Mécanismes physiopathologiques de l’inflammation

Mécanismes physiopathologiques de l’inflammation

Facteurs inflammatoires

L’inflammation peut résulter d’étiologies multiples. Il peut s’agir d’agents pathogènes exogènes et endogènes, dont le mode d’action n’est pas univoque (Rousselet, et al., 2005).

● Agents pathogènes exogènes :
– Agents physiques : traumatismes, chaleur, froid, radiations ionisantes, brûlures, choc électrique ;
– Agents chimiques : caustiques, toxiques, histamine, médicaments ;
– Agents biochimiques : allergènes ou toutes substances antigéniques notamment alimentaires ;
– Agents infectieux : ce sont les agents pathogènes vivants, pouvant agir localement ou à distance par l’intermédiaire de toxines. Il s’agit de virus, de bactéries, de champignons, ou de parasites.
● Agents pathogènes endogènes :
– Les causes trophiques : troubles de la vascularisation, de l’innervation ;
– Les lésions dégénératives : toute nécrose tissulaire telle que la nécrose ischémique d’un infarctus du myocarde ;
– Perturbations métaboliques : urée, goutte ;
– Conflit immunitaire (c’est-à-dire auto-immunité, déficit immunitaire, dysimmunité), complexes antigènes anticorps.

Phases de la réaction inflammatoire

On distingue plusieurs étapes dans le processus inflammatoire :

✦ La phase d’initiation ou réactions vasculo-sanguines ou vasculo-exsudatives Cette phase se traduit cliniquement par les signes cardinaux classiques de l’inflammation aiguë : rougeur, chaleur, tuméfaction et douleur. Elle comporte trois phénomènes : une congestion active, un œdème inflammatoire (l’exsudat), une diapédèse leucocytaire. Son but est de « donner l’alerte » et de recruter les cellules de l’immunité naturelle (Rousselet, et al., 2005).
✦ La phase d’amplification ou étape cellulaire La réaction inflammatoire se développe avec la migration et la domiciliation (mobilisation, margination, diapédèse) de différents types de cellules au sein du foyer inflammatoire. Ce phénomène est lié à l’action coordonnée, d’une part de facteurs chimiotactiques, d’autre part de molécules d’adhérence exprimées à la surface des cellules sanguines circulantes et sur les autres surfaces de contact (endothélium, matrice extracellulaire) (Prin, et al., 2006).
✦ La détersion Elle succède progressivement à la phase vasculo-exsudative, et est contemporaine de la phase cellulaire. La détersion peut être comparée à un nettoyage du foyer lésionnel. C’est l’élimination des tissus nécrosés, issus de l’agression initiale ou du processus inflammatoire lui-même, des agents pathogènes et du liquide de l’exsudat. La détersion prépare obligatoirement la phase terminale de réparation-cicatrisation. Si la détersion est incomplète, l’inflammation aiguë va évoluer en inflammation chronique (Rousselet, et al., 2005).
✦ La phase de résolution de l’inflammation et de réparation tissulaire La réparation tissulaire suit une détersion complète. Elle aboutit à une cicatrice si le tissu lésé ne peut régénérer (neurones ou cellules musculaires myocardiques) ou lorsque la destruction tissulaire a été très importante et/ou prolongée (Rousselet, et al., 2005).

Acteurs de la réaction inflammatoire 

L’inflammation fait intervenir des cellules et de nombreux médiateurs chimiques qui peuvent être pro- ou anti-inflammatoires et qui peuvent modifier ou entretenir la réponse inflammatoire.

Cellules de l’inflammation

Granulocytes

Les granulocytes sont les cellules les plus nombreuses dans le sang périphérique. Ils regroupent les polynucléaires neutrophiles (PNN), éosinophiles et basophiles. Les PNN jouent essentiellement un rôle de phagocytose des éléments étrangers, de dégranulation et d’explosion oxydative (Gougerot-Pocidalo, et al., 2011). Les PNN sont également capables de synthétiser un grand nombre de médiateurs inflammatoires lipidiques [leucotriènes (LT) et prostaglandines (PG)], et cytokiniques [les interleukines IL-1β et IL-6 ou le Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α)]. Les PNN sont les cellules pivots de l’inflammation aiguë. Les polynucléaires éosinophiles résident essentiellement au niveau tissulaire. Ils libèrent différents médiateurs inflammatoires comme le facteur d’activation plaquettaire communément appelé PAF (Platelet Activating Factor) et les leucotriènes B4 (LTB4), une grande variété de cytokines pro-inflammatoires [IL-1, IL-6, Interféron-γ (IFN-γ), TNF-α] ainsi que des chimiokines comme l’IL-8. Du point de vue pathologique, les polynucléaires éosinophiles ont été impliqués dans les lésions tissulaires liées à l’asthme allergique.

Les polynucléaires basophiles sont impliqués dans l’initiation du phénomène inflammatoire et le recrutement des cellules immunes. Plus tardivement, ils constituent également une source de cytokines, essentiellement des cytokines régulatrices (IL-4 et IL-13).

