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Transformations isomériques
C’est un phénomène de désexcitation nucléaire après une étape de désintégration. Les valeurs de A et Z du nucléide père et celles du nucléide fils sont identiques. Seul change l’état énergétique du noyau.
Emission gamma spontanée
Après désintégration, le noyau formé se trouve souvent dans un état excité. Il existe une possibilité de désexcitation nucléaire par émission d’un ou plusieurs photons
Plusieurs transitions successives peuvent être nécessaires au noyau pour revenir à son état fondamental [8].
L’interaction des photons avec la matière est fonction de son énergie et du numéro atomique Z.
Interaction avec les électrons diffusion simple : sans perte d’énergie (Rayleigh) ;
diffusion Compton : perte partielle d’énergie ;
effet photoélectrique : interaction sur un électron des couches profondes de l’atome.
Interaction dans un champ électrique intense
production de paires.
Conversion interne
C’est une deuxième possibilité de désexcitation nucléaire. L’énergie de désexcitation est directement transférée à un électron du cortège électronique de l’atome. L’électron éjecté, appelé électron de conversion. Ce processus entraine un réarrangement du cortège électronique, comme dans le cas de la désintégration par capture électronique.
Effets biologiques des rayonnements ionisants
Les radiations auxquelles ont été exposés les êtres vivants provoquent des effets variés et pour certains irréversibles. En effet, toute radiation ionisante interagit sur tout tissu vivant, mais la gravité des effets dépend du type de radiations, de la dose absorbée, du taux d’absorption et de la radiosensibilité des tissus concernés.
Différentes expressions de la dose
Dose absorbée
Elle est définie comme l’activité totale absorbée, par unité de masse de la cible. D (gray)= activité/masse (Bq/Kg)
Une dose de 1Gy absorbée dans un tissu correspond à une activité de 1 Bq transférée à un Kg de matière.
Dose équivalente (H)
C’est la dose absorbée dans un organe, multipliée par le facteur de pondération du rayonnement WR, traduisant sa dangerosité relative. H (sievert) = D (Gray) x WR
Les valeurs de WR sont approximativement : Rayons X, g et les électrons : WR= 1 ;
Neutrons : WR= 10 ;
Particules : WR= 20.
Dose efficace (E)
C’est un indicateur de risques des effets aléatoires.
Elle se définie comme la somme des doses équivalentes reçues par tous les tissus, pondérées par les coefficients Wt (facteur de pondération reflétant la radiosensibilité tissulaire). E (Sv) = SH x Wt.
MÉDECINE NUCLÉAIRE ET MÉDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES
Médecine nucléaire
Définition
La médecine nucléaire est une spécialité qui regroupe l’ensemble des applications médicales utilisant des sources radioactives non scellées.
À l’inverse de l’imagerie médicale dite conventionnelle (radiologie, scanner, échographie) qui permet d’obtenir des images anatomiques et d’analyser la structure des organes, la médecine nucléaire est une spécialité d’imagerie fonctionnelle qui s’intéresse au métabolisme des organes. Elle permet d’étudier le fonctionnement et de vérifier si un tissu ou un organe est « vivant », au niveau cellulaire. Pour cela, un radionucléide ou un radiotraceur est administré au patient. Ce traceur se dirige vers un tissu biologique ou un organe qu’il reconnaît spécifiquement. Cette technique est mise à profit dans un but diagnostique ou thérapeutique.
Différents types d’examens
Les examens diagnostiques représentent en général plus de 95% de l’activité d’un service de médecine nucléaire, il s’agit des scintigraphies.
Les examens thérapeutiques représentent en moyenne moins de 5% des examens, on parle de radiothérapie interne vectorisée (ou radiothérapie métabolique).
Scintigraphie ou imagerie par émission de rayonnements gamma
Définition
Du latin scintillare qui signifie «scintiller, briller» et du grec graphein «écrire», l’imagerie par émission de rayonnements gamma est couramment dénommée scintigraphie.
Cette technique d’imagerie analyse les rayonnements gamma pour les transformer en une image similaire à un cliché de rayon X. En opposition à l’imagerie radiographique, qui nécessite une source externe pendant toute la durée de la génération de l’image, la scintigraphie est une imagerie d’émission. Ainsi, la source de rayonnement provient du patient lui-même, après injection d’un médicament radioactif appelé radiotraceur (ou médicament radiopharmaceutique).
