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Métathèse croisée de substrats modèles avec des alcènes fluorés
Source fluorée : le fluoroacrylate de méthyle ?
Concernant le réactif fluoré, notre choix s’est porté sur le fluoroacrylate de méthyl (FMA). Ce réactif fluoré, peu cher, est utilisé dans notre laboratoire depuis plusieurs années. Son utilisation en CM pourrait nous donner accès à des -fluoroalcènes tri- ou tétra-substitués et la présence du groupement ester est idéal pour de possibles post-fonctionnalisations. En effet, ce groupement peut être aisément converti en diverses fonctions organiques comme les motifs alcool, acide, amine, … et permet d’accéder à des molécules plus complexes. Selon le modèle de Grubbs, les acrylates sont considérés comme des alcènes de type II en présence de catalyseurs de seconde génération.27 Cependant, le FMA est un alcène 1,1-disubstitué qui tombe dans la catégorie des alcènes de type III. Nous allons donc considérer que le FMA est un alcène de type III, en espérant que les effets conjugués du fluor et de l’ester ne fassent pas basculer cet alcène en type IV.
Comparé aux autres sources fluorées utilisées à ce jour en CM de fluoroalcène, le FMA, à l’instar du (Z)-1-bromo-2-fluoro-éthylène, est un liquide qui permet de s’affranchir des différents problèmes inhérents aux gaz comme le risque d’explosion (Tableau 6). Etant des liquides, ils sont également plus simples à utiliser au laboratoire que les autres sources fluorées qui sont des gaz. De plus, le FMA est bien moins cher que le (Z)-1-bromo-2-fluoro-éthylène (0,25 €/mmol contre 2,91 €/mmol). Il s’agit donc d’un argument économique supplémentaire quant à notre choix pour cette source fluorée.
Métathèse croisée d’acrylates non fluorés
Avant de mettre au point la réaction de métathèse croisée, il nous a fallu choisir des partenaires de réaction. Afin de choisir un substrat modèle non fluoré, partenaire de réaction du FMA, nous avons d’abord étudié les réactions de CM d’acrylates non-fluorés afin de faire le choix le plus judicieux.
En 2002, le groupe de Grubbs a publié une réaction alternative aux couplages croisés grâce à une réaction de CM catalysée au ruthénium sur des styrènes.64 Cette méthode de synthèse permet d’obtenir des substrats difficiles d’accès, par réaction de Heck ou de couplages croisés, comme ceux d’alcènes allyliques. Ils ont aussi mis en évidence la faisabilité de la réaction de CM avec des alcènes pauvres en électrons, plus classique en réaction de Heck, comme l’acrylate de méthyle (Schéma 39).
Les équipes de Schrock et Hoveyda ont également utilisé le 4-bromostyrène pour leur synthèse stéréosélective Z et E d’alcènes fluorés, par métathèse croisée (Schéma 40).60,62 C’est pourquoi nous avons commencé l’étude de la réaction de métathèse croisée d’acrylate fluoré avec le 4 bromostyrène.
De plus, ce substrat est commercial ce qui le rend facilement accessible.
Compte-tenu du fait que les styrènes sont connus comme étant des alcènes de type I en présence de catalyseur de seconde génération, nous avons également cherché des partenaires potentiels de type II pour nos réactions de CM. L’équipe de Schmidt a publié en 2013 deux méthodes efficaces de CM d’alcool allylique en présence d’acrylate de méthyle.65 L’une permet d’empêcher l’isomérisation du substrat de départ vers la cétone (équation a), Schéma 41), tandis que l’autre permet de promouvoir cette isomérisation pour obtenir une séquence CM-isomérisation (équation b), Schéma 41).
Un temps de réaction court est nécessaire pour éviter l’isomérisation vers la cétone. De plus afin d’obtenir de meilleures conversions, l’utilisation de phénol a été envisagée (Tableau 7). Comme démontré par l’équipe de Forman,66 le phénol se coordonne à l’espèce active à 14 électrons pour retarder sa décomposition et permet d’augmenter l’efficacité du catalyseur en CM.
