Métabolisme de la protoporphyrine IX

Métabolisme de la protoporphyrine IX

Les porphyries chez les animaux

Les porphyries représentent un groupe d’enzymopathies présentes chez l’Homme mais aussi chez différentes espèces animales. Aucune d’entre elles n’a été décrite chez une espèce sauvage, probablement parce qu’elles constitueraient un grave handicap pour l’animal atteint. Il existe cependant une exception à cette constatation. L’Ecureuil fauve (Sciurus niger) présente de façon constitutive un état porphyrique sans conséquence pour la survie de l’espèce. D’autre part, il est connu depuis longtemps que les porphyrines sont présentes de façon naturelle dans des tissus animaux tels que la coquille des œufs de poule, les os des embryons de mammifères ou encore le liquide amniotique de certaines espèces (29). Il est aussi habituel de retrouver des traces de porphyrines dans le duvet de certaines espèces d’oiseaux (124).

Porphyries congénitales spontanées chez les animaux 1-Porphyrie érythropoïétique congénitale

L’Ecureuil fauve

Les écureuils fauves présentent de façon constitutive une accumulation d’uroporphyrine I dans les os qui prennent une teinte rouge. Les urines, exposées à la lampe de Wood (lumière ultraviolette) présentent une fluorescence dans le rouge à pH acide. Les porphyrines que l’on retrouve dans l’urine sont l’uroporphyrine I et la coproporphyrine I. De même les os et l’urine d’une autre espèce d’écureuils américains, le « Chipmunk » (Tamias striatus) présentent une coloration rose due à l’accumulation de porphyrine (119). L’activité de l’uroporphyrinogène III synthétase est considérablement réduite dans le sang, le cœur, le foie, la rate et le rein des écureuils fauves comparée à celle de l’Ecureuil gris (Sciurus carolinensis) de même que dans la moelle (69). En l’absence d’activité suffisante de l’enzyme, l’hydroxyméthylbilane est transformé spontanément en uroporphyrinogène I qui en présence d’air et de lumière (ou d’acide) s’oxyde en uroporphyrine I fluorescente. L’uroporphyrinogène I produit par décarboxylation le coproporphyrinogène I qui est ensuite oxydé en coproporphyrine hydrosoluble.Tous les écureuils fauves semblent présenter cette porphyrie érythropoïétique congénitale analogue à la maladie de Günther de l’Homme. Les écureuils gris pourtant très proches phylogénétiquement ne sont pas atteints. Contrairement aux hommes atteints de maladie de Günther, les écureuils fauves ne souffrent d’aucune photosensibilité ou anémie (69) et la porphyrie constitutive ne semble donc pas représenter un handicap pour l’espèce. On ignore si elle représente un avantage sélectif qui pourrait expliquer qu’elle ait été conservée et fixée dans l’espèce entière.

Le Chat domestique

Deux syndromes, apparemment distincts, de porphyrie érythropoïétique congénitale ont été décrits chez le Chat domestique (Felis catus). Le premier cas, décrit en 1964 par Gerald Tobias (118), était un chaton de type européen, noir et blanc, de trois mois et demi, présentant une coloration brun pâle des dents de lait puis des dents définitives et une coloration sanguine des urines. Sous lampe ultraviolette les dents ont présenté une fluorescence rouge. L’analyse des urines a révélé de grandes quantités d’uroporphyrine, de porphobilinogène et de coproporphyrine. Un des trois frères de portée de ce chaton présentait le même tableau clinique. Aucun des deux, maintenus en permanence à l’intérieur, ne présentait de photosensibilité. En croisant la mère des chatons, également atteinte, avec quatre chats sains non apparentés, il a été possible de construire un pedigree destiné à déterminer le mode de transmission de la maladie. L’observation de chatons atteints dans la descendance a conduit à l’hypothèse d’une transmission autosomique dominante alors qu’elle est autosomique récessive chez l’Homme. En effet, compte tenu de la rareté la maladie dans l’espèce féline il était peu probable que les quatre chats sains, non apparentés à la malade et utilisés pour les croisements aient été hétérozygotes pour l’allèle délétère de la maladie (43). Le second cas, très différent du premier d’un point de vue clinique, a été décrit dans un pedigree de chats siamois (41). Ce pedigree consistait en une femelle atteinte, accouplée à son frère indemne, ayant donné naissance à une portée de 5 individus : deux chatons morts à la naissance de statut inconnu et trois mâles dont deux atteints. Les animaux atteints présentaient une coloration brun-rouge de l’urine, des os et des dents. Cependant, contrairement au cas décrit par Tobias chez un chat européen, ces siamois présentaient un état léthargique avec une anémie macrocytaire et hypochrome associée à une anisocytose, à une poïkilocytose et à la présence d’hématies nucléées.
Ils présentaient également une atteinte rénale sévère avec une hypercellularité mésengiale, des lésions ischémiques des tubules et une urémie. Les quantités d’uroporphyrine I et de coproporphyrine I excrétées dans les urines et les fèces étaient beaucoup plus élevées que chez le chat européen et les animaux présentaient une hépatomégalie et une splénomégalie. Tous les tissus examinés (rein, foie, rate, poumon, cœur, pancréas, intestin, testicule…) présentaient une accumulation anormale plus ou moins sévère de porphyrines. L’absence de caractérisation moléculaire de la mutation dans ces deux pedigrees ne permet pas de savoir si la différence de phénotype était due à des mutations différentes dans des gènes différents ou bien à des mutations voisines dont les conséquences cliniques étaient modulées par un effet de la race.