Monocytes et Macrophages

Les monocytes représentent 2 à 10 % des leucocytes. Ce sont des cellules jeunes qui possèdent toutes les activités migratoires, chimiotactiques, phagocytaires et sécrétoires nécessaires à leur fonction. A terme, ils migrent dans les tissus où ils se différencient en macrophages tissulaires multifonctionnels. Les monocytes et macrophages sont des cellules phagocytaires. Ils libèrent des espèces réactives de l’oxygène (ERO), des enzymes hydrolytiques ou des protéases qui contribuent à la destruction d’éléments étrangers. Ils interviennent particulièrement dans l’amplification de l’inflammation par une libération massive de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12), de facteurs chimiotactiques (IL-8), de prostaglandines ou de leucotriènes essentiellement de types PGE2 et LTB4 qui contribuent au recrutement et à l’activation d’autres cellules immunitaires. Par une libération plus tardive de cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-10, ils contribuent à rétablir l’homéostasie au niveau du foyer inflammatoire.

Les monocytes sont considérés comme les cellules pivots de l’inflammation chronique. Ils jouent un rôle prépondérant dans la destruction tissulaire et l’entretien du processus inflammatoire.

Lymphocytes

Il existe deux populations de lymphocytes (B et T) dont les rôles sont fondamentalement différents. Les lymphocytes B sont essentiellement impliqués dans la synthèse d’anticorps et dans l’immunité spécifique.

Les précurseurs des lymphocytes T donnent naissance à des lymphocytes CD4 (régulateurs) et CD8 (cytotoxiques ou suppresseurs). Les lymphocytes CD8 exercent des fonctions cytotoxiques qui leur permettent d’éliminer les cellules infectées par les pathogènes intracellulaires. Ils libèrent essentiellement de l’IFN-γ et du TNF-α. Leur implication dans les maladies inflammatoires est mal connue. Cependant il a été montré que les lymphocytes CD8 jouaient un rôle important dans la prévention des maladies inflammatoires intestinales chez la souris, du fait de l’expression du facteur de transcription « AIRE » qui active l’expression des antigènes des tissus (intestin, pancréas, foie…) dans le thymus, lieu de développement et de différenciation des lymphocytes T (Ménager–Marcq, et al., 2006). En absence d’AIRE, les lymphocytes T régulateurs censés reconnaitre spécifiquement les antigènes intestinaux et réguler par conséquent l’inflammation dans le tube digestif, ne se développent pas dans le thymus (Pomié, et al., 2011). Les lymphocytes CD4 jouent en revanche un rôle régulateur majeur dans la réponse immunitaire et inflammatoire par la libération de cytokines spécifiques. Différentes sous populations de lymphocytes T ont été identifiées : les cellules T « helper precursors » (Thp) qui se différencient, selon l’environnement cytokinique, en cellules de type Th1 avec un profil de sécrétion pro inflammatoire (IL-2, IFN-γ, TNF-α), ou de type Th2 avec un profil anti-inflammatoire (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) ou de type Th3, libérant un facteur de croissance appelé TGF β (Transforming Growth Factor β) et de l’IL-10. Les cellules Th1 et Th2 produisent des cytokines qui inhibent mutuellement l’activité et la prolifération de l’autre type cellulaire, définissant une « balance Th1/Th2 ». Au niveau pathologique, un déséquilibre orienté vers un type cellulaire Th1 ou Th2 a été mis en évidence dans la plupart des maladies inflammatoires chroniques (Hellal, 2007). La balance lymphocytaire pourrait constituer l’une des cibles d’intervention thérapeutique.

Mastocytes
Les mastocytes sont impliqués dans l’initiation du phénomène inflammatoire et le recrutement des cellules immunes. Les mastocytes libèrent des cytokines proinflammatoires (IL-1-β, IL-6, IFN-γ, TNF-α,). Dans l’asthme, les mastocytes présents dans le muscle lisse bronchique peuvent facilement dégranuler et libérer de nombreux médiateurs qui entrainent une bronchoconstriction et la prolifération de cellules musculaires lisses bronchiques (Berger & Tunon de Lara, 2007).

