Médicaments anti VIH

VIRUS RESPONSABLE : LE VIH

Le sida est dû à un rétrovirus, le VIH ou virus de l’immunodéficience humaine, qui infecte certaines cellules du système immunitaire, les lymphocytes TCD4 (ou T4), responsables de la coordination des différents acteurs cellulaires et moléculaires de la réponse immunitaire.

Controverse sur la paternité de la découverte

L’équipe de l’Institut Pasteur et celle de Robert Gallo ont d’abord volontiers échangé réflexions, informations et matériels biologiques : l’urgence des enjeux sanitaires, des considérations stratégiques de part et d’autres, et des relations personnelles y avaient d’abord concouru. Divers comportements de l’équipe américaine commencent par étonner les Français, puis finissent par éroder leur confiance qui pâtit beaucoup de la conférence de presse organisée par le HHS le 23 avril 1984 quand la secrétaire américaine à la Santé Margaret Heckler affirma que Robert Gallo avait découvert le virus du sida. C’est à l’occasion de cette même conférence que les Américains annoncèrent la prochaine distribution d’un test de diagnostic, pour lesquels Gallo et le HHSavaient déposé une demande d’enregistrement juste quelques heures auparavant. Or l’Institut Pasteur avait déposé une demande de brevet de test de dépistage devant le bureau américain des brevets le 5 décembre 1983. Cette demande s’était heurtée à un premier refus pour des raisons administratives. Tandis qu’une deuxième demande se voit refusée, la demande de Gallo et du HHS est acceptée en mai 1985. C’est ce traitement inégal concernant les brevets qui conduira l’Institut Pasteur à engager quatre actions en justice. La polémique scientifique concernant la priorité des découvertes, qui faute d’éléments définitivement concluants à l’époque, ne faisait que commencer, allait trouver dans ces actions judiciaires un écho tout autant qu’un point d’appui : l’enjeu financier considérable représenté par les royalties dues sur la vente des tests sera une des clefs de cette controverse. La presse généraliste, surtout américaine, interviendra plutôt en 1987 cependant Steve Connor publia deux articles dans la revue britannique The New Scientist daté du 12 février, dans un deuxième temps pour relancer la controverse, en n’hésitant pas à soulever des soupçons de fraudes scientifiques à l’encontre de Robert Gallo et d’un de ses collègues. (cf. Blinded by Science Federal Inquiry Finds Misconduct By a discover of the AIDS Virus)
L’Institut Pasteur porte d’abord plainte contre le NIH le 13 décembre 1985 car il pense que la souche utilisée pour mettre au point le test VIH américain a été conçue à partir de la souche envoyée par Montagnier à Gallo. L’Institut Pasteur demande au tribunal de reconnaître que le National Cancer Institute, où travaille Gallo, a violé un contrat en faisant une utilisation commerciale du virus Lav qui leur avait été pourtant transmis à seule fin d’étude. L’institut Pasteur demandait également au tribunal d’affirmer la priorité de leur découverte duvirus du sida et de les déclarer seuls bénéficiaires des royalties sur les tests de dépistage développés à partir de celui-ci.
L’Institut Pasteur perd en première instance pour des raisons formelles qui seront invalidées en appel en mars 1987 quelques jours seulement avant un compromis , de F. Barré-Sinoussi, J. C. Chermann, F. Rey, M. T. Nugeyre, S. Chamaret, J. Gruest, C. Dauguet, C. Axler-Blin, F. Vezinet-Brun, C. Rouzioux, W. Rozenbaum, L. Montagnier dont le premier effet est de mettre un terme aux différentes actions judiciaires entreprises : le procès auprès de l’United States Court of Claims principalement, mais aussi les actions auprès de l’office américain des brevets (USPTO) ou au titre de la FOIA.
Le différend ne se règle donc pas par une décision de justice mais par un compromis entre les parties (« out of court agreement»), paraphé solennellement le 31 mars 1987, lors d’une rencontre entre le président américain Ronald Reagan et le premier ministre français de l’époque Jacques Chirac. L’accord n’est toutefois définitivement signé que le 4 décembre 1987 : la question de la priorité est résolue en qualifiant Gallo et Montagnier de « codécouvreurs » du virus du sida ; les Français renoncent aux redevances déjà encaissées par leurs adversaires américains; les redevances associées sont partagées entre les instituts américains alors que, en Europe, elles reviennent intégralement à l’Institut Pasteur .
