Métallation de diarylcétones aromatiques

Métallation de diarylcétones aromatiques

N-arylation d’amides

Les N-arylamides sont très répandus dans de nombreux composés doués de propriétés biologiques, pharmaceutiques et dans des matériaux intéressants.18 Quelques pyrrolidinones Narylées sont présentées dans la figure 3.19 Parmi les différentes stratégies développées à ce jour, la réaction de couplage croisé des amides avec les halogénures d’aryle catalysée par des métaux de transition s’est avérée une méthode efficace pour accéder rapidement à des amides N-arylés. En 1999, William C. Shakespeare20 a effectué une réaction de N-arylation d’amides cycliques avec des bromobenzènes substitués en présence d’acétate de palladium et de 1,1- diphénylphosphinoferrocène (dppf) à 120 °C dans le toluène (Schéma 13, Tableau 5). La première réaction concernant la N-arylation d’amides catalysée par le cuivre a été obtenue en 1906 par Goldberdg,7 entre un amide primaire et un aryle bromé.

La réaction conduit à une conversion de 50% (Schéma 14). 72 ans plus tard, Freedman21 et son équipe ont développé une autre méthode de synthèse sans solvant, catalysée par l’iodure de cuivre en présence de carbonate de potassium. La Narylation du N-phénylacétamide en présence des dérivés du bromobenzène a été réalisée avec des bons rendements (Schéma 15). En 1997, Sugahara et Ukita22 ont travaillé sur la N-arylation d’amides cycliques par l’iodobenzène en présence de CuI et de K2CO3 dans le DMF à 150 °C. Une variété d’amides cycliques a été utilisée et les rendements ont varié entre 32 et 89% (Schéma 16, Tableau 6). Après le développement de la chimie des ligands, les conditions de réaction ont été modifiées et, concernant le couplage d’amides avec des aryles halogénés catalysé au cuivre, la présence d’une diamine comme ligand est indispensable. Le système catalytique CuI/diamine développé par Klapars en 200114 a donné une évolution au couplage des amides avec les aryles iodés. Seulement 1% molaire de CuI a été utilisé en présence du trans–cyclohexane-1,2- diamine comme ligand et d’une base faible telle que K3PO4 dans le dioxane à 110 °C. La Narylation des amides est obtenue avec de très bons rendements allant jusqu’à 99% (Schéma 17).

Réaction de déprotométallation en présence de bases bimétalliques Les bases métalliques lithiées sont hautement réactives mais peu compatibles avec les groupements fonctionnels tels que les aldéhydes, les groupements amino et nitro. Les premières bases bimétalliques décrites dans la littérature sont les superbases hétéro-bimétalliques de Schlosser-Lochman28 résultant par exemple de la combinaison du n-butyllithium avec le tertbutylate de potassium (Schéma 23). Quant aux bases homobimétalliques de Caubère,29 Gros et fort,30 elles combinent par exemple de buthyllithium avec le 2-diméthylaminoéthylate de lithium (Schéma 24). Elles ont surtout été utilisées en série pyridinique. A partir des années 2000, des bases combinant un amidure métallique (métal différent du lithium) à un sel métallique (souvent LiCl) ont commencé à apparaître. Ainsi, l’équipe de Knochel a développé l’utilisation de turbo-bases très solubles dans le THF, par exemple (TMP)2Zn·2MgCl2·2LiCl,31 TMPZnCl·LiCl,32 (TMP)3Al·3LiCl,33 qui se sont révélées être efficaces pour la déprotométallation d’hétérocycles sensibles variés (par exemple portant des fonctions aldéhyde, amines, esters, nitrile, nitro), à condition qu’ils soient suffisamment activés. Ce type de base a permis la fonctionnalisation d’un grand nombre d’hétérocycles aromatiques et héteroaromatiques de manière chimio et régiosélective.34 Toujours à partir des années 2000, se sont développé en parallèle des bases bimétalliques de type ‘ate. Ces bases correspondent à l’association entre deux composés métalliques, l’un se comportant comme une base et l’autre comme un acide de Lewis (Schéma 25).