Des alcools allyliques ont aussi été utilisés par l’équipe de Bannister en 2014.67 Aucune isomérisation du produit n’a été observée dans ce cas où des conditions réactionnelles plus douces ont été utilisées.
De l’iodure de cuivre (I) a été utilisé afin d’améliorer les rendements de la réaction (Schéma 42).68 Nous avons donc sélectionné dans un premier temps le 4-bromostyrène de type I et les alcools allyliques de type II A et B, pour étudier la réaction de CM avec le FMA.
Tests avec le 4-bromostyrène, alcène de type I
Acrylates fluorés
Après avoir reproduit avec succès les résultats de la littérature sur la réaction de CM en présence d’acrylate de méthyle, l’utilisation du fluoroacrylate de méthyle (FMA) a été étudiée (Schéma 43). Malheureusement, aucune conversion vers le produit désiré n’a été obtenue après plusieurs essais. En revanche, le produit d’homodimérisation du 4-bromostyrène a été observé.
Les styrènes étant de type I, ces derniers sont donc prompts à dimériser et leur dimère est actif en réaction de CM.27 Cependant, ces conditions réactionnelles ne nous ont pas permis de le faire réagir avec le FMA.
Nous avons donc débuté une étude méthodologique afin de déterminer les conditions expérimentales adéquates pour cette réaction. Une concentration plus importante de 0.5 M, ainsi que cinq équivalents de FMA ont été utilisés. De plus, les réactions ont été conduites dans des tubes scellés pour pouvoir chauffer les solvants à des températures plus élevées sans risquer l’évaporation des produits volatiles.
Enfin, une charge catalytique plus importante de 10 mol% a été utilisée pour réaliser cette étude. Différents catalyseurs à base de ruthénium ont été testés avec ces nouvelles conditions (Figure 24).
Plusieurs solvants communs en réaction de CM ont été utilisés (DCM, toluène, éther, F8-toluène) et les réactions ont été menées à 40 ou 80 °C (Tableau 8).
Peu importe la combinaison catalyseur/solvant/température utilisée, aucune conversion vers le produit désiré n’a été observée (Tableau 8). Le dimère du 4-bromostyrène n’a pas été observé lors de l’utilisation de catalyseur de première génération (G-I et M1) à 40 °C, ces catalyseurs étant moins actifs, comme décrit par Grubbs en 2003.27 Mais à une température de 80 °C, le dimère du 4-bromostyrène a été observé dans la majorité des cas, avec de faibles rendements pour les catalyseurs de première génération et jusqu’à 80 % lors de l’utilisation de M73SiPr. Pour les réactions menées à une température de 40 °C, le diéthyl éther est le solvant qui montre la plus grande proportion de produit d’homodimérisation (jusqu’à 100%) tandis que le dichlorométhane et l’octafluorotoluène montrent une proportion plus faible d’homodimérisation (jusqu’à 64 et 48% respectivement). Quant au toluène, aucune formation de dimère n’a été observée. Enfin, à 80 °C, le rendement RMN du produit secondaire est plus élevé de manière générale que lorsque la réaction est menée à 40 °C.
Aucun produit désiré n’ayant été formé, une substitution du fluoroacrylate de méthyl a alors été envisagée. Comme décrit par l’équipe de Pannecoucke en 2014, l’alcène substitué est plus riche en électrons, ce qui favorise la formation du métallacyclobutane, intermédiaire de la réaction de CM.46
Ainsi, l’augmentation de la densité électronique devrait améliorer la coordination entre l’alcène fluoré et le métal, tout en libérant dans le milieu réactionnel une espèce catalytique plus stable. Cependant, la substitution de l’alcène fluoré entraine une augmentation non négligeable de l’encombrement stérique, ce qui devrait défavoriser l’approche vers le métal. Nous avons malgré tout voulu tester l’effet de la substitution de la double liaison fluorée sur la réaction de CM.
