MEDECINE NUCLEAIRE-MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES ET EFFETS BIOLOGIQUES

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Les principales transformations radioactives

Transformations isobariques 

Ce sont des transformations radioactives au cours desquelles le nombre de masse du nucléide final est identique à celui du nucléide initial (nucléide initial et nucléide final sont dits isobares).
 La désintégration β-
La désintégration intervient en présence d’un excès de neutrons par rapport aux protons. Il y a alors transformation d’un neutron (n) en proton (p) avec émission d’un électron négatif (e- ou particule ou rayonnement β-) et d’un anti neutrino (ne, particule neutre, de masse voisine de 0). L’électron émis, doté d’une énergie cinétique importante, poursuit sa trajectoire au-delà de l’atome. n p+ + e- + ̅.
Exemple : désintégration du Palladium en Argent
 La désintégration β+
La désintégration β+ intervient en présence d’un excès de protons par rapport aux neutrons. Il y a alors transformation d’un proton en neutron avec émission d’un électron positif ou positon (e+ ou particule ou rayonnement β+) et d’un neutrino (ne, particule neutre, de masse voisine de zéro).
p+ n + e+ +.
Le positon émis s’annihile ensuite rapidement avec un électron négatif pour donner naissance à deux photons d’annihilation émis dans deux directions opposées (figure 6).

Rayonnement ionisant

Un rayonnement particulaire ou électromagnétique est ionisant lorsqu’il est susceptible d’arracher l’électron de la matière. Pour cela, il est nécessaire que l’énergie individuelle des particules ou des photons soit supérieure à l’énergie de liaison minimale à apporter pour arracher l’électrons lié aux atomes constitutifs de la matière.

Rayonnements émis au cours des transitions radioactives 

Parmi les différents types de rayonnements émis au cours des transitions radioactives, seuls sont couramment utilisés en médecine nucléaire les rayons , β- et β+.

Rayonnement et x

De même nature physique, les rayonnements et x ne se différencient que par leur origine.
Les rayons ont une origine nucléaire tandis que les rayons x proviennent des lacunes créées dans le cortège électronique par des électrons (réarrangements électroniques).
Leurs énergies se distribuent selon un spectre de raies où chaque énergie est quantifiée et caractéristique de l’atome.

Rayonnement β-

L’énergie de désintégration se répartissant entre la particule β- , l’anti neutrino et le noyau formé, l’énergie des particules β- émises se distribue selon un spectre continu, entre 0 et une énergie maximale Emax caractéristique du radionucléide, avec une fréquence plus élevée pour une énergie moyenne E moyenne égale au tiers de Emax.

Interactions des rayonnements avec la matière [62,64]

Rayonnement x et

En cas d’interaction avec un électron atomique, il y a transfert de toute ou partie de l’énergie du photon incident à l’électron qui est alors éjecté avec une certaine énergie cinétique, le photon incident étant diffusé avec le reste éventuel de son énergie (effet photoélectrique et effet Compton).
En cas d’interaction avec le champ d’un noyau, et si l’énergie du photon incident est suffisamment importante, il y a matérialisation, c’est à dire création d’une paire électron-positon, chacun emportant sa part d’énergie cinétique et réagissant par la suite avec la matière.
Il peut ainsi être défini, en fonction de l’énergie du photon incident et du numéro atomique du matériau traverse, un coefficient d’atténuation du rayonnement dans la matière.

Rayonnement β-

Au cours de leur traverse dans la matière, les particules β- subissent des déviations de trajectoire par diffusion, et un ralentissement par pertes d’énergie successives avec transfert d’énergie vers les noyaux ou les électrons du milieu, créant des excitations, ionisations…
Le parcours des particules β-, défini comme la distance de pénétration dans un milieu suivant une direction déterminée, dépend donc de l’énergie des particules et de la densité du milieu traversé (quelques mètres dans l’air et quelques millimètres dans l’aluminium). Le parcours maximal des particules β- (distance de pénétration maximale) est donc caractéristique du radionucléide émetteur pour un milieu donné. Cela permet également de définir, pour chaque radionucléide, une épaisseur de matière capable d’absorber totalement les β-émis, et susceptible de servir d’écran.

