Soutenance mémoire
Physiopathologie de la réponse inflammatoire au cours du sepsis
Le sepsis est une pathologie complexe considérée comme une succession d’événements biologiques et métaboliques secondaires à l’introduction dans l’organisme d’un agent infectieux étranger (endo- ou exotoxine, protéine virale, élément constitutif d’un parasite ou d’un champignon). La physiopathologie du sepsis se décline en trois mécanismes étroitement liés : l’initiation de la réponse immune, l’activation et l’adhésion leucocytaires à l’endothélium modifiant le phénotype endothélial et la production de médiateurs inflammatoires. L’ensemble de ces mécanismes sera détaillé dans ce paragraphe.
Initiation de la réponse immune
L’infection résulte d’une interaction spécifique entre un Pattern Recognition Receptor(PRR), récepteur du soi, et un Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs), molécules du non-soi présents sur les micro-organismes. Il existe trois types de PRR classés selon leur localisation : membranaire tel que les Toll Like Receptor (TLR), soluble tel que le LPS-Binding Protein (LBP) et cytoplasmique tels que les NOD-like receptor(NLR) etRIG-1-like receptor(RLR). Chaque PRR possède ses fonctionnalités propres de localisation, de reconnaissance et d’activation de voies en amont. Les PAMPs, quant à eux, sont des motifs structuraux conservés qui diffèrent selon le micro-organisme infestant : des glycoprotéines pour les virus, des peptidoglycanes pour les bactéries à Gram positif (Gram +) et des lipopolysaccharides (LPS) ou des flagellines pour les bactéries à Gram négatif (Gram -). Lorsque l’interaction spécifique PRR-PAMPs a lieu, l’agent infectieux est phagocyté et un signal danger est émis, marquant le déclenchement du processus inflammatoire . L’initiation de la réponse immune est dépendante du type de bactéries infectant l’hôte. Lorsqu’il s’agit de bactéries àGram -, telles que l’endotoxine, le LPS est généralement reconnu par la protéine de liaison LBP. Le complexe LPS-LBP ainsi formé est reconnu par le cluster de différenciation CD-14, protéine transmembranaire ou soluble, qui permet l’acheminement du LPS-LBP vers un PRR : les récepteurs de type TLR4 . Une fois la liaison réalisée, la voie de signalisation du TLR4 est miseen place, provoquant l’activation de protéines intracellulaires comme la Myeloid differentiation protein 88 (MyD88) responsable de l’activation de nombreuses voies de signalisation. Premièrement, MyD88 active la Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate Oxydase (NADPH oxydase), elle-même responsable de la production d’Espèces Réactives de l’Oxygène (ERO) activant la voie Mitogen-activated protein kinases(MAPK) ou la voie Nuclear Factor-kappa B(NF-κB) . Dans un second temps, MyD88 active via Interleukin-1 receptor-associated kinase(IRAK) et TNF receptor-associated factor 6(TRAF6), la voie Ikappa-B kinase beta(IKK-β) responsable de l’activation et de la translocation du facteur NF-κB. Enfin, MyD88 active via IRAK et TRAF6, la voie MAPK responsable de l’activation et de la translocation d’AP-1. NF-κB et Activator protein-1 (AP-1) ainsi transloqués dans le noyau, permettent l’expression de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires, pour la NO Synthase Inductible (NOSi) ou pour la cyclooxygénase (COX-2) (figure 6). Il est aussi clairement établi que NF-κB est responsable de la sécrétion de E-sélectine impliquée dans l’activation et l’adhésion leucocytaire, sujet que nous détaillerons dans la partie suivante.
Activation et adhésion leucocytaires
L’endothélium joue un rôle primordial dans l’activation des leucocytes observée dans le sepsis permettant la migration des leucocytes activés au site inflammatoire par sécrétion de molécules d’adhérence. Ce phénomène est à l’origine de l’adhésion leucocytaire qui se déroule en trois phases: le rolling, l’adhérence et la migration. La première étape de l’adhésion leucocytaire appelée rollingest responsable d’un ralentissement des leucocytes par des interactions de faible intensité avec lacellule endothéliale (CE). Les sélectines (E-sélectine ou L-sélectine), résistantes aux forces de cisaillement élevées, représentent les premières molécules d’adhérence capables de ralentir les leucocytes.