La présence dans ce complexe ‘ate de deux composés métalliques dont l’un est polaire (M’ = li, Na, k, etc.) et l’autre moins (M = Zn, Cd, Al, Co, etc.) rend ces bases plus flexibles. Il est par exemple possible de conférer à un complexe ‘ate à la fois une forte réactivité en tant que base et une bonne chimiosélectivité lui permettant de tolérer les groupements réactifs. On pourra ainsi les utiliser dans des réactions synergiques.35

L’inhibition de protéasome 20S

Le protéasome est la protéase responsable de la dégradation des protéines intracellulaires, qui a une structure complexe possédant plusieurs sites catalytiques. Dans les cellules eucaryotes, le système ubiquitine-protéasome joue un rôle majeur dans le processus de dégradation des protéines usagées ou défectueuses, il contrôle la qualité des protéines, le traitement de l’antigène, transduction du signal, différenciation cellulaire, progression du cycle cellulaire et l’apoptose. 121,122 Ce système a été découvert en 1970 par Avram Hershko, Irwin Rose et Aaron Ciechanover (prix Nobel de chimie en 2004),123 ou la dégradation des protéines a été marquée par une chaîne de poly-ubiquitine et l’ubiquitine étant un peptide constitué de 76 acides aminés grâce à une cascade enzymatique spécialisée. Il existe différentes formes de protéasome : – Le protéasome constitutif qui est présent dans toutes les cellules. – l’immunoprotéasome qui est exprimé de manière continue dans les cellules du système immunitaire.

Le protéasome 20S constitue le corps catalytique des différentes formes de protéasome constitutif. Sa caractéristique structurale première est de former un cylindre creux renfermant plusieurs sites catalytiques dans une cavité interne. Ce complexe multiprotéique de 700 kDa existe sous diverses formes chez toutes les espèces vivantes allant des archaebactéries aux eucaryotes. La structure du protéasome 20S se Le protéasome constitutif eucaryote est composé de 28 sous-unités disposées en quatre anneaux empilés, chacun ayant 7 sous-unités (deux α1-7 bagues et deux 1-7 bagues internes) qui forment trois chambres continues. Seulement trois des sous-unités sont catalytiquement actives, fournissant l’activité de type « chymotrypsine» (CT-L) (5), l’activité «trypsine-like» (T-L) (2) et l’activité de type« caspase-like» ou « post-acide» (PA) (1).124

Expérimentalement, l’inhibition pharmacologique du protéasome induit, in vitro, la mort des cellules tumorales car le protéasome est nécessaire à la survie de toutes les cellules, y compris les cellules tumorales qui sont encore plus sensibles que les cellules saines à son inhibition. L’inhibition spécifique du protéasome bloque la progression des cellules tumorales dans le cycle cellulaire et diminue ainsi la prolifération cellulaire. De plus, en régulant négativement l’expression d’inhibiteurs d’apoptose, il contribue à accélérer la mort des cellules tumorales. Cependant, les mécanismes moléculaires précis mis en jeu restent à ce jour peu connus. Les inhibiteurs du protéasome sont de puissants outils en biologie cellulaire, mais aussi peuvent conduire à de nouveaux traitements contre le cancer, les dystrophies musculaires, les complexifie au cours de l’évolution (Figure 39). maladies inflammatoires ou auto-immunes.125,126,127 Le nombre d’études sur l’inhibition du protéasome sont développées depuis la découverte du premier inhibiteur.128 En collaboration avec le professeur Joëlle VIDAL (Rennes 1), nous avons testé les dérivés du tryptanthrine sur le protéasome constitutif 20S.

Partie expérimentale

Les activités du protéasome constitutif 20S humain ont été déterminées en surveillant l’hydrolyse du substrat approprié Suc-LLVY-AMC (activité ChT-L), Boc-LRR-AMC (T-L activité) et Z-LLE-AMC (activité PA) en utilisant exc = 360 nm, em= 460 nm pour les trois substrats, L’émission de fluorescence catalysée par l’enzyme a été suivie pendant 45 min à 37 °C dans des microplaques en utilisant le FLUOstar Optima (BMG Labtech), dans la présence de protéasome non traité (témoin) ou traité. Avant utilisation, les substrats et composés ont été préalablement dissous dans du DMSO. Le pourcentage de ce co-solvant a été maintenue égale à 2% (v / v) dans toutes les expériences. En plus du DMSO, les tampons (pH 8) utilisés pour mesurer les activités ChT-L et PA contenaient 20 mM de Tris-HCl, 10% glycérol, 0,01% (p/v) SDS, tandis que le SDS a été remplacé par 0,005% de Triton X-100 (p / v) dans le tampon utilisé pour l’activité T-L. La concentration enzymatique était de 0,3 nM et pour les trois activités étudiées ChT-L, PA et T-L, les concentrations étaient ou bien 20 μM ou bien 50 μM. Pour déterminer les valeurs IC50 (concentration d’inhibiteur donnant 50% d’inhibition) l’enzyme (protéasome) et les inhibiteurs (2,5-5 mM) ont été incubés pendant 15 min avant la mesure de l’activité restante. Ils ont été obtenus en ajustant les données expérimentales à équation 1 (eq 1), avec V0 étant le taux initial du contrôle et Vi le taux initial en présence de composé testé à la concentration [I].

