Métabolisme prandial du glucose

Métabolisme prandial du glucose

Au cours du repas, l’absorption intestinale de glucose provoque une augmentation massive de la concentration de glucose exogène dans la circulation sanguine. Afin de réguler la glycémie, la production endogène de glucose est inhibée, alors que l’utilisation du glucose par les tissus métaboliques est accélérée. Ce phénomène repose principalement sur l’action de l’insuline sur les organes glucoformateurs et sur les tissus utilisateurs comme le muscle strié, le foie et le tissu adipeux .

Digestion des glucides

Les glucides ou carbohydrates sont définis comme une classe de composés organiques qui contiennent un groupe carbonyle (aldéhyde ou cétone) et au moins deux groupes hydroxyle (-OH). Les glucides sont divisés en trois catégories selon leur degré de polymérisation : les monosaccharides (glucose, fructose, galactose), les disaccharides (saccharose, maltose, lactose), les oligosaccharides (constitués de 3 à 9 saccharides) et les polysaccharides (plus de 10 saccharides) comme l’amidon. La dégradation de l’amidon commence dans la bouche dès la mastication sous l’influence de l’α-amylase salivaire (Drozdowski and Thomson, 2006). La digestion se poursuit ensuite dans l’estomac. Puis, dans la lumière de l’intestin, la digestion de l’amidon est essentiellement assurée par l’α-amylase pancréatique, enzyme majeure du suc pancréatique. Celle-ci qui clive l’amidon pour donner des oligosaccharides et des disaccharides. Dans la lumière duodénale, l’activité de cette enzyme est si forte que l’amidon est majoritairement transformé dès les premières anses jéjunales. Les enzymes de la bordure en brosse des entérocytes se poursuivent ainsi très tôt la digestion des glucides.

Les disaccharides et les oligosaccharides issus de l’alimentation et/ou de la dégradation de l’amidon sont ensuite hydrolysés au niveau de la bordure en brosse des entérocytes. Cette bordure présente de nombreuses enzymes appelées oligosaccharidases et disaccharidases : (i) les α-glucosidases hydrolysent le saccharose, la maltose et les oligosaccharides provenant de l’action de l’α-amylase sur l’amidon, (ii) la lactase hydrolyse le lactose en galactose et en glucose (Drozdowski and Thomson, 2006). Après l’action de ces enzymes, les glucides sont clivés en leurs trois monosaccharides constitutifs : le glucose (80 %), le galactose et le fructose qui pourront ensuite être absorbés par l’intestin.

Certains glucides ne sont pas complètement digérés dans l’intestin grêle comme les ceux des fibres alimentaires et les amidons résistants. Dans ce cas, les glucides qui atteignent le colon vont subir une fermentation bactérienne (Gibson and Roberfroid, 1995). Celle-ci débute par l’hydrolyse des polysaccharides en hexoses et pentoses par des enzymes bactériennes situées dans la lumière du colon. Puis, leur fermentation a lieu dans la cellule bactérienne et produit des acides gras à chaînes courtes (acide acétique, propionique, butyrique et lactique) et des gaz (hydrogène, gaz carbonique et méthane) en proportion variable selon la nature de la fibre alimentaire et du microbiote. Les produits de fermentation sont ensuite absorbés par la paroi colique. Ils peuvent être localement utilisés par les bactéries coliques ou excrétés dans les selles.

Absorption intestinale des glucides 

Le glucose, produit majeur de ces digestions, est absorbé par diffusion facilitée et par transport actif. La diffusion dépend de la concentration en glucose et intervient quand la concentration en glucose dans la lumière intestinale est supérieure à celle du plasma tandis que le transport actif met en jeu un processus de cotransport avec le sodium (Lehmann and Hornby, 2016). Les transporteurs membranaires du glucose appartiennent à deux familles distinctes : les transporteurs réalisant un symport Na+ / Glucose (SGLT) et les transporteurs réalisant un transport facilité du glucose (GLUT)

Les cotransporteurs actif sodium / glucose

La famille des cotransporteurs actifs sodium / glucose (SGLT) comprend 6 isoformes SGLT 1-6 dont l’expression varie en fonction des tissus (table 1) (Wright et al., 2011). Les principaux SGLT sont SGLT1, qui permet l’absorption du glucose par l’intestin et, SGLT2 qui participe à la réabsorption du glucose filtré dans les urines. SGLT1 possède une haute affinité mais une faible capacité pour le transport du glucose tandis que SGLT2 possède une faible affinité mais une forte capacité pour le transport du glucose.

Le mécanisme du cotranport sodium / glucose (galactose) a été décrit pour la première fois par Crane, en 1960 (Figure 3) (Crane, 1977). Dans ce modèle, le sodium facilite la captation du glucose en se liant avec ce dernier au transporteur. Afin d’assurer une concentration intracellulaire de sodium faible, l’ion Na+ est ensuite chassé à l’extérieur de la cellule au niveau de la membrane baso-latérale par la pompe ATPase Na+ / K+ . Ce processus actif utilise l’énergie produite par l’hydrolyse de l’ATP (adénosine triphosphate). Le gradient électrochimique ainsi généré par le sodium, fournit l’énergie permettant l’entrée du glucose dans la cellule (Wright et al., 2011).