L’adhérence constitue la deuxième étape de l’adhésion leucocytaire. Elle consiste enun attachement solide des leucocytes à la CE grâce à la sécrétion de molécules d’adhérence telles que intercellular adhesion molecule(ICAM) et vascular adhesion molecule (VCAM) . Cette étape d’adhérence est lente car dépendante de l’expression des molécules ICAM et VCAM non exprimées physiologiquement, nécessitant donc une synthèse protéique. La dernière étape de l’adhésion leucocytaire est la migration. Cette étape met en jeu la production de facteurs chimiotactiques tels que l’IL-8, le C3a, le C5a, le mitochondrial pyruvate carrier 1 (MPC-1) ainsi que le gradient chimio-attractant permettant la migration des leucocytes à travers la barrière endothéliale en direction des tissus de la zone inflammatoire.
Pérennisation du processus inflammatoire
L’infiltration leucocytaire entraîne une réponse inflammatoire via l’expression et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les leucocytes participant ainsi à l’entretien du processus inflammatoire . Une transcription de facteurs anti-inflammatoires comme l’IL-10 est aussi réalisée après l’activation de la voie LPS jouant également un rôle majeur dans le maintien de l’activation des monocytes et autres cellules activées par le LPS . Cette inflammation lors du sepsis va être détectée et intégrée par le système nerveux central et permettre l’activation des voies sympathique et parasympathique. Ce réflexe neuro-inflammatoire entraîne la sécrétion de substances neuromédiatrices stimulant (substance P, noradrénaline) ou inhibant (acétylcholine, adrénaline, PACAP et VIP) la réponse inflammatoire. En effet, des études montrent une connexion spécifique et physiologique entre le système nerveux et le système immunitaire inné permettant la production de cytokines pro-inflammatoires durant le sepsis .Le processus inflammatoire mis en place lors du sepsis est à la fois pro- et anti-inflammatoire.
À ce profil d’hyper-inflammation se caractérisant par la production de cytokines pro-inflammatoires, s’ajoute la production de cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10 ou l’IL-4 . Dans une étude clinique réalisée sur 65 patients admis en service de réanimation pour un sepsis, les auteurs observent une augmentation significative des taux de cytokines pro- et anti-inflammatoires. Les résultats montrent que l’apparition d’un profil pro-inflammatoire précoce et soutenu défini par une augmentation significative du ratio IL-10/TNF-α est un indicateur de mauvais pronostic chez ces patients.
La présence de cette boucle d’entretien du processus inflammatoire, comprenant des réponses anti- et pro-inflammatoires, rend l’inflammation excessive et non contrôlée conduisant à l’apparition de dysfonction d’organes.
Mécanismes de la dysfonction vasculaire au cours du sepsis
L’endothélium est une monocouche cellulaire recouvrant la totalité des systèmes vasculaires.
Il représente une interface entre les tissus et les cellules inflammatoires circulantes responsable entre autres, de la régulation de l’homéostasie, du contrôle de la vasomotricité et des fonctions immunologiques. Il représente un des éléments clé de la physiopathologie du sepsis. Comme nous l’avons vu, la CE est activée par l’endotoxine ou les cytokines pro-inflammatoires et permet le recrutement des leucocytes eux-mêmes responsables de l’auto-entretien de l’inflammation.
L’endothélium acquiert alors un phénotype pathologique responsable de la dysfonction endothéliale impliquée dans la dysfonction d’organe.
Données cliniques
Cliniquement, la dysfonction vasculaire est définie par une diminution des pressions artérielles systolique et moyenne permettant de mettre en évidence une hypotension éventuelle (score SOFA –paragraphe I.3.b). Aussi, de nombreux biomarqueurs permettent d’identifier la dysfonction endothéliale lors du sepsis. Plus de 11 études cliniques ont déterminé l’angiopoïétine 2 (Ang-2) comme biomarqueur du sepsis humain avec une élévation significative de l’expression d’Ang-2 chez les patients en sepsis en comparaison aux sujets sains. D’autres biomarqueurs tels que le VCAM soluble, l’ICAM soluble, le facteur tissulaire (TF), le plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1), le facteur von Willebrand, l’ADAMTS 13 ou le Vascular endothelial growth factor (VEGF) soluble ont aussi été identifiés. Les sélectines et les intégrines sont utilisées comme biomarqueurs de l’activation endothéliale et sont corrélées au devenir des patients.