Les deux parties se sont en outre mises d’accord sur une chronologie des découvertes, Gallo et Montagnier s’engageant à ne publier aucune déclaration qui contredirait ce canon. (Voir Mirko Grmek) Le 19 novembre 1989dans le Chicago Tribune, John M. Crewdsonsigne un très long article intitulé The Great AIDS Quest-science under the microscope : Robert Gallo y est, au mieux, accusé d’avoir fait une erreur en contaminant sa souche avec celle de l’Institut Pasteur et, au pire, d’être coupable de fr aude scientifique. Par la suite, différents articles de Crewdson ou d’autres personnes suivent, relançant la controverse, ce qui conduit les autorités américaines à diligenter plusieurs enquêtes administratives, tandis qu’une commission parlementaire menée par le démocrate John Dingell lancera aussi des investigations poussées.
Dans une lettre publiée le 30 mai 1991dans la revue Nature, Gallo reconnaît ; de façon alambiquée ; que la souche utilisée par les NIH a été contaminée par celle de l’Institut Pasteur; il dément toute fraude scientifique.
Au cours de l’été 1991, un rapport préliminaire de l’OSI disculpe Gallo de toute accusation de mauvaise conduite tout en le critiquant pour avoir censuré certains articles ; l’OSI se montre plus sévère à l’égard de Mikulas Popovic, qui, refusant le rôle de bouc émissaire, révèlera en septembre 1991 que le professeur Gallo lui aurait demandé de ne pas faire référence au virus envoyé quelques mois plus tôt par l’Institut Pasteur. En janvier 1992, l’OSI, dans son rapport final, reconnaît Popovic coupable de mauvaise conduite scientifique (sans pour autant l’exclure des NIH) mais acquitte Gallo au bénéfice du doute. Le rapport est contesté par une commission d’évaluation. Le 10 février 1992, le Chicago Tribuneconfirme les « falsifications » américaines sur la découverte du virus du SIDA. Le 17 juillet 1992, les États-Unis rejettent la demande française de renégociation de l’accord de mars 1987. L’arrivée à la présidence des États-Unis de Bill Clinton va infléchir le cours de la controverse : la directrice du NIH est remplacée (par le docteur Harold Varmus), l’enquête de l’ORI débloquée et les négociations pour une réévaluation des royalties sur les tests reprises. En décembre 1992, le professeur Gallo, disculpé de toute accusation de vol, est reconnu coupable par le Bureau de l’intégrité de la recherche (ORI) du ministère de la Santé de « mauvaise conduite scientifique » pour avoir omis de créditer les apports de l’équipe deMontagnier dans ses propres travaux.Gallo fit ensuite appel de cette décision. En novembre 1993, l’ORI choisit d’abandonner l’enquête avant même que Gallo ait été entendu par le bureau d’appel: Popovic ayant été disculpé de toute faute quelque temps auparavant par le bureau d’appel, l’ORI comme tous les observateurs anticipa qu’il en serait de même pou r Gallo Communiqué de presse du HHS concernant la décision de l’ORI du 12 novembre 1993.
En janvier 1994 l’Inspecteur Général du HHS préconise que Gallo soit poursuivi au pénal par le procureur des États-Unis de l’État du Maryland qui refuse de se saisir de l’affaire.
Finalement, et suite notamment à un Investigative Memorandum de l’inspecteur général June Gibbs Brown daté du 6/10 juin, des institutions fédérales américaines reconnaissent, le 11 juillet 1994, que la découverte du VIH est purement française et que Robert Gallo est coupable de fraude scientifique.
Ce même 11 juillet, le conseil d’administration de la Fondation francoaméricaine (créée par l’accord de mars 1987) reconnaît la priorité des chercheurs français et institue une répartition des redevances plus favorables à l’Institut Pasteur.
La reconnaissance de cette paternité est confirmée en 2008 par le Comité Nobel, lorsqu’il attribue le Prix Nobel de Médecine à Luc Montagnier et Françoise Barré-Sinoussi, sans mentionner les travaux de Robert Gallo sur le sujet.Lors d’un entretien, peu de temps après l’attribution des Nobel, Robert Gallo se déclare « déçu » de ne pas être également honoré, mais considère que tous les récipiendaires méritent ce prix.
En octobre 2010 cette affaire connaît un nouvel épisode mineur opposant l’Institut Pasteur aux laboratoires Abbott.