Conclusion générale

L’objectif de ce travail était la synthèse de nouvelles molécules potentiellement actives par combinaison de différentes réactions. Dans un premier temps, nous avons effectué des réactions de déprotométallationiodolyse d’hétérocycles azotés et/ou oxygénés en présence de la base mixte Li-Zn avec une bonne chimiosélectivité ; les résultats sont bons sauf pour quelques cas où nous avons fait appel à la base cadmiate pour améliorer les rendements. Au cours de cette partie, une méthode simple utilisant l’iode comme oxydant nous a permis d’accéder aux tryptanthrines avec de bons rendements par condensation d’isatines. Nous avons entamé, dans un second temps, la N-arylation de lactames, et plus précisément du γ-lactame, du δ-lactame et du ε-lactame avec de très bons rendements en présence d’iodure de cuivre avec ou sans ligand, en utilisant comme source d’aryles des benzoaryles, dibenzoaryles et tryptanthrines iodés synthétisés dans le chapitre II.

Les résultats sont favorables conduisant à des hétérocycles originaux plus élaborés. Les produits ont été isolés, caractérisés, puis leurs structures ont été confirmées par diffraction des rayons X. Pour mettre en évidence l’activité de ces composés, des tests biologiques (activité antibactérienne, antifongique, cytotoxique, antioxydante et d’inhibitrice de protéasome constitutif 20S) ont été réalisés par des équipes spécialisées. Les résultats de ces tests montrent que quelques produits possèdent d’une part une bonne activité antibactérienne, le cas des composés 13b, 17b et 18b, et d’autre part une excellente activité antifongique en particulier les composés 17b, 38b, 5c et 6c. Parmi tous les composés testés, l’activité antioxydante de la tryptanthrine 2,8- dichloroindolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione 13b est de l’ordre de 82%, même à t = 0 min. En plus de ces activités, les tryptanthrines 12b, 13b, 14b et 15b testées contre les cellules souches mésenchymateuses (hCSMs) sont moins toxique à des concentrations faibles, leurs activités antiprolifératives commencent à des concentrations élevées. Les tests effectués sur l’inhibition du protéasome constitutif 20S révèlent un bon pouvoir inhibiteur dans le cas de la 2,8-diméthoxyindolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione 14b.