Dénudation endothéliale, apoptose et microparticules
La dénudation endothéliale se caractérise par un détachement de CE de la membrane basale.
L’injection intraveineuse d’endotoxine chez des rats montre un élargissement de l’espace sousendothélial et une augmentation de la déformation de la lame élastique interne suivis d’une modification de la morphologie des CE. L’endotoxine provoque des altérations ultra-structurales de l’ensemble de l’endothélium . De même, sur des échantillons de sang de patients atteints de sepsis ou de choc septique, une augmentation du nombre de CE circulantes est observéetémoignant de la survenue de dommages endothéliaux dans le sepsis.
Cette dénudation de l’endothélium s’accompagne d’une apoptose desCE. En effet, l’exposition de CE artérielles ou de CE glomérulaires en culture avec du LPS ou TNF-αaugmentesignificativement l’expression de la protéine pro-apoptotique bcl-2 homologous antagonist-killer(Bak) et l’activité de la caspase-3 et diminue significativement l’expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-xLfavorisantainsi l’apoptose de ces cellules.
L’un des médiateurs de la physiopathologie de la dysfonction endothéliale rencontrée lors du sepsis est la présence de microparticules (MP). Les MP sont des petites vésicules circulantes de 0.1 à 1.0 µm provenant de la membrane des cellules (lymphocytes, cellules myéloïdes, plaquettes ou CE) durant l’activation ou l’apoptose cellulaires. Elles jouent un rôle dans la thrombose, l’inflammation et la réactivité endothéliale . Dans un modèle murin de sepsis induit par ligature et perforation caecale (CLP), la présence de MP est significativement augmentée par rapport aux souris contrôles et celle-ci stimule l’inflammation et augmente la mortalité . De même, sur des collections de sang de patients, l’augmentation du nombre de MP TF+/CD13+ est corrélée avec la sévérité du sepsis par augmentation du score SOFA .L’ensemble de ces mécanismes à l’origine des modifications ultra-structurales de l’endothélium augmente le phénomène de perméabilité endothéliale favorisant entre autres la survenue d’œdème interstitiel dans le sepsis.
Propriétés pro-adhésive, pro-coagulante, anti-fibrinolytique
Lors d’un sepsis, l’endothélium devient pro-adhésif, pro-coagulant, pro-thrombotique et antifibrinolytique. Concernant l’état pro-adhésif de l’endothélium, l’augmentation plasmatique des molécules d’adhésion lors du sepsis favorise l’étape de rolling et d’adhérence des leucocytes qui s’accumulent alors au niveau de la zone inflammatoire . Dans des études sur cellules isolées ou dans différents modèles de sepsis, une augmentation des taux d’ICAM-1 et de E-sélectine est observée témoignant de l’état pro-adhésif de l’endothélium. De même, une altération de la balance procoagulant/anti-coagulant est décrite. L’expression des facteurs pro-coagulant est augmentée alors que l’expression des facteurs anti-coagulant est diminuée . En effet, le LPS mais aussi le TNF-α et l’IL-1β, libérés lors de l’initiation de la réponse immune, entraîne une augmentation de l’expression du TF à la surface des CE impliquées dans la première étape de la cascade de coagulation . De plus, le LPS et le TNF-αentraînent une diminution des taux de production de protéine C, de protéine S, d’antithrombine III et de l’inhibiteur de la voie du TF (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) par la CE. Ces facteurs anti-coagulants alors sousexprimés favorisent le caractère pro-coagulant de l’endothélium dans le sepsis.
Récepteurs alpha-adrénergiques
Lors du sepsis, une augmentation des taux circulants de catécholamines (adrénaline, noradrénaline, prostaglandines, angiotensine…) est observée. Cette augmentation massive entraîne une exposition continue et répétée du récepteur à son agoniste participant à la désensibilisation des récepteurs adrénergiques responsable d’une résistance aux catécholamines. On observe alors une down-régulation des récepteurs adrénergiques avec une internalisation prolongée et une dégradation.
Dans un modèle de rats septiques, une diminution du nombre de récepteurs alpha 1-adrénergiques est observée conduisant à une résistance aux catécholamines.