Le Lapin

Un unique cas de porphyrie ne résultant pas d’une intoxication a été rapporté en 1991 chez le Lapin (99). L’animal, un lapin blanc de race Néo-Zélandaise entretenu en animalerie de laboratoire est décédé d’une septicémie à Pasteurella multocida. A l’autopsie une couleur rouge des dents et des os a été observée, associée à une fluorescence rouge intense sous lumière de Wood. Un échantillon d’urine prélevé dans la vessie a permis de mettre en évidence une grande quantité d’uroporphyrine et de coproporphyrine. La concentration urinaire normale en acide aminolévulinique et en porphobilinogène a permis de rejeter l’hypothèse d’une porphyrie d’origine toxicologique. L’ensemble des données anatomopathologiques permet de suspecter un cas de porphyrie érythropoïétique congénitale.

Le Porc

Une coloration brun rouge des os et des dents sur la carcasse d’un porc charcutier ne présentant pas de lésion de photosensibilité est décrite pour la première fois 1911 (57). Les premiers cas de porcs vivants présentant les symptômes de porphyrie érythropoïétique congénitale ont été rapportés en 1944 en Nouvelle-Zélande (18). Les animaux atteints présentaient une coloration des os et des urines due à la présence d’uroporphyrine I et de coproporphyrine I mais pas de photosensibilité. La transmission était probablement autosomique dominante. Des études ultérieures ont permis de confirmer le mode de transmission autosomique dominant de l’anomalie décrite chez des porcs danois descendants tous d’un unique verrat (60). Sur les recommandations du vétérinaire contrôleur les animaux atteints ne furent plus utilisés pour les croisements et la mutation danoise fut éliminée.En 1980, un syndrome similaire fut décrit chez quatorze des 200 descendants d’un verrat Duroc, au Japon (127). La prévalence de 14/200, trop basse pour signer un mode de transmission autosomique dominant, fut interprétée comme le signe d’une transmission autosomique récessive. Les animaux, en plus du tableau clinique habituel (coloration brunrouge des os et des urines), présentaient une anémie sévère avec anisocytose, poïkilocytose et un retard de croissance variable selon les individus. Enfin, en 1995 un cas mixte de porphyrie est décrit à partir de la carcasse d’une femelle Landrace belge (96). A l’abattoir la carcasse avait été écartée de la vente à cause de la coloration anormale de plusieurs organes. L’accumulation d’isomères I des porphyrines proportionnellement plus importante que celle des isomères III, la présence de nombreux produits de décarboxylation dans les tissus ainsi que l’accumulation de protoporphyrine dans de nombreux organes suggèrent une défaillance de l’uroporphyrinogène-III-synthétase et de l’uroporphyrinogène décarboxylase, associée à une inhibition de la ferrochélatase. Cependant, l’absence de dosage de l’activité des enzymes de la voie de biosynthèse de l’hème ne permet pas de conclure de façon formelle. Aucun autre cas n’a été signalé par le propriétaire de l’animal. De plus, l’absence de registre des maladies dans la ferme d’origine de la truie a compromis la mise en place d’une étude familiale.

