur structure cyclique et leur cavité, les CDs peuvent former des complexes d’inclusion avec un grand nombre de molécules (neutres, chargées, polaires ou apolaires). Cette propriété, mise en évidence, fin des années vingt et début des années trente [31, 32] et largement acceptée à partir des années cinquante du 20éme siècle [33, 34], est à l’origine de la plupart des applications industrielles des CDs.
Un complexe d’inclusion est une association d’au moins deux molécules (figure 2.5) dont l’une, le substrat (ou « invité ») est encapsulée de façon totale ou partielle par l’autre, le récepteur (ou « hôte ») sous l’effet d’interactions faibles [29]. Aucune liaison covalente n’est créée, ce qui permet une dissociation aisée et douce du complexe formé. Les CDs, ainsi que d’autres types de molécules comme les éthers couronnes, les calixarènes, etc… peuvent jouer le rôle de molécule hôte .
L’association d’une CD et d’une molécule invitée S, ainsi que la dissociation du complexe formé CD – S, sont gouvernées par un équilibre thermodynamique [36] de la forme:
La stabilité du complexe peut être exprimée par la constante de stabilité K C : KC = ([CD-S]) / ([CD] [S]) (2.1)
Où [CD -S], [CD] et [S] sont les concentrations du complexe, de la CD et du soluté, respectivement.
Les complexes CD – S formés sont généralement de type 1:1, comme celui décrit ci-dessus, c’est-à-dire qu’une CD complexe une molécule de soluté. Toutefois, il existe aussi des complexes du type 2:1, 1:2, 2:2 ou d’ordre supérieur (figure 2.6) [36].
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE 1 : Etude bibliographique sur la modélisation moléculaire
1.1 Chimie supramoléculaire
1.2 Modélisation moléculaire
1.2.1 Objectifs d’utilisation de la modélisation moléculaire
1.2.2 Comment utiliser la modélisation moléculaire
1.2.3 Approches de la structure moléculaire
1.3 Méthodes de calculs
1.3.1 La Mécanique Moléculaire (MM)
1.3.2 Méthodes basées sur la détermination de la fonction d’onde (Mécanique quantique)
1.3.3 Le logiciel de Modélisation Moléculaire
1.4 Conclusion
CHAPITRE 2 : Définition des éléments du sujet
2.1 Vitamine A
2.1.1 Définition
2.1.2 Inconvénients liés à ses propriétés physico-chimiques
2.2 Généralités sur les cyclodextrines
2.2.1 Historique
2.2.2 Structure
2.2.3 Caractéristiques physicochimiques
2.3 Généralités sur la complexation
2.3.1 Propriété de complexation des CDs
2.3.2 Les « forces conductrices » de la complexation
2.3.3 Conséquences de la complexation et applications
2.4 Etude des complexes d’inclusion par modélisation moléculaire
2.5 Conclusion
CHAPITRE 3 : Etude du complexe PVA/α-Cd
3.1 Introduction
3.3 Optimisation du complexe par recuit simulé
3.4 Simulation Monte-Carlo
3.5 Simulation par dynamique moléculaire
3.6 Conclusion
CHAPITRE 4 : Etude du complexe PVA/βCD
4.1 Introduction
4.2 Processus d’inclusion
4.2.1 Construction du complexe 1:1
4.2.2 Construction du complexe 1:2
4.3 Résultats et discussion
4.3.1 Complexation
4.3.2 Optimisation du PVA à l’intérieur de la cavité des deux CD
4.3.3 Analyse NBO
4.4 Conclusion
CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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