Acrylates -fluorés, -substitués
En utilisant la méthodologie décrite par notre équipe en 2016, différents acrylates fluorés enrichis ont été synthétisés par réaction de Mizoroki-Heck (Schéma 44).69
Ces deux acrylates enrichis ont par la suite été testés dans diverses conditions expérimentales (Tableau 9). Aucune conversion vers le produit désiré de CM n’a été observée. Les catalyseurs de première génération ne semblent pas efficaces pour cette réaction, seuls quatre cas montrent une conversion vers le produit d’homodimérisation (Tableau 9, entrées 3,14 et 15). Sinon, les substrats de départ sont récupérés en fin de réaction lors de l’utilisation de G-I ou de M1.
Nous observons également une forte proportion d’homodimérisation du 4-bromostyrène pour les catalyseurs de HG-II et M2 dans les solvants autres que l’éther (Tableau 9, entrées 9, 17, 18 et 20). Ces catalyseurs semblent donc efficaces pour réagir en réaction de métathèse, néanmoins les conditions réactionnelles ne mènent pas au produit désiré de métathèse croisée, mais seulement au produit d’homodimérisation du 4-bromostyrène. Les mêmes observations ont été faites pour le 4- methoxyphényl-fluoroacrylate comme partenaire de réaction de métathèse croisée (tableau non détaillé).
De plus, dans la majorité des cas, plus de 90 % des acrylates fluorés sont récupérés en fin de réaction.
Ces acrylates fluorés substitués semblent donc être des alcènes de type IV car ils sont inertes dans ces conditions réactionnelles à 40 ou 80 °C. L’encombrement stérique de ces acrylates substitués parait alors trop important, ce qui empêche la formation du métallacyclobutane intermédiaire de la réaction.
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Table des matières
I) Introduction
1) Introduction Générale
2) L’atome de Fluor
A) Histoire du fluor
B) Propriétés du fluor et son influence sur les molécules organiques
3) La réaction de métathèse
A) Généralités
B) Métathèse croisée
C) Désactivation du catalyseur.
4) Métathèse d’alcènes fluorés
A) Métathèse par fermeture de cycle d’alcènes fluorés
B) Métathèse croisée d’alcènes fluorés
5) Objectifs
II) Métathèse croisée de substrats modèles avec des alcènes fluorés
1) Source fluorée : le fluoroacrylate de méthyle ?
2) Métathèse croisée d’acrylates non fluorés
3) Tests avec le 4-bromostyrène, alcène de type I
A) Acrylates fluorés
B) Acrylates -fluorés, -substitués
C) Dérivés allyliques fluorés
4) Tests avec les alcools allyliques, partenaires de type II
III) Optimisation et étendue de la réaction de métathèse croisée d’alcènes fluorés.
1) Choix d’un nouveau partenaire
2) Identification des produits secondaires
3) Optimisation
4) Utilisation d’additifs pour inhiber la formation des produits secondaires
5) Application de la réaction à d’autres alcènes partenaires
A) Alcènes possédant une double liaison terminale
B) Alcènes possédant une double liaison interne
C) Utilisation d’autres substrats fluorés
6) Proposition pour la formation de l’alcène de configuration (Z)
IV) Conclusion et Perspectives
Experimental section
1) General section
2) General Procedures
A) General Procedure of the Synthesis of Allylic Alcohols 67
B) General Procedure of the Mizoroki-Heck Reaction 69
C) General Procedure for the Synthesis of 4-Phenylbut-1-ene Derivatives (A1 to A24)
D) General Procedure for CM with Methyl 2-Fluoroacrylate
3) Experimental Data of the Starting Materials
4) Experimental Data of the Cross-Metathesis products
References
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