Table des matières

Dédicace
Avant-propos
Liste des abréviations
Introduction générale
Chapitre I Rappel bibliographique sur la formation des liaisons Csp2-N et CI
I- IntroductionII- Formation de la liaison Csp2-N
II.1- Couplage en présence d’un métal de transition
II.1.1- N-arylation d’amines et d’azoles
II.1.1.1- Formation de la liaison Csp2-N en présence de palladium
II.1.1.2- Formation de la liaison Csp2-N en présence de cuivre
II.1.2- N-arylation d’amides
III- Formation de la liaison C-I
III.1- Réaction de déprotométallation
III.1.1- Réaction de déprotométallation en présence de bases bimétalliques
III.1.2- Bases utilisées au laboratoire en déprotométallation
III.1.2.1- Utilisation de cadmium
III.1.2.2- Utilisation du cuivre
III.1.2.3- Utilisation du cobalt
III.1.2.4- Utilisation du Zinc
IV- Conclusion
Chapitre II Réaction de déprotométallation d’hétérocycles aromatiques en présence de bases lithiées
I- Introduction
II- Déprotométallation des benzofurane, benzothiophène, benzoxazole et benzothiazole
II.1- Généralités
II.2- Résultats et discussion
III- Métallation des dibenzofurane et dibenzothiophène
III.1- Généralités
III.2- Résultats et discussion
IV- Métallation de diarylcétones aromatiques
IV.1- Généralités et intérêts biologiques
IV.2- Résultats et discussion
IV.2.1- Métallation de la xanthone
IV.2.2- Métallation de la thioxanthone
IV.2.3- Métallation de la fluorénonne
IV.2.4- Métallation de la benzophénone
IV.2.5- Métallation de la 2-benzoylpyridine
V- Métallation de l’isatine
V.1- Généralités
V.2- Interêt biologique de l’isatine
V.3- Résultats et Discussion
V.3.1- Métallation en présence de la base Li-Zn
V.3.2- Réaction d’iodation électrophile, accès aux tryptanthrines
V.3.2.1- Généralité sur les tryptanthrines
V.3.2.2- Obtention des tryptanthrines selon la littérature
V.3.2.2.1- A partir d’isatines
V.3.2.2.2- A partir d’indoles
V.3.3- Résultats et discussions
V.3.3.1- Synthèse des tryptanthrines à température ambiante
V.3.3.2- Synthèse des tryptanthrines par un chauffage
V.3.3.3- Synthèse des tryptanthrines à partir des isatines synthétisées
V.3.4- Métallation des tryptanthrines obtenues
VI- Conclusion
VII- Partie expérimentale
VII.1 -Appareillage et techniques d’analyses
VII.1.1- Résonance Magnétique Nucléaire (RMN)
VII.1.2- Spectrométrie de Masse
VII.1.3- Spectroscopie d’Infrarouge (IR)
VII.1.4- Diffraction des Rayons X
VII.1.5- Caractéristique Physique
VII.1.6- Chromatographies
VII.2- Préparation des bases lithiées
VII.2.1- conditions opératoires
VII.2.2- Synthèse du complexe ZnCl2·TMEDA
VII.2.3- Synthèse du complexe CdCl2·TMEDA
VII.3- Protocole de déproto-métallation
VII.4- Synthèse des tryptanthrines
VII.5- Description des hétérocycles iodés obtenus
Chapitre III N-arylation des lactames : γ-lactame, δ-lactame et ε-lactame en présence de l’iodure de cuivre
I- Généralités sur les amides cycliques
II- N-arylation des amides cycliques
III- Résultats et discussions
III.1- N-Arylation de la 2-pyrrolidinone (γ-lactame)
III.1.1- N-Arylation de la 2-pyrrolidinone par les aryles iodés commerciaux
III.1.2- N-Arylation de la 2-pyrrolidinone par les hétéroaromatiques iodés synthétisés
III.1.2.1- En présence des benzoaryles iodés
III.1.2.2- En présence des iodo dibenzoaryles et dibenzoaryles fonctionalisés
III.1.2.2.1- Utilisation de la 1-iodo-9-thioxanthone 8b
III.1.2.2.2- Utilisation des autres dibenzoaryles iodés
III.1.2.3- Tentatives de N-arylation de la 2-pyrrolidinone par la tryptanthrine iodée
III.1.2.4- N-arylation de la pyrrolidinone par des azoles iodés synthétisés
III.1.2.5- Utilisation de 4-iodophénole 30a
III.1.2.6- N-arylation de la pyrrolidinone par les aryles diiodés
III.2- N-arylation du valérolactame (δ-lactame) 23a
III.3- N-arylation du caprolactame (ε-lactame) 24a
III.4- N-arylation de l’isatine
IV- Conclusion
V- Partie expérimentale
V.1- N-arylation des amides cycliques avec les iodo-aryles en présence de ligand
V.2- N-arylation des amides cycliques avec les iodo-aryles en absence de ligand
V.3- Bis N-arylation des amides avec les diiodo-aryles en absence de ligand
V.4- Description des produits isolés
Chapitre IV Evaluation biologique des produits synthétisés
I-Introduction
II- Evaluation des produits synthétisés
II.1- Etude des activités antimicrobiennes
II.1.1- Partie expérimentale
II.1.2- Résultats des tests
II.1.2.1- Résultats de la première série
II.1.2.2- Résultats de la deuxième série
II.2- Etude de l’activité antioxydante
II.2.1- Partie expérimentale
II.2.1.1- Résultats des tests pour la première série
II.2.2.2- Résultats des tests pour la deuxième série
II.3- Etude de l’activité cytotoxique/antiproliférative
II.3.1- Dans les cellules du cancer du sein (MCF-7)
II.3.1.1- Partie expérimentale
II.3.1.2- Résultats des tests
II.3.2- Dans les cellules souches mésenchymateuses (CSM)
II.3.2.1- Partie expérimentale
II.3.2.2- Résultats des tests
II.4- L’inhibition de protéasome 20S
II.4.1- Introduction
II.4.2- Partie expérimentale
II.4.3- Résultats des tests
III- Conclusion
Conclusion générale
Annexe

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