Mécanismes de l’absorption intestinale du glucose

Au cours d’un repas, les concentrations en glucose dans la lumière intestinale sont très élevées. SGLT1 va ainsi permettre l’entrée du glucose (et du galactose) dans l’entérocyte, grâce au gradient électrochimique généré par le sodium fournissant l’énergie nécessaire (figure 4) (Wright et al., 2011). Cependant, des concentrations intra luminales élevées de glucose (30-50mM) entrainent une saturation de ce transporteur (Debnam and Levin, 1975). Au-delà de ces concentrations, le glucose est alors absorbé par le transporteur GLUT2 (Kellett and Brot-Laroche, 2005). La localisation apicale de GLUT2 est en partie contrôlée par l’activation d’une protéinekinase C, elle-même dépendante de SGLT1 (Helliwell et al., 2000). GLUT2 possède une grande capacité de transport, mais une affinité modérée pour le glucose (de l’ordre de 15 à 20 mmol/L et permet ainsi une absorption passive importante de glucose à des concentrations intra luminales élevées (Kellett, 2001).

Dans l’entérocyte, le glucose ainsi absorbé traverse ensuite la membrane basolatérale pour passer dans la circulation sanguine soit directement par diffucion facilitée grâce à GLUT2 (Ferraris and Diamond, 1997), soit à l’intérieur de vésicules du réticulum endoplasmique (Santer et al., 2003; Stumpel et al., 2001) (figure 4). GLUT5 est un second transporteur d’hexoses localisé au pôle apical des entérocytes (figure 4) (Nomura et al., 2015). Ce transporteur est spécifique du fructose et et permet le passage intra cellulaire par diffusion facilitée. Le fructose est ensuite transporté dans la circulation sanguine par un processus de diffusion facilitée mettant en jeu GLUT2 à son pôle baso-latéral, transporteur du glucose, du fructose et du galactose.

Métabolisme postprandial du glucose 

Après son absorption par l’intestin, le glucose est ensuite déversé dans la veine porte. Environ 30 % du glucose est capté par le foie lors du premier passage hépatique (Ferrannini et al., 1985). Le reste du glucose atteint ensuite la circulation sanguine systémique pour être capté par les tissus périphériques. On peut distinguer 2 types de tissus périphériques définis selon leur dépendance à l’insuline. Les tissus non insulinodépendants comme le cerveau ont une consommation régulière et continue de glucose. Celui-ci constitue une source d’énergie quasi exclusive. Les tissus insulinodépendants pour le glucose (foie, muscles striés et le tissu adipeux) sont stimulés par l’insuline induisant l’augmentation de l’utilisation du glucose en augmentant son absorption par diffusion facilitée puis sa dégradation (la glycolyse) ou son stockage sous forme de glycogène (glyconéogenèse).

Catabolisme du glucose 

Le glucose dans la circulation sanguine va être capté par les tissus métaboliques. L’absorption du glucose met en jeu les transporteurs du glucose par diffusion facilitée qui sont spécifiques du type tissulaire. Ainsi, GLUT2 va permettre le captage du glucose par le foie, et GLUT4 va lui permettre le captage du glucose par le muscle et le tissu adipeux. Une fois dans la cellule, le glucose est phosphorylé en glucose-6- phosptate par des hexokinases. Ces enzymes peuvent phosphoryler tous les hexoses, mais le glucose reste le substrat principal. Cela permet de dégrader ces hexoses dans tous les tissus où l’hexokinase est présente en les convertissant en fructose-6- phosphate par épimérisation ou isomérisation (comme pour le galactose). Ces enzymes se présentent sous différentes isoformes et sont spécifiques du type cellulaire. Les hexokinase I, II, III possèdent une affinité élevée pour le glucose (constante de Michaelis (Km) inférieure à 0,1 mmol/L). Elles sont toutes les trois fortement inhibées par le produit de leur sécrétion, c’est-à-dire le glucose-6 phosptate. Les hépatocytes ainsi que les cellules β pancréatiques expriment l’isoforme IV de l’hexokinase appelée la glucokinase (Iynedjian, 2009). Celle-ci est différente des précédentes aussi bien du point de vue de sa cinétique et que de sa fonction. La glucokinase possède une affinité faible pour le glucose (Km inférieure à 10 mmol/L). Elle présente une régulation coopérative avec le glucose et n’est pas inhibée allostériquement par le glucose-6-phosptate. Dans le foie, elle agit en ajustant la glycogénogenèse pour amorcer cette voie métabolique que lorsque la concentration de glucose est suffisante pour nécessiter son stockage. Ainsi, la glucokinase est considérée comme un récepteur au glucose (« glucose sensor ») (Matschinsky, 1990) et son expression au niveau transcriptionnel est positivement régulée par l’insuline aussi bien dans le foie (Gregori et al., 2006) que dans les cellules β pancréatiques (Matschinsky, 2002). Le glucose-6-phosptate nouvellement formé est au carrefour des différentes voies métaboliques qui seront évoquées par la suite puisqu’il s’agit du substrat de départ ou d’arrivée de chacune de ces voies. La voie de la glycolyse se déroule dans le cytoplasme de la cellule aboutissant notamment à la formation de 2 molécules de pyruvate et 2 molécules d’ATP (adénosine triphosphate). Le pyruvate rentre dans le cycle de Krebs qui se déroule dans la mitochondrie, pour générer 11 autres molécules d’ATP fournissant ainsi l’énergie nécessaire au bon fonctionnement cellulaire (Figure 5) (Duparc, 2012).