Perméabilité vasculaire et glycocalyx
Les modifications ultra-structurales de l’endothélium survenant lors du sepsis et contribuant à la dysfonction endothéliale sont nombreuses. La dénudation endothéliale et l’apoptose des CE dontnous avons discuté dans le paragraphe 5.a.ii. s’accompagnent également d’autres dommages cellulaires favorisant l’augmentation de la perméabilité vasculaire à l’origine d’œdèmeinterstitiel. Il a été montré qu’une surexpression de PGI2 et de leucotriènes provoque une modification des jonctions serrées de la CE entraînant une altération endothéliale associée à une augmentation de la perméabilité endothéliale.
Concernant les ERO, il a été montré que l’O2 -à faible concentration augmente la synthèse des PGI2 et a donc un effet vasodilatateur. Dans le sepsis, à forte concentration, l’O2 -se lie aisément au NO formant ainsi l’ONOO – . Ce peroxynitrite ainsi que l’H2O2 sont toxiques pour les protéines endothéliales et l’ADN et entraînent des dommages cellulaires de l’endothélium.
Le glycocalyx est un complexe membranaire protéique recouvrant la surface intra-luminale des CE. Il possède un rôle déterminant dans la perméabilité vasculaire et confère ses propriétés anticoagulantes à l’endothélium. La destruction du glycocalyx intervient en présence d’un stress oxydant, d’une hyperglycémie, de cytokines pro-inflammatoires et d’endotoxine et constitue donc un mécanisme majeur de la dysfonction endothéliale rencontrée de l’état septiqu . En effet, l’administration de LPS chez des rats entraîne une dysfonction vasculaire décrite par une augmentation du stress oxydant et une perte du glycocalyx endothélial visible par microscopie intravital . De même, dans un modèle murin, l’hyperglycémie, induite par injections uniques ou chroniques, augmente la perméabilité de l’endothélium sans pour autant affecter son volume montrant que le glycocalyx représente une cible précoce de l’hyperglycémie septiqu .L’ensemble des troubles de la coagulation, de la régulation du tonus vasomoteur et de la perméabilité endothéliale est responsable à la fois d’une l’hypoperfusion tissulaire et d’une hyperperméabilité vasculaire. Cette dysfonction vasculaire est responsable des dommages tissulaires et ainsi de l’ensemble des dysfonctions d’organesobservées.