Origine du VIH

Le virus du sida fait partie des virus qualifiés d’émergents; il est en effet apparu dans les populations humaines au cours du XX esiècle, probablement avant la findes années 1950, l’épidémie s’étant déclarée, selon les régions du monde, entrela fin des années 1970, et le début des années 1990. On pense que le VIH dérivedu rétrovirus présents chez les singes africains, dont des mutations aurait permisle franchissement de la barrière des espèces et l’infection de l’espèce humaine.
Les premières contaminations se seraient faites par le biais de morsures des populations en contact avec ces singes, ou par coupure lors de la préparation de viande de brousse. Il existe en effet, chez une trentaine d’espèces de singes africains, divers rétrovirus voisins du VIH, appelés VIS (virus de l’immunodéficience simienne). Au Gabon et en République démocratique du Congo, les chimpanzés sont ainsi porteurs d’un SIV trèsvoisin du VIH-1, tandis que les mangabeys d’Afrique de l’ouest sont infectés par un virus similaire au VIH-2.

Caractéristiques

Le VIH appartient à la famille des rétrovirus (Retroviridae), et à la sous familledes Lentivirus. Les virus de ce groupe ont plusieurs propriétés en commun : une longue période d’incubation, une évolution lente de la maladie provoquée, et une baisse des défenses de l’hôte (immunodépression). Comme tous les rétrovirus, ils ont également pour caractéristique de transcrire leur matériel génétique sous forme d’ARN en ADN qui s’intègre ensuite dans le génome de la cellule infectée.
Ce processus appelé retro transcription nécessite la présence, dans le génome viral, d’une ADN polymérase ARN dépendant, et d’une transcriptase reverse.

La formation d’un ARN messager

Les deux brins d’ADN de la cellule «s’écartent» localement sous l’effet de l’ARN polymérase. Des bases azotées libres du noyau viennent prendre la complémentarité de la séquence et se polymérisent en une chaine monobrin,l’ARNm (messager).

L’épissage

L’ARN messager ainsi obtenu est hétérogène. En effet, il est constitué d’une succession d’introns (parties non codantes) et d’exons (parties codantes). Cet ARNm doit subir une maturation pour pouvoir être lu par les ribosomes. Se passe alors une excision des introns, pour ne laisser que les exons.

La traduction de l’ARN

Une fois sorti par l’un des pores nucléaires, l’ARNm est lu par les ribosomes du RER (réticulum endoplasmique rugueux). L’ARNm vient en fait se glisser entre les deux sous-unités du ribosome. A chaque codon (groupe de trois nucléotides) de l’ARNm, le ribosome attribue un acide aminé. Les différents acides aminés se polymérisent au fur et à mesure de la lecture. Un codon initiateur AUG (Adénine-Uracile-Guanine) fera débuter la synthèse, tandis qu’un codon stop(UAA ; UGA ; UAG) en marquera la fin.

Maturation des protéines virales 

Les polypeptides ainsi formés ne sont pas encore opérationnels, ils doivent subir une maturation dans l’appareil de Golgi.