Rayonnement β+

Au cours de sa traverse dans la matière, le positon s’annihile rapidement après perte de son énergie cinétique avec un électron négatif pour donner naissance à deux photons d’annihilation émis dans des directions opposées et d’énergie égale à 511 kev.

MEDECINE NUCLEAIRE-MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES ET EFFETS BIOLOGIQUES

Médecine nucléaire et médicaments radio pharmaceutiques

Médecine nucléaire

La médecine nucléaire est une spécialité qui regroupe l’ensemble des applications médicales utilisant des sources radioactives non scellées (générateurs, flacons, déchets, seringues, objet test, patients…).
À l’inverse de l’imagerie médicale dite conventionnelle (radiologie, scanner, échographie) qui permet d’obtenir des images anatomiques et d’analyser la structure des organes, la médecine nucléaire est une spécialité d’imagerie fonctionnelle qui s’intéresse au métabolisme des organes [15].
Elle permet d’étudier le fonctionnement et de vérifier si un tissu ou un organe est « vivant », au niveau cellulaire. Pour cela, un radionucléide ou un radio traceur est administré au patient. Ce traceur se dirige vers un tissu biologique ou un organe qu’il reconnaît spécifiquement. Cette technique est mise à profit dans un but diagnostique ou thérapeutique.

Différents types d’examens

Les examens diagnostiques représentent en général plus de 95% de l’activité d’un service de médecine nucléaire, il s’agit des scintigraphies.
Les examens thérapeutiques représentent en moyenne moins de 5% des examens, on parle de radiothérapie interne vectorisée (ou radiothérapie métabolique).
 Scintigraphie ou imagerie par émission de rayonnements [17]
 Définition
Du latin scintillare qui signifie « scintiller, briller » et du grec graphein « écrire », l’imagerie par émission de rayonnements est couramment dénommée scintigraphie. Cette technique d’imagerie analyse les rayonnements gamma pour les transformer en une image similaire à un cliché de rayon X. En opposition à l’imagerie radiographique, qui nécessite une source externe pendant toute la durée de la génération de l’image, la scintigraphie est une imagerie d’émission. Ainsi, la source de rayonnement provient du patient lui-même, après injection d’un médicament radioactif appelé radiotraceur (ou médicament radiopharmaceutique).
La plupart de ces radiotraceurs à visée diagnostique sont développés sur la base de radionucléides émetteurs de rayonnement gamma (γ) détectés par des gamma-caméras.
Certains radionucléides peuvent être indirectement source de rayonnements ; il s’agit des émetteurs de positons (β+) (figure 9).
 Principe [19]
La scintigraphie est fondée sur la détection des radiations émises par une substance radioactive introduite dans l’organisme et présentant une affinité particulière pour un organe ou un tissu. Cette substance a le statut de médicament radiopharmaceutique.
Après administration du médicament, le patient est placé sous une caméra spécifique, appelée caméra à scintillation ou encore gamma-caméra, qui détecte et enregistre les rayonnements émis. Elle permet l’obtention d’images interprétables après traitement électronique et informatique du signal (figure 10).
 Acquisition des images scintigraphiques [19]
En médecine nucléaire, il existe deux grands types d’imagerie :
– l’imagerie mono photonique, qui peut être planaire, en deux dimensions, ou tomographique, en trois dimensions (également dénommée Tomographie d’Émission Monophotonique (TEMP ou SPECT en anglais).
– la Tomographie par Émission de Positons (TEP ou PET en anglais). Ces techniques peuvent être couplées à la tomodensitométrie (scanner) de façon à bénéficier de l’avantage des deux types d’imagerie en obtenant des informations fonctionnelles et anatomiques [39].
 La radiothérapie interne vectorisée (radiothérapie
métabolique) [20,40]
Selon le lexique en ligne de l’Autorité de Sûreté Nucléaire (ASN), la radiothérapie interne vectorisée vise à « administrer un radiopharmaceutique dont les rayonnements ionisants délivrent une dose importante à un organe cible dans un but curatif ou palliatif ».
La radiothérapie interne vectorisée est basée sur le même principe que la scintigraphie : une molécule servant de vecteur est marquée avec un radionucléide et se concentre ou se dirige vers un organe ou des cellules cibles.
À la différence de la scintigraphie classique, l’isotope radioactif utilisé ne permet pas, en général, d’obtenir des images mais il détruit les cellules environnantes. Il s’agit essentiellement d’émetteurs β- ou α dont le potentiel d’ionisation est important et le parcours dans la matière faible. Ils permettent donc de bien cibler les tissus pathologiques et d’éviter de détériorer les tissus sains environnants.