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Table des matières
REMERCIEMENTS
TABLE DES FIGURES
LISTE DES ABRÉVIATIONS
RÉSUMÉ
ABSTRACT
PARTIE INTRODUCTIVE
I –SEPSIS
1. Histoire
2. Epidémiologie
3. Evolution de la définition du sepsis
a. Consensus de 1991 : première définition du sepsis
b. Consensus de 2001 : autre définition du sepsis
c. Consensus de 2016 : le sepsis 3.0
4. Physiopathologie de la réponse inflammatoire au cours du sepsis
a. Initiation de la réponse immune
b. Activation et adhésion leucocytaires
c. Pérennisation du processus inflammatoire
5. Mécanismes de la dysfonction vasculaire au cours du sepsis
a. Données cliniques
b. Dénudation endothéliale, apoptose et microparticules
c. Propriétés pro-adhésive, pro-coagulante, anti-fibrinolytique
d. Vasoplégie et hyporéactivité vasculaire
i. Monoxyde d’azote
ii. Peroxynitrite
iii. Facteurs relaxants dérivés de l’endothélium
iv. Les canaux potassiques
v. Vasopressine
vi. Récepteurs alpha-adrénergiques
e. Perméabilité vasculaire et glycocalyx
6. Mécanismes de la dysfonction cardiaque au cours du sepsis
a. Données cliniques
b. Circulation coronarienne
c. Troubles de la contractilité et de la compliance cardiaques
d. Altération de l’autonomie cardiaque
e. Perturbations métaboliques, dysfonction mitochondriale et apoptose cardiaques
7. Stress du réticulum endoplasmique dans la dysfonction cardiovasculaire
a. Mécanisme du stress du réticulum endoplasmique
b. Implication du SRE dans la dysfonction cardiovasculaire septique
8. La dysfonction d’organe au cours du sepsis.
a. Dysfonction respiratoire
b. Dysfonction hépatique
c. Dysfonction intestinale
d. Dysfonction rénale
e. Atteinte encéphalique
II –REPONSE METABOLIQUE AU SEPSIS:METABOLISME GLUCIDIQUE ET INSULINIQUE ETROLE DE LA GLUCOTOXICITE DANS LES EPSIS
1. La voie de signalisation de l’insuline
a. L’insuline
b. Récepteur à l’insuline et tissus cibles
c. Initiation et transmission du signal insulinique
i. Voie PI3k/Akt
ii. Voie MAPK
d. Transporteur du glucose 4 (GLUT-4) et autres transporteurs du glucose (GLUTs)
i. Famille des GLUTs : structure, fonction et localisation
ii. Exocytose du Transporteur du glucose 4
iii. Régulation par l’insuline et mode d’action des GLUTs-4
2. La voie de signalisation de l’AMP-activated protein kinase (AMPK)
a. Structure, activation et régulation
i. Structure
ii. Activation et régulation
b. Rôles physiologiques de l’AMPK
i. Effets de l’AMPK sur la transcription et la traduction
ii. Rôles d’AMPK sur le métabolisme énergétique
iii. Effets de l’AMPK sur le métabolisme énergétique myocardique : cycle de Randle
3. Physiopathologie de l’insulino-résistance et de l’hyperglycémie dans le sepsis
a. Hormones de contre-régulation
b. Inflammation
c. Monoxyde d’azote.
d. Stress oxydant
e. Stress du réticulum endoplasmique
4. Hyperglycémie et glucotoxicité
a. Implication de la mitochondrie, dysfonction mitochondriale et stress oxydant
b. Voies métaboliques impliquées dans la glucotoxicité
i. Voie des protéines kinase C (PKC)
ii. Voie des polyols
iii. Voie des hexosamines
iv. Voies des produits avancés de glycation (AGEs)
5. Conséquences de l’altération du métabolisme glucidique sur le système cardio-vasculaire
a. Insulino-résistance et dysfonction vasculaire
b. Insulino-résistance et dysfonction cardiaque
6. Traitements du sepsis : passé, présent, futur
a. Traitements symptomatiques : recommandations actuelles
b. Traitements étiologiques : de l’expérimentation animale aux essais cliniques
i. Nombreux essais cliniques
ii. Echec des essais cliniques
7. Impact du contrôle de la glycémie dans le sepsis : études cliniques, recommandations et thérapeutiques passées et actuelles
a. Etudes cliniques
b. Recommandations et thérapeutiques
III –LA PROTEINE TYROSINE PHOSPHATASE 1B COMMECIBLE THERAPEUTIQUE
1. Généralités
2. Protéines tyrosine phosphatases
a. Super-famille des protéines tyrosine phosphatases
b. Rôles des protéines tyrosine phosphatases
i. Rôles physiologiques
ii. Rôles pathologiques
3. La Protéine Tyrosine Phosphatase 1B
a. Découverte, structure et localisation
b. Régulation de l’expression génique de la PTP1B
i. Régulation par les facteurs de transcription
ii. Régulation par le glucose et l’insuline
c. Régulation de l’activité de la PTP1B
i. Oxydation
ii. Phosphorylation
iii. Sumoylation
iv. Protéolyse
d. Cibles de PTP1B
i. Insuline, EGFR et JAK comme substrats
ii. La réponse UPR comme cible de PTP1B
4. Rôle de PTP1B sur le métabolisme en physiologie et en pathologie
a. Sur la voie de la leptine