L’assemblage

Les protéines de structure du virus (matrice, capside et nucléocapside) sont produites sous forme de poly précurseurs Gag. Les enzymes virales sont produites elles aussi sous forme de poly protéines appelées Gag-Pol (MatriceCapside Nucléocapside-Protéase-Reverse Transcriptase-Intégrase). Lorsqu’elles sortent du Golgi, les poly protéines Gag et Gag-Pol sont transportées vers la membrane cellulaire où elles rejoignent les glycoprotéines virales membranaires. Les domaines MA (matrice) de Gag et Gag-Pol interagissent avec la membrane, tandis que les ARN viraux sont capturés par les domaines NC (nucléocapside) de Gag et Gag-Pol. Des interactions entre les différents domaines de Gag, en particulier les capsides, permettent l’assemblage d’unestructure globulaire conduisant à la formation d’une particule virale parbourgeonnement de la membrane plasmique.

Le bourgeonnement

La capside sort de la cellule infectée en arrachant une partie de la membrane cellulaire (à laquelle ont été préalablement fixées les protéines virales de surface (gp120 et gp41).

La maturation et libération des nouveaux virus

Les particules de virus nouvellement formées sortent de la cellule par bourgeonnement : elles emportent une partie de la membrane cellulaire, qui leur sert d’enveloppe.
Les particules issues du bourgeonnement sont dites immatures. Les interactions des précurseurs Gag et Gag-Pol entrainent un rapprochement de domaines (PR) dentiques de la protéase, qui vont dimériser et former une protéase active. Cette auto-activation de la protéase va entrainer la coupure des domaines PR aux alentours, et cette réaction en chaine va permettre l’activation de toutes les protéases virales. Ces dernières vont ensuite couper les poly précurseurs Gag et Gag-Pol entre chacun de leurs domaines. Ceci va libérer la Matrice de la Capside et de la Nucléocapside, cette dernière restant fixé sur l’ARN viral. Les protéines de capside, par leurs propriétés intrinsèques d’auto assemblage, formeront la capside à la forme conique caractéristique. Dans cette capside : la nucléocapside, formée de l’ARN viral, des protéines de nucléocapside, de la transcriptase inverse et de l’intégrase. Cette étape de maturation virale est essentielle pour rendre les virions infectieux et prêts à infecter de nouvelles cellules.

DEPISTAGE ET DIAGNOSTIC

Dépistage 

Le test de dépistage du VIH est conseillé à toute personne ayant été confrontée à une situation à risque telle que des rapports sexuels non protégés, l’utilisation de seringues usagées, et aux couples désireux de cesser d’utiliser des préservatifs.

Anonymat et confidentialité

Le test de dépistage n’est pas obligatoire à titre individuel, et ne peut en aucun cas être réalisé sans l’accord du patient. Il est en revanche systématique et obligatoire pour les dons de sang, d’organe, de tissus, de cellules, de sperme ou d’ovules, et de lait. Ilest par ailleurs proposé aux femmes enceintes et parmi les tests prénuptiaux. Un test de dépistage peut se faire de façon anonyme dans les centres de dépistage ; s’il est réalisé sur prescription, les résultats sont protégés par le secretprofessionnel et l’identité du patient reste donc strictement confidentielle.