La plupart de ces radiotraceurs à visée diagnostique sont développés sur la base de radionucléides émetteurs de rayonnement gamma (γ) détectés par des gamma-caméras.
Certains radionucléides peuvent être indirectement source de rayonnements gamma ; il s’agit des émetteurs de positons (β+).
Principe [26]
La scintigraphie est fondée sur la détection des radiations émises par une substance radioactive introduite dans l’organisme et présentant une affinité particulière pour un organe ou un tissu. Cette substance a le statut de médicament radiopharmaceutique.
Après administration du médicament, le patient est placé sous une caméra spécifique, appelée caméra à scintillation ou encore gamma-caméra, qui détecte et enregistre les rayonnements émis. Elle permet l’obtention d’images interprétables après traitement électronique et informatique du signal (figure 12).
Acquisition des images scintigraphiques [26]
En médecine nucléaire, il existe deux grands types d’imagerie :
l’imagerie monophotonique, qui peut être planaire, en deux dimensions, ou tomographique, en trois dimensions (également dénommée Tomographie d’Émission Monophotonique (TEMP ou SPECT en anglais)) la Tomographie par Émission de Positons (TEP ou PET en anglais). Ces techniques peuvent être couplées à la tomodensitométrie (scanner) de façon à bénéficier de l’avantage des deux types d’imagerie en obtenant des informations fonctionnelles et anatomiques [27].
Radiothérapie interne vectorisée (radiothérapie métabolique)
Selon le lexique en ligne de l’Autorité de Sûreté Nucléaire (ASN), la radiothérapie interne vectorisée vise à « administrer un radiopharmaceutique dont les rayonnements ionisants délivrent une dose importante à un organe cible dans un but curatif ou palliatif».
La radiothérapie interne vectorisée est basée sur le même principe que la scintigraphie : une molécule servant de vecteur est marquée avec un radionucléide et se concentre ou se dirige vers un organe ou des cellules cibles.
À la différence de la scintigraphie classique, l’isotope radioactif utilisé ne permet pas, en général, d’obtenir des images mais il détruit les cellules environnantes. Il s’agit essentiellement d’émetteurs β- ou α dont le potentiel d’ionisation est important et le parcours dans la matière faible. Ils permettent donc de bien cibler les tissus pathologiques et d’éviter de détériorer les tissus sains.
Médicaments Radiopharmaceutiques
Définition
Selon le Code de la Santé Publique, à l’article L.5121-1, un médicament radiopharmaceutique est défini comme « tout médicament qui, lorsqu’il est prêt à l’emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à des fins médicales » [30].
Ces molécules radiomarquées font partie du monopole pharmaceutique depuis la loi du 8 décembre 1992 qui modifie le Code de la Santé Publique et les définit pour la première fois comme des médicaments radiopharmaceutiques [31].
Ces médicaments sont également dénommés radiotraceurs. Ils sont composés [32] :
d’une molécule vectrice, également appelée vecteur, ligand ou substrat, qui se concentre dans le tissu ou l’organe à étudier, d’un radionucléide ou isotope radioactif, appelé marqueur, qui permet de visualiser la localisation du vecteur.
Le radionucléide peut être employé seul (Thallium 201 en scintigraphie cardiaque ou Iode 123 scintigraphie thyroïdienne), il joue alors le double rôle de vecteur et de marqueur.
Principe et définitions des différents médicaments radiopharmaceutiques
Parmi les médicaments radiopharmaceutiques, on distingue deux grandes classes : [33]
Les médicaments prêts à l’emploi, qui ne nécessitent qu’une étape de conditionnement unitaire, avant administration au patient. (Spécialités pharmaceutiques)
Les médicaments nécessitant une préparation extemporanée, par le service de radiopharmacie. Ils sont préparés à partir d’un vecteur dit « froid », également appelé trousse radiopharmaceutique, et d’un radionucléide. Ce dernier est obtenu par élution d’un générateur (dans la plupart des cas, un générateur molybdène 99/technétium 99 métastable), sinon sous forme de précurseur radioactif.
Générateur
Un générateur correspond à tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d’un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique.