Table des matières

Introduction
Chapitre I : GENERALITES SUR L’INFLAMMATION ET LA DOULEUR
I.1. Mécanismes physiopathologiques de l’inflammation
I.1.1. Facteurs inflammatoires
I.1.2. Phases de la réaction inflammatoire
I.1.3. Acteurs de la réaction inflammatoire
I.1.3.1. Cellules de l’inflammation
I.1.3.1.1. Granulocytes
I.1.3.1.2. Monocytes et Macrophages
I.1.3.1.3. Lymphocytes
I.1.3.1.4. Mastocytes
I.1.3.1.5. Cellules endothéliales vasculaires
I.1.3.2. Médiateurs de l’inflammation
I.1.3.2.1. Médiateurs d’origine cellulaire
I.1.3.2.1.1. Amines vasoactives
I.1.3.2.1.2. Médiateurs lipidiques
I.1.3.2.1.3. Cytokines
I.1.3.2.1.4. Enzymes et métabolites des polynucléaires et des macrophages
I.1.3.2.1.5. Molécules d’adhérence
I.1.3.2.1.6. Facteurs de croissance
I.1.3.2.1.7. Monoxyde d’azote (NO)
I.1.3.2.2. Médiateurs d’origine plasmatique (médiateurs circulants)
I.1.3.2.2.1. Système des kinines
I.1.3.2.2.2. Système du complément
I.1.3.2.2.3. Facteurs de la coagulation/fibrinoformation/ fibrinolyse
I.2. Physiologie de la douleur
I.2.1. Mécanismes périphériques impliqués dans la nociception : de la périphérie à la moelle
I.2.1.1. Les nocicepteurs et fibres nociceptives
I.2.1.2. Médiateurs et récepteurs périphériques de la douleur
I.2.1.2.1. Médiateurs biochimiques périphériques
I.2.1.2.2. Nocicepteurs « peptidergiques » et « non peptidergiques »
I.2.1.2.3. Récepteurs élémentaires localisés sur les nocicepteurs
I.2.1.2.3.1. Les récepteurs vanilloïdes
I.2.1.2.3.2. Les récepteurs à la bradykinine B1 et B2
I.2.1.2.3.3. Les récepteurs de l’ATP : récepteurs purinergiques
I.2.1.2.3.4. Les récepteurs à l’acidité
I.2.1.3. Transmission des influx nociceptifs
I.2.1.3.1. Canaux sodiques dépendant du voltage
I.2.1.3.2. Canaux calciques dépendant du voltage
I.2.2. Mécanismes spinaux de la nociception
I.2.2.1. Projections spinales des fibres périphériques
I.2.2.2. Neurones de la corne dorsale de la moelle
I.2.2.3. Libération de neuromédiateurs et de neuromodulateurs dans la moelle
I.2.2.3.1. Récepteurs présynaptiques
I.2.2.3.2. Effets des acides aminés excitateurs
I.2.2.3.3. Effets des peptides
I.2.2.4. Rôle des cellules gliales
I.2.3. De la moelle au cerveau : mécanismes centraux
I.2.3.1. Transfert de l’influx nociceptif vers l’encéphale
I.2.3.1.1. Faisceau spinothalamique
I.2.3.1.2. Faisceau spinoréticulaire
I.2.3.1.3. Faisceaux spino- (ponto-) mésencéphaliques
I.2.3.2. Traitement des influx nociceptifs dans l’encéphale
I.2.3.2.1. Relais thalamiques
I.2.3.2.2. Relais réticulaires
I.2.3.2.3. Relais bulbaires, pontiques et mésencéphaliques
I.2.3.2.4. Relais corticaux
I.2.4. Mécanismes de contrôle physiologique de la douleur
I.2.4.1. Contrôles segmentaires spinaux
I.2.4.2. Contrôles d’origine supraspinale
I.2.4.3. Contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs (CIDN)
I.2.5. Classification des différents types de douleur
I.2.5.1. Douleur physiologique
I.2.5.2. Douleur inflammatoire
I.2.5.3. Douleur neuropathique
I.3. Inflammation, douleur et maladies
I.3.1. Inflammation et douleur
I.3.2. Les pathologies inflammatoires chroniques
I.3.2.1. La polyarthrite rhumatoïde (PR)
I.3.2.1.1. Causes
I.3.2.1.2. Mécanismes cellulaires impliqués
I.3.2.2. La maladie de Crohn
I.3.2.2.1. Etiologie
I.3.2.2.2. Mécanismes mis en jeu
I.3.3. Inflammation et maladies chroniques
I.3.3.1. Inflammation chronique et athérosclérose
I.3.3.1.1. Définition
I.3.3.1.2. Formation de la plaque d’athérome
I.3.3.1.3. Médiateurs pro-inflammatoires impliqués
I.3.3.1.4. Inflammation et hypertension
I.3.3.2. Inflammation, obésité, résistance à l’insuline et diabète de type 2
I.3.3.2.1. Définition
I.3.3.2.2. Mécanismes
I.3.3.3. Inflammation et cancer
I.3.3.3.1. Rôles des cytokines pro-inflammatoires
I.3.3.3.2. Rôles des chémokines
I.3.3.3.3. Rôles de la COX-2 et du PGE2
I.3.3.3.4. Rôles de la 5-Lipoxygénase (5-LOX)
I.3.3.3.5. Rôles de la NO-synthase inductible (iNOS) et du monoxyde d’azote (NO)
I.3.3.3.6. Rôles du NF-κB
I.3.3.3.7. Rôles des espèces réactives de l’oxygène (ERO) et des espèces réactives du nitrosol (ERN)
I.3.3