Types de tests 

Il existe deux types de tests de dépistage : ceux qui recherchent dans le sang ou les tissus le virus lui-même (par détection des protéines ou de son matériel génétique), et ceux qui détectent dans le sang les anticorps anti-VIH (la présence de tels anticorps signant la contamination par le virus), qui apparaissent de trois à six semaines après la contamination, c’est la séroconversion. Ces seconds tests permettent de déterminer le statut sérologique des patients : une personne est dite séropositive à l’égard du VIH lorsque le test de dépistage décèle sur son sang la présence d’anticorps anti-VIH ; elle est dite séronégative dans le cas contraire. Tout test positif ou au résultat douteux doit être contrôlé par une deuxième méthode.
 Principaux tests de recherche d’anticorps anti VIH :
 ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) détecte les anticorps présents dans le sérum ; c’est une technique très sensible qui s’effectue en mettant en présence le sérum d’un individu et différentes protéines virales au fond de la cupule, la présence éventuelle des anticorps est mise en évidence par une technique complexe de coloration chimique. La coloration des puits traduit la présence d’anticorps anti VIH donc la séropositivité de la personne. La coloration de l’échantillon sanguin sera appréciée par mesure de la densité optique.
 Western blot est une méthode spécifique qui permet de caractériser les différents anticorps dirigés contre chacune des protéines virales. C’est un test de confirmation par immuno transfert ; les différentes protéines virales sont séparées par électrophorèse et les anticorps fixés sont donc révélés séparément et identifiés par les bandes obtenues. Elle est surtout utilisée après une positivité ou une sérologie douteuse, et permet aussi de définir la souche virale.
 Tests de recherche de virus:
 Le RIPA (Radio Immunoprecipitation Assay) est un test réservé aux laboratoires spécialisés, car il implique la culture de cellules infectées et l’utilisation de molécules radioactives pour le marquage du virus.
 La culture virale est une technique longue et très onéreuse. Elle consiste en la mise en culture de lymphocytes T. Si ceux-ci produisent des virus, ils pourront être détectés dans les produits de culture surnageant. Pour des raisons de sécurité, la culture virale implique des dispositions particulières. Ce procédé permet d’isoler des souches nouvelles, d’évaluer la charge virale dans le suivi des protocoles thérapeutiques, ou de diagnostiquer l’infection par VIH chez le nouveau-né de mère séropositive.
 La mesure de la charge virale est une technique qui permet de calculer la virémie (mesure de la concentration en ARN viral dans le plasma). Cette technique a ses limites, car elle estime les virus présents dans le sang et non dans les tissus. Plusieurs études confirment le lien entre la charge virale et le risque d’apparition de maladies opportunistes. En l’absence de traitement, plus la charge virale est élevée, plus le risque d’évolution de l’infection à VIH est important. Lorsque le traitement fait baisser la charge virale de manière importante et durable, le risque d’évolution de l’infection à VIH est nettement diminué. La charge virale doit être interprétée en fonction de la présence ou non de symptômes et de l’état général ainsi que du taux de T . La charge virale peut augmenter de manière temporaire après un vaccin ou au cours d’une infection bénigne telle la grippe ; elle retrouve sa valeur réelle après cet épisode.
NB : Un test permettant de détecter la présence du virus du sida chez le nouveau-né a été mis au point aux états unis. Les femmes séropositives ou malades du sida ont en général un risque sur trois de transmettre la maladie à leur enfant, mais il fallait attendre plusieurs mois pour en avoir confirmation.
Car la mère transmet non seulement le virus mais aussi les anticorps qu’elle a fabriqué contre le virus. Les anticorps de la mère sont normalement présents chez tous les nouveau-nés pendant les trois premiers mois de la vie (c’est la raison pour la quelle les nouveau-nés sont rarement malades pendant les trois premiers mois, car ils sont protégés par ces anticorps). Aux états unis on a élaboré un test appelé HIV p24 : il permet de détecter la présence dans le sang du nouveau-né d’une protéine, nommé protéine p24, dont la présence implique immanquablement celle du virus.

Diagnostic du sida 

La première étape en est la positivité d’un test de dépistage, qui indique qu’il y a eu contamination par le virus. Par la suite, le diagnostic de sida déclaré est établi sur la base d’une part du nombre de lymphocytes T-CD4 par millimètre cube de sang (on distingue trois catégories : supérieur ou égale à 500, entre 200 et 499, et inférieur ou égale à 200) et d’autre part de l’apparition de maladies opportunistes.

PHASES DE LA MALADIE, SYMPTOMES ET COMPLICATIONS

Primo infection 

La primo infection suit le contact avec le virus. Pendant cette première phase, l’organisme synthétise des anticorps spécifiques contre le VI H. Cette phase passe le plus souvent inaperçue. Quand ils existent, les symptômes sont non spécifiques et évoquent un syndrome grippal : fatigue, fièvre, maux de tête, augmentation de volume des ganglions cervicaux.
La phase de primo-infection se traduit au niveau cellulaire par une multiplication importante du VIH, mais le système immunitaire n’est pas encore altéré. La virémie augmente de façon considérable. Remarque : Quelques rares personnes (moins de 1% de la population) semblent résistantes à la contamination par le VIH ; la protection serait liée à une mutation d’un récepteur présent sur les lymphocytes (le CCR5 ).