Exemple : Générateur de molybdène 99/technétium 99 métastable ou 99Mo/99mTc (figure 13):
La majorité des examens de médecine nucléaire est réalisée par l’injection d’un traceur marqué par du technétium 99m. Il s’agit d’un radionucléide de filiation dont le « père » est le molybdène 99. Il est obtenu par élution d’un générateur 99Mo/99mTc dont le schéma de filiation radioactive est le suivant :
Trousse radiopharmaceutique [30]
Le Code de la Santé Publique définit une trousse radiopharmaceutique comme « toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le produit radiopharmaceutique final »
Précurseur radiopharmaceutique
Un précurseur correspond à tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d’une autre substance avant administration
Classification des médicaments radio-pharmaceutiques
Selon l’indication
Diagnostic [34]
La majorité des médicaments radiopharmaceutiques est utilisée pour la réalisation de scintigraphies, permettant des explorations morphologiques et fonctionnelles de tout organe ou tissu (en oncologie, cardiologie, endocrinologie, pneumologie, neurologie, néphrologie, etc.).
Plusieurs radionucléides sont utilisés pour cette application, essentiellement des émetteurs gamma, avec le technétium 99m comme chef de fil, puisque il est à la base de plus de 85% des applications diagnostiques.
Ces dernières années, la radiopharmacie, parallèlement aux avancées de la médecine nucléaire, connaît de grandes évolutions techniques et scientifiques. L’émergence de la tomographie par émission de positons (TEP) et la radio immunothérapie (RIT) en sont de bons exemples.
La TEP connaît un essor important surtout en cancérologie, par le développement de molécules marquées au fluor 18.
À ce jour, seuls deux médicaments disposent d’une AMM :
Le [18F] fluorodésoxyglucose (18FDG), le plus utilisé, est le premier à avoir obtenu une AMM en France, en 1998, au Maroc une AMM est
disponible depuis 2010. La TEP au 18FDG est un examen essentiel en oncologie pour le diagnostic et le suivi de certains cancers, pour la recherche de récidives et métastases ainsi que pour l’évaluation de la réponse à un traitement spécifique. Elle présente également une utilité clinique en neurologie et cardiologie [35].
La [18F] fluoroDOPA, qui vient récemment d’obtenir une AMM (novembre 2006), est indiquée en neurologie pour le diagnostic différentiel de la maladie de Parkinson au sein des syndromes extrapyramidaux ; et en oncologie pour rechercher les organes ou tissus présentant une augmentation du transport intracellulaire et de la décarboxylation de l’acide aminé dihydroxyphénylalanine, notamment dans le diagnostic, la stadification et la détection des récidives ou de la maladie résiduelle de certaines tumeurs (tumeurs endocrines digestives, cancer médullaire de la thyroïde, tumeurs cérébrales primitives…) [36].
Thérapeutique
La radiothérapie interne [37]
Elle consiste à administrer un médicament radiopharmaceutique, qui après sa distribution, il va se fixer dans le tissu ou l’organe qu’il doit sélectivement irradier. L’efficacité du traitement dépend de la concentration sélective du médicament radiopharmaceutique, de la dose totale absorbée et de la sensibilité de la lésion aux radiations.
Les pathologies thyroïdiennes comme l’hyperthyroïdie, les cancers différenciés sont traités par administration d’Iode 131. Ce médicament s’intègre dans le métabolisme hormonal de l’iode, d’où l’utilisation du terme de radiothérapie métabolique.
Le traitement palliatif des douleurs dues aux métastases osseuses ostéoblastiques (cancer du sein, prostate) fixant les biphosphonates marqués au 99mTc à la scintigraphie osseuse (lexidronam marqué au samarium 153), ou secondaire au cancer de la prostate (Strontium 89).
Les tumeurs neuroendocrines telles que phéochromocytomes malins, neuroblastomes de l’enfant, tumeurs carcinoïdes avec l’iobenguane-131I (MIBG-131I).
Les synoviorthèses qui consistent à administrer en intra-articulaire des colloïdes marqués avec un radionucléide : (Erbium 169, Rhénium 186, Yttrium 90).
La radio-immunothérapie [38]
Elle consiste à utiliser un médicament radiopharmaceutique constitué d’un anticorps monoclonal sur lequel est fixé un radionucléide à visée thérapeutique. Les radionucléides les plus utilisés sont des émetteurs bêta moins (Iode 131, Samarium153, Strontium 89, Yttrium 90).