b. Sur la voie de l’insuline
c. Diabète et autres troubles métaboliques
5. Rôle de la PTP1B en pathologie
a. Insuffisance cardiaque chronique
b. Cancer
i. PTP1B comme oncosuppresseur
ii. PTP1B comme oncogène
c. Vieillissement
d. Sepsis
6. L’inhibition de la PTP1B
a. Délétion génétique totale et spécifique
i. Délétion génétique totale
ii. Délétion génétique spécifique
b. Inhibition pharmacologique
i. Challenge du développement et difficultés biochimiques
ii. Evolution des inhibiteurs pharmacologiques de la PTP1B
JUSTIFICATIF DE L’ÉTUDE
PARTIE EXPÉRIMENTALE
I.MODELESANIMAUXETTECHNIQUESDEGENOTYPAGE
1. Animaux utilisés
a. Animaux sauvages
b. Souris transgéniques : déficience génétique totale en PTP1B
c. Souris transgéniques : déficience génétique spécifique en PTP1B au niveau de l’endothélium
2. Technique d’irradiation
a. Irradiation et greffe de moelle
b. Vérification du chimérisme hématopoïétique
3. Génotypage
a. Extraction d’ADN génomique
b. Polymerase Chain Reaction (PCR)
c. Migration et Révélation
II. MODELESPATHOLOGIQUES
1. Modèle de Ligature et Perforation Caecale
2. Modèle de choc endotoxinique
III. EVALUATIONDELASURVIE
IV.ETUDEDUPHENOTYPEMETABOLIQUE
1. Système de calorimétrie indirecte
2. Métabolisme glucidique et insulino-résistance
a. Tests de tolérance au glucose et à l’insuline
b. Indices HOMA et HOMA-β
3. Phénotype insulinique
a. Mesure de l’insulinémie
b. Dosage plasmatique de l’insuline par technique ELISA
c. Etude de la signalisation de l’insuline dans les tissus
i. Prélèvements des organes
ii. Quantification des protéines d’intérêt par Western Blot
4. Analyse de l’expression du Transporteur du Glucose 4 (GLUT-4)
a. Méthode de séparation des membranes par technique d’ultracentrifugation
b. Mesure de l’expression protéique du transporteur du glucose 4 par Western-Blot
V. FONCTIONVASCULAIRE
1. Procédure de montage
2. Evaluation de la fonction endothéliale in vitro
VI. FONCTIONCARDIAQUEVENTRICULAIREGAUCHEPARECHOCARDIOGRAPHIE
1. Fonction cardiaque ventriculaire gauche par échocardiographie
a. Temps-mouvement
b. Doppler pulsé
2. Cœur isolé perfusé par la technique de Langendorff
VII. BIOLOGIEMOLECULAIRE
1. Prélèvements des organes
2. Quantification protéique par Western-Blot
a. Mesure de l’expression protéique
3. Q RT PCR
a. Extraction
b. Traitement DNAse
c. Réaction de transcription inverse
d. PCR quantitative
VIII.STATISTIQUES
PARTIE RÉSULTATS & DISCUSSION
ETUDE1:IMPACT DE LA DELETION TOTALE DE PTP1B DANS LE MECANISME D’INSULINO RESISTANCE ET SES CONSEQUENCES INFLAMMATOIRES ETCARDIO VASCULAIRES DANS LE SEP SIS
Résultats complémentaires
1. Evaluation de la survie
2. Evaluation du métabolisme énergétique
a. Evaluation des paramètres métaboliques
b. Evaluation des consommations alimentaire et hydrique
c. Evaluation de l’utilisation des substrats
3. Evaluation de la fonction cardiaque par échocardiographie
DISCUSSION DE L’ETUDE
Métabolisme énergétique dans le modèle de Ligature et Perforation Caecale
Métabolisme glucidique : impact de la délétion génétique totale de PTP1B
Métabolisme et fonction myocardique : impact de la délétion génétique totale de PTP1B
Fonction endothéliale : impact de la délétion génétique totale de PTP1B
Survie : impact de la délétion génétique totale de PTP1B
Conclusion
ETUDE2:PROTECTION EN DOTHELIALEETSEP SIS:IMPACT DE LA DELETIONENDOTHELIALE DE PTP1B SUR LA DYSFONCTION CARDIOVASCULAIRE
Résultats
1. Evaluation de la fonction endothéliale
2. Evaluation de la fonction cardiaque
3. Evaluation du processus inflammatoire
a. Etude de l’expression de gènes myocardiques
b. Etudes des expressions protéiques myocardique et vasculaire
4. Evaluation du métabolisme glucidique
5. Evaluation de la survie
6. Rôle de la délétion endothéliale spécifique de PTP1B après irradiation
DISCUSSION DE L’ETUDE 2 Fonction endothéliale : impact de la délétion génétique endothéliale de PTP1B
Fonction myocardique : impact de la délétion génétique endothéliale de PTP1B
Evaluation du processus inflammatoire et du stress du réticulum endoplasmique :impact de la délétion génétique endothéliale de PTP1B
Métabolisme glucidique et insulino-résistance : impact de la délétion génétique endothéliale de PTP1B
Survie : impact de la délétion génétique endothéliale de PTP1B
Rôle de la délétion endothéliale spécifique de PTP1B après irradiation
Conclusion
CONCLUSION -PERSPECTIVES
ANNEXE
COMMUNICATIONS SCIENTIFIQUES
PUBLICATIONS
CHAPITRES
COMMUNICATIONSORALES
COMMUNICATIONSAFFICHEES
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