Place de la médecine nucléaire parmi les sources d’expositions aux rayonnements ionisants 

L’exposition de l’homme aux rayonnements ionisants est due :
– Pour 75 % à une exposition d’origine naturelle (rayonnements cosmique) et terrestre (ingestion d’aliments, inhalation de radon…)
– Pour 25 % à une exposition d’origine artificielle.
L’utilisation médicale des rayonnements (radiologie et médecine nucléaire) est responsable de plus de 85 % de cette exposition artificielle et représente 21,15 % de l’exposition totale. Mais la médecine nucléaire qui concerne un nombre de patients beaucoup plus restreint que la radiologie ne contribue que peu à cette exposition médicale. De plus l’imagerie scintigraphie est une imagerie d’émission et non d’absorption comme la radiologie.

Nature des risques liés à l’utilisation des rayonnements ionisants en médecine nucléaire [44,60]

Il existe deux risques de natures différentes : l’exposition externe et la contamination radioactive.

L’exposition externe

Elle peut être globale (exposition du corps entier) ou partielle (exposition d’un organe). Elle survient lors d’un séjour à proximité d’une source radioactive. Son intensité varie de façon proportionnelle à la durée d’exposition et inversement proportionnelle au carré de la distance à la source (figure 11).

La contamination radioactive

Elle peut être externe ou interne. La contamination externe survient par dépôt de corps radioactif sur la peau.
La contamination interne survient par pénétration dans l’organisme : soit par inhalation, soit par ingestion ou plaie ouverte contaminée. Elle produit alors une exposition interne c’est à dire une irradiation des cellules des tissus ayant fixé le corps radioactif. Pour chacun de ces risques, il existe des limites d’exposition à ne pas dépasser (figure 11).

Médicaments radio pharmaceutiques

Définitions

Selon le Code de la Santé Publique, à l’article L.5121-1, un médicament radiopharmaceutique est défini comme « tout médicament qui, lorsqu’il est prêt à l’emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à des fins médicales » [22].
Du fait de leur nature, les radiopharmaceutiques sont soumis à une double réglementation : celle des médicaments et celle des radioéléments, avec pour conséquence un double référentiel législatif, réglementaire et normatif, ainsi que des contraintes spécifiques à toutes les étapes de leur circuit (figure 12) [80].
Ces molécules radio marquées font partie du monopole pharmaceutique depuis la loi du 8 décembre 1992 qui modifie le Code de la Santé Publique et les définit pour la première fois comme des médicaments radiopharmaceutiques [22]. Ces médicaments sont également dénommés radio traceurs. Ils sont composés de [23] :
– Une molécule vectrice, également appelée vecteur, ligand ou substrat, qui se concentre dans le tissu ou l’organe à étudier,
– Un radionucléide ou isotope radioactif, appelé marqueur, qui permet de visualiser la localisation du vecteur.
– Les radios pharmaceutiques peuvent être utilisés seuls ou liés à des vecteurs par l’émission radioactive.
Seuls, ils sont sous une forme chimique simple, (Thallium 201 en scintigraphie cardiaque ou Iode 123 scintigraphie thyroïdienne), et jouent alors le double rôle de vecteur et de marqueur.
Ils peuvent être liés à des vecteurs spécifiques d’un organe, d’une fonction physiologique ou d’une pathologie : molécules organiques, anticorps monoclonaux, cellules sanguines, particules (Colloïdes, microsphères). Ce sont soient des spécialités pharmaceutiques livrées prêtes à l’emploi, soient des préparations (magistrales ou hospitalières) réalisées à partir de trousses et de générateur (figure 13).