Phase asymptomatique

C’est une phase sans symptôme (bien que le virus continue de se multiplier et de progresser), au cours de laquelle l’immunité est peu altérée, voire normale. En l’absence de traitement, elle dure de six a sept ans, parfois jusqu’à dix ans. Le système immunitaire lutte contre le virus, ce qui fait dans un premier temps chuter la virémie, puis le maintient à un taux relativement faible. Le système immunitaire compense la destruction de ses lymphocytes T-CD4 en fabriquant de nouveaux lymphocytes, d’où une stabilité apparente du taux sanguin des lymphocytes T-CD4 . Mais au bout de quelques années, le virus prend le dessus, le nombre total de lymphocytes diminue car le système immunitaire n’est plus en mesure de les remplacer, et la quantité de virus dans l’organisme (sang et ganglions) croit rapidement, signalant la fin de la phase asymptomatique.

Table des matières
INTRODUCTION
GENERALITES SUR LE SIDA
I. DEFINITION DU SIDA
II. HISTORIQUE
II. 1 Découverte et isolement du virus
III. VIRUS RESPONSABLE : VIH
III. 1. Controverse sur la paternité
III. 2. Origine du VIH
III. 3. Caractéristiques
III. 3.1. Structure
III. 3.2. Diversité
 Origine de la variabilité 
III. 4. Cycle de réplication virale
III. 4.1 Fixation ou attachement
III. 4.2 Fusion, pénétration et décapsidation
III. 4.3 Transcription inverse
III. 4.4 Intégration
III. 4.5 Formation d’un ARN messager
III. 4.6 Epissage
III. 4.7 Traduction de l’ARN
III. 4.8 Maturation des protéines virales
III. 4.9 Assemblage
III. 4.10 Bourgeonnement
III. 4.11 Maturation et libération de nouveaux virus
III. 5. Conséquence de l’infection par le VIH
IV. TRANSMISSION
IV. 1 .Voie sanguine
IV. 2. Voie sexuelle
IV. 3. Transmission transplacentaire et allaitement
V. DEPISTAGE ET DIAGNOSTIC
V. 1. Dépistage
V. 1.1 Anonymat et confidentialité
V. 1.2. Types de test
 Principaux tests de recherche d’anticorps anti VIH 
 Tests de recherche de virus 
V. 2. Diagnostic de sida
VI. PHASES DE LA MALADIE, SYMPTOMES ET COMPLICATION
VI. 1. Primo infection
VI. 2. Phase asymptomatique
VI. 3. Pré sida et sida déclaré
 Les maladies opportunistes associées au sida
 Les affections tumorales
 Les atteintes du système nerveux
VI. 4. Le sida chez l’enfant
VII. PREVENTION DU SIDA
VII. 1 Prévention de la transmission par voie sexuelle
VII. 2 Chez les toxicomanes
VII. 3 Nouvelles méthodes de prévention et de réduction des risques
VIII. TRAITEMENT
VIII. 1 Médicaments anti VIH
VIII. 1.1 Classification
VIII. 1.2 Mécanisme d’action des antirétroviraux et site d’action
VIII. 1.3 Principaux effets secondaires
I. BUT
II. METHODOLOGIE
III. RESULTATS DE LA RECHERCHE DOCUMENTAIRE
III. 1. Plantes à activité anti VIH
III. 2 Principes actifs à effet anti VIH
III. 3 Mécanisme d’action des plantes anti VIH
III. 3.1 Site d’action des plantes anti VIH
III. 4. Les modèles d’étude
IV. MONOGRAPHIE DE QUELQUES PLANTES ANTI VIH
IV. 1. Camelia sinensis
IV. 2. Salvia officinalis
IV. 3. Nelumbo nucifera
IV. 4.Punica granatum
IV. Glycyrrhiza glabra
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIES

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