Les bovins

Une forme rare, autosomique récessive (38), de porphyrie érythropoïétique congénitale a été rapportée chez les bovins en 1936 au Swaziland (39) mais les premières descriptions d’une coloration rouge des os chez des bovins apparaissent au début de vingtième siècle dans la littérature vétérinaire (102). Par la suite, des cas de maladie de Günther ont été décrits dans plusieurs races bovines, dans plusieurs pays (4, 59, 117). Ces différents cas ne semblent pas résulter d’un effet fondateur, les animaux atteints appartenant à des races pures établies depuis longtemps. L’intensité des symptômes varie beaucoup d’un animal à l’autre. Les veaux atteints ne se développent pas bien, spécialement après le sevrage. Les trois symptômes prédominants sont la photosensibilité, l’anémie et une coloration rouge des urines. La majorité des veaux atteints présentent une anémie hémolytique à la naissance, accompagnée d’une acidose métabolique sévère et de faiblesse (83). Si le climat est ensoleillé ils développent des lésions de photosensibilité localisées aux régions glabres ou couvertes de poils blancs. Ces lésions inflammatoires, croûteuses et ulcérées régressent lorsque les animaux sont soustraits aux rayons solaires. La fertilité des femelles est réduite.L’oestrus est peu marqué et les ovaires sont de petite taille. Les hétérozygotes ne présentent aucun symptôme de porphyrie (59). Le diagnostic peut s’effectuer en mesurant les taux d’uroporphyrine I et de coproporphyrine I, très élevés dans les urines. L’activité de l’uroporphyrine III synthétase est très réduite (68). L’activité enzymatique des hétérozygotes porteurs asymptomatiques est intermédiaire entre celle des individus témoins sains et des animaux atteints (97).

Table des matières

I n t r o d u c t i o n
Etude bibliographique
I-Brefs rappels historiques
II-Voie de biosynthèse de l’hème
A-Porphyrines et précurseurs
B-Métabolisme de l’hème
C-Régulation de la biosynthèse de l’hème
1-Régulation hépatique
2-Régulation érythropoïétique
D-Catabolisme de l’hème
III-Les porphyries chez l’Homme
A-Porphyries hépatiques
B-Porphyries érythropoïétique
C-Porphyries acquises
D-La protoporphyrie érythropoïétique humaine
1 H i s t o r i q u e
2-Métabolisme de la protoporphyrine IX
3 C l i n i q u e
4-Diagnostic
5 T r a i t e m e n t
6-Génétique
IV-Les porphyries chez les animaux
A-Porphyries congénitales spontanées chez les animaux
1-Porphyrie érythropoïétique congénitale
a-L’Ecureuil fauve
b-Le Chat domestique p
c-Le Lapin
d-Le Porc
e-Les bovins
f-Le Chien
2- Protoporphyrie érythropoïétique
a-Le Poulet
b-Les bovins
B- Les modèles de porphyries chez les animaux de laboratoire
1- Porphyrie cutanée familiale La mutation URO-D deficiency de la Souris
2- Porphyrie hépato-érythropoïétique La mutation yquem du Poisson-zèbre
3- Porphyrie aiguë intermittente La mutation Pbgd deficiency de la Souris
4- Porphyrie variegata La mutation R59W PPOX de la Souris
5- Porphyrie érythropoïétique congénitale p 35 La Souris
6- Protoporphyrie érythropoïétique
a-La mutation dracula du Poisson-zèbre
b-La mutation ferrochelatase deficiency de la Souris
b-1-L’expérience de mutagenèse
b-2-La découverte de la mutation
b-3-Phénotype de la mutation ferrochelatase deficiency Clinique
Hématologie
Biochimie
Histologie hysiopathologie
Analyse moléculaire
Thérapeutique
Thérapie cellulaire
Thérapie génique
Effet du fonds génétique
c-Mutation induite par une délétion de l’exon de la ferrochélatase, chez la Souris p
C- Fonds génétique et pathologie animale
Les lignées congéniques
Matériel et méthodes
I- Les souris
II- Extraction de l’ADN
III- Génotypage
IV- Hématologie
V- Biochimie
VI- Enzymologie
VII- Histologie
VIII- Analyse statistique
R é s u l t a t s
I- Obtention de la lignée congénique sur fonds BALB/c
II- Production et caractérisation des lignées congéniques sur les fonds C57BL/6 et SJL/J
III- Observations cliniques
IV- Analyses hématologiques, biochimiques
et enzymatiques
A- Effet du génotype au locus Fech
B- Effet du fonds génétique
C- Influence du fonds génétique sur l’effet du génotype
D- Influence de l’âge sur l’effet du génotype
E-Influence du fonds génétique sur l’interaction âge-génotype
F- Taux de protoporphyrines dans les hématies et les fèces
G- Analyse enzymatique
H- Histologie
D i s c u s s i o n
C o n c l u s i o n
Références bibliographiques

Télécharger le rapport complet