Table des matières

INTRODUCTION
AVANT-PROPOS
I. METABOLISME DU GLUCOSE
1. Métabolisme du glucose au cours du jeûne
2. Métabolisme prandial du glucose
2.1. Digestion des glucides
2.2. Absorption intestinale des glucides
2.2.1. Les cotransporteurs actif sodium / glucose
2.2.2. Les transporteurs du glucose par diffusion facilitée
2.2.3. Mécanismes de l’absorption intestinale du glucose
3. Métabolisme postprandial du glucose
3.1. Catabolisme du glucose
3.2. Mécanismes de stockage du glucose
3.2.1. Voies métaboliques impliquées dans le stockage du glucose
3.2.2. Tissus métaboliques impliqués dans le stockage du glucose
3.3. Régulation du stockage du glucose par l’insuline
3.3.1. Synthèse de l’insuline dans la cellule β pancréatique
3.3.2. Régulation de la sécrétion d’insuline
3.3.2.1. Les activateurs de la sécrétion d’insuline
3.3.2.2. Les inhibiteurs de la sécrétion d’insuline
3.3.3. Voie de signalisation de l’insuline
3.4. Rôle du rein dans l’homéostasie du glucose
II. LE DIABETE DE TYPE 2
1. Définition
2. Épidémiologie
3. Morbidité et mortalité associées au DT2
5. Physiopathologie du DT2
5.1. Facteurs génétiques et environnementaux
5.2. L’insulinorésistance
5.3. La dysfonction de la cellule pancréatique
5.4. Rôle du tractus gastro-intestinal
6. Le traitement médical du DT2 et ses limites
6.1. Les médicaments antidiabétiques
6.1.1. Les insulinosécréteurs
6.1.1.1. Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées
6.1.1.2. Les glinides
6.1.2. Les biguanides
6.1.3. Les inhibiteurs de l’α glucosidase
6.1.4. Les glitazones ou thiazolidinediones
6.1.5. Les incrétinomimétiques
6.1.5.1. Les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4).
6.1.5.2. Les analogues du GLP-1
6.1.6. Les inhibiteurs de SGLT2
6.2. Stratégies thérapeutiques médicamenteuses du DT2
6.3. Les limites du traitement médical
II. TRAITEMENT CHIRURGICAL DE L’OBESITE SEVERE ET DU DT2
1. Généralités
2. Effets métaboliques cliniques de la chirurgie bariatrique
2.1. La perte de poids
2.2. Réduction de la mortalité et du risque cardio-vasculaire
2.3. Résolution de l’hypertension artérielle
2.4. Résolution de la dyslipidémie
2.5. Effets sur stéatose hépatique et la NASH
2.6. La rémission du diabète de type 2
3. La dérivation gastro-jéjunale en Y ou Roux-en-Y Gastric Bypass
4. Mécanismes impliqués dans l’homéostasie du glucose après RYGB
4.1. La restriction calorique
4.2. Modulation de la satiété
4.3. Modulation de la sécrétion de GLP-1
4.4. Modulation de la sécrétion gastroduodénale de facteurs diabétogènes
4.5. Modification de la détection des nutiments par le duodénum et le jéjunum
4.6. Rôle des acides biliaires
4.7. Le microbiome intestinal
4.8. Modulation du métabolisme intestinal du glucose
4.9. Modulation de l’absorption intestinale postprandiale du glucose
4.10. Conclusion
IV. OBJECTIFS
APPROCHES METHODOLOGIQUES ET RESULTAT
I. LE MODELE DE RYGB CHEZ LE MINIPORC
II. LA DERIVATION DE LA BILE APRES RYGB MODULE L’ABSORPTION INTESTINALE DU GLUCOSE SODIUM DEPENDANT.
1. Procédures expérimentales
1.1. Animaux
1.2. Procédures chirurgicales
1.3. Évaluations métaboliques
1.4. Étude clinique
1.5. Analyses biologiques
1.6. Analyse tissulaire et PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR)
1.7. Analyses statistiques
2. Résultats
3. Synthèse des résultats
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
I. DISCUSSION GENERALE
II. PERSPECTIVES
CONCLUSION

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