Sur les anticorps, on greffe des atomes radioactifs, émetteurs de particules – et/ou de rayons , qui vont agir directement sur la cellule cancéreuse ciblée (et celles qui se trouvent à proximité) alors une radiothérapie ciblée, localisée au niveau des cellules cancéreuses.
Cette technologie existe maintenant depuis une vingtaine d’année, et sert par exemple : =à traiter des leucémies, à l’aide de l’yttrium 90 (Zevalin).
Selon le mécanisme d’action
Les médicaments radiopharmaceutiques peuvent être classes en fonction de leur mode de localisation : passive (diffusion, dilution isotopique, blocage dans les capillaires, séquestration cellulaire ou phagocytose) ou active (voie métabolique, captation métabolique, ligand de récepteur, anticorps).
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA RADIOACTIVITE ET LES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES.
1. RADIOACTIVITÉ ET RAYONNEMENT IONISANT
1.1. Radioactivité
1.1.1. Historique
1.1.2. Définition
1.1.3.Constitution de l’atome
1.1.4. Lois de la radioactivité
1.1.4.1. Constantes radioactives
1.1.4.2. Loi de décroissance
1.1.4.3. Période radioactive (période physique)
1.1.4.4. Notion d’activité
1.1.4.5. Filiation radioactive
1.2. Principales transformations radioactives
1.2.1. Transformations isobariques
1.2.1.1. Désintégration β-
1.2.1.2. Désintégration β+
1.2.1.3. Capture électronique
1.2.2. Transformations par partition
1.2.2.1. Désintégration
1.2.2.2. Fission spontanée
1.2.3. Transformations isomériques
1.2.3.1. Emission gamma spontanée
1.2.3.2. Conversion interne
1.3.1. Différentes expressions de la dose
1.3.1.1. Dose absorbée
1.3.1.2. Dose équivalente (H)
1.3.1.3. Dose efficace (E)
1.3.2. Effets biologiques des rayonnements ionisants sur l’organisme
1.3.2.1. Effets moléculaires
1.3.2.2. Effets cellulaires
2. MÉDECINE NUCLÉAIRE ET MÉDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES
2.1. Médecine nucléaire
2.1.1. Définition
2.1.2. Différents types d’examens
2.1.2.1. Scintigraphie ou imagerie par émission de rayonnements gamma ..
2.1.2.2. Radiothérapie interne vectorisée (radiothérapie métabolique)
2.2. Médicaments radiopharmaceutiques
2.2.1. Définition
2.2.2. Principe et définitions des différents médicaments radiopharmaceutiques
2.2.2.1. Générateur
2.2.2.2. Trousse radiopharmaceutique
2.2.2.3. Précurseur radiopharmaceutique
2.2.3. Classification des médicaments radio-pharmaceutiques
2.2.3.1. Selon l’indication
2.2.3.2. Selon le mécanisme d’action
DEUXIEME PARTIE : REGLEMENTATION DE LA RADIOPHARMACIE AU MAROC
1. RÉGLEMENTATION RELATIVE À L’UTILISATION DES SOURCES DE RAYONNEMENTS IONISANTS
1.1. Travailleurs
1.1.1. Catégories des travailleurs
1.1.2. Principes généraux de radioprotection
1.1.3. Principes fondamentaux de la surveillance de la santé des travailleurs ..
1.2. Personnes du public
1.3. Acquisition et gestion
1.3.1. Importation et détention
1.3.2. Utilisation
1.4. Transport
1.5. Gestion des déchets radioactifs
1.5.1. Procédés de stockage et d’évacuation des effluents et des déchets radioactifs
1.5.2. Autorisation de rejets des effluents radioactifs liquides ou gazeux
2. DISPOSITIONS RÈGLEMENTAIRES PHARMACEUTIQUES
2.1. Etablissements et sociétés pharmaceutiques
2.2.1. Définition
2.2.2. Création des établissements pharmaceutiques
2.2.3. Production
2.2.4. Monopole
2.2. Spécifications des locaux et laboratoires
2.2.1. Exigences réglementaires
2.2.2. Sécurité et sûreté de l’établissement
2.2.3. Organisation des locaux (les prérequis de chaque local)
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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