Principe et définitions des différents médicaments radio pharmaceutiques

Parmi les médicaments radiopharmaceutiques, on distingue deux grandes classes [24] :
– Les médicaments prêts à l’emploi, qui ne nécessitent qu’une étape de conditionnement unitaire, avant administration au patient. (Spécialités pharmaceutiques)
– Les médicaments nécessitant une préparation extemporanée, par le service de radiopharmacie. Ils sont préparés à partir d’un vecteur dit « froid », également appelé trousse radiopharmaceutique, et d’un radionucléide. Ce dernier est obtenu par élution d’un générateur (dans la plupart des cas, un générateur Molybdène 99 /Technétium 99 métastable), sinon sous forme de précurseur radioactif.
 Le Générateur [21]
Le générateur correspond à tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d’un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique.
Exemple : Générateur de Molybdène 99/Technétium 99 métastable ou 99Mo/99mTc (figure 14)
La majorité des examens de médecine nucléaire est réalisée par l’injection d’un traceur marqué par du Technétium 99m. Il s’agit d’un radionucléide de filiation dont le « père » est le Molybdène 99. Il est obtenu par élution d’un générateur 99Mo/99mTc dont la réaction de filiation radioactive est le suivant :
 Trousse radio pharmaceutique [21]
Le Code de la Santé Publique définit une trousse radiopharmaceutique comme « toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le produit radiopharmaceutique final ».
 Précurseur radio pharmaceutique [21]
Un précurseur correspond à tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d’une autre substance avant administration.

Classification des médicaments radio pharmaceutiques

 Selon l’indication
 Diagnostique [25]
La majorité des médicaments radiopharmaceutiques sont utilisés pour la réalisation de scintigraphies, permettant des explorations morphologiques et fonctionnelles de tout organe ou tissu (en oncologie, cardiologie, endocrinologie, pneumologie, neurologie, néphrologie, etc.). Leur pouvoir de pénétration élevé permet d’explorer en profondeur l’organisme, par comptage externe de la radioactivité fixée par un organe il est possible de réaliser des images numérisées, des courbes représentant le transit du médicament radiopharmaceutique dans cet organe permettant ainsi d’étudier sa morphologie et surtout sa fonctionnalité.
La plupart des organes peuvent faire l’objet d’une exploration scintigraphique (squelette, cœur, poumons, cerveau, thyroïde, reins…) ainsi que certaines pathologies, infections, tumeurs…
Plusieurs radionucléides sont utilisés pour cette application, essentiellement des émetteurs gamma, avec le technétium99m (99mTc) facilement disponible grâce au générateur 99Mo/99mTc comme chef de file qui peut être administré sous forme de pertechnetate de sodium ou fixé sur différents vecteurs dans un but diagnostique, puisqu’il est à la base de plus de 85% des applications diagnostiques.
L’iode 123 est aussi utilisé pour des actes de diagnostiques.
Ces dernières années, la radiopharmacie, parallèlement aux avancées de la médecine nucléaire a connu de grandes évolutions techniques et scientifiques. L’émergence de la tomographie par émission de positons (TEP) et la radio immunothérapie (RIT) en sont de bons exemples.
La TEP connaît un essor important surtout en cancérologie, par le développement de molécules marquées au fluor.
Les principaux médicaments radio pharmaceutiques préparés au Sénégal et utilisés pour des actes de diagnostics sont [78] :
– Le STAMICIS préparé à partir du Technétium 99m et le MIBI indiqué pour :
– La scintigraphie de perfusion myocardique, l’évaluation de la fonction ventriculaire globale, la détection du cancer du sein et la localisation du tissu parathyroïdien anormalement actif.
– L’OSTEOCIS 3mg préparé à partir du technétium 99m et le MDP indiqué pour : la Scintigraphie du squelette (osseuse)
– Le PENTACIS préparé à partir du technétium 99m et le DTPA indiqué pour :la Scintigraphie rénale dynamique et la détermination du débit de filtration glomérulaire.
Des scintigraphies cérébrales dynamiques et statiques lorsque la tomodensitométrie et /ou l’imagerie par résonance magnétique nucléaire ne sont pas disponibles.

Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LA RADIOACTIVITE ET LES RAYONNEMENTS IONISANTS
I. Radioactivité
I.1. Définition
I.2. La constitution de l’atome
I.3. Lois de la radioactivité
I.4. Les principales transformations radioactives
I.4.1. Transformations isobariques
I.4.2. Transformations par partition
I.4.3. Transformations isomériques
II. Rayonnement ionisant
II.1. Rayonnements émis au cours des transitions radioactives
II.1.1. Rayonnement  et X
II.1.2. Rayonnement β-
II.2. Interactions des rayonnements avec la matière
II.2.1. Rayonnement x et 
II.2.2. Rayonnement β-
II.2.3. Rayonnement β-
CHAPITRE II : MEDECINE NUCLEAIRE-MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES ET EFFETS BIOLOGIQUES
I. Médecine nucléaire et médicaments radio pharmaceutiques
I.1. Médecine nucléaire
I.1.1. Définition
I.1.2. Différents types d’examens
I.1.3. Place de la médecine nucléaire parmi les sources d’expositions aux rayonnements ionisants
I.1.4. Nature des risques liés à l’utilisation des rayonnements ionisants en médecine nucléaire
I.1.4.1. L’exposition externe
I.1.4.2. La contamination radioactive
I.2. Médicaments radio pharmaceutiques
I.2.1. Définitions
I.2.2. Principe et définitions des différents médicaments radio pharmaceutiques
I.2.3. Classification des médicaments radio pharmaceutiques
II. Effets biologiques des rayonnements ionisants
II.1. Effets moléculaires
II.2. Effets cellulaires
II.3. Effets pathologiques
II.3.1. Effets précoces
II.3.2. Effets tardifs
II.3.3. Effets génétiques
II.3.4. Effets tératogènes
CHAPITRE III : RADIOPROTECTION ET ASPECTS REGLEMENTAIRES DE LA RADIOPHARMACIE AU SENEGAL
I. Radioprotection
I.1. Radioprotection du personnel de médecine nucléaire et des publics
I.1.1. Radioprotection du personnel
I.1.1.1. Nature des risques encourus
I.1.1.2. Classification des travailleurs
I.1.1.3. Mesure de l’exposition
I.1.1.4. Moyens de radioprotection
I.1.1.5. Surveillance médicale des travailleurs exposés
I.1.2. Radioprotection des personnes du public
I.2. Radioprotection du patient en médecine nucléaire
I.2.1. Nature des risques encourus
I.2.2. Evaluation de l’exposition
I.2.3. Principes de radioprotection
I.2.4. Mesures pratiques de radioprotection
I.2.4.1. Mesures liées au patient
I.2.4.2. Mesures liées au médicament radio pharmaceutique
I.2.4.3. Mesures d’organisation
I.2.5. Information du patient
I.3. Radioprotection de l’environnement en médecine nucléaire
I.3.1. Natures des risques
I.3.2. Moyens de protection contre une dissémination
I.3.3. Gestion des déchets
I.3.3.1. Procédés de stockage et d’évacuation des effluents et des déchets radioactifs
I.3.3.2. L’autorisation des rejets des effluents radioactifs liquides ou gazeux
I.3.4. Moyens de radioprotection de l’entourage des patients
I.4. Conduite à tenir en cas d’accident
I.4.1. Contamination de surface
I.4.2. Contamination du matériel
I.4.3. Contamination humaine
I.5. Création des établissements pharmaceutiques
I.5.1. Spécifications des locaux et laboratoires
I.5.1.1. Exigences réglementaires
I.5.1.2. Locaux ou zones réservées à la réception et Zone de stockage
I.5.1.3. Locaux réservés à la fabrication
II. Aspects réglementaires de la radio pharmacie au SENEGAL
II.1. L’organisation de la radioprotection au Sénégal
II.1.1. Différentes conventions internationales signées et ratifiées par le Sénégal
II.1.2. Cadre juridique national
II.1.2.1. Les différentes lois
II.1.2.2. Les grands principes
II.1.2.2.1. Les Moyens mis en œuvre pour ces lois
II.1.2.2.2. Le contrôle
II.2. Règlementation de la radiopharmacie au Sénégal
II.2.1. Cadre juridique relatif aux radionucléides
II.2.1.1. Activités nucléaires et régime d’autorisation
II.2.1.2. Les règles d’acquisition, de détention, de transport et d’utilisation des radionucléides
II.2.1.3. La gestion des déchets radioactifs
II.2.2. Cadre juridique relatif aux médicaments radio pharmaceutiques
II.2.2.1. Activités et compétence du radiopharmacien
II.2.2.2.Régime d’autorisation
CONCLUSION
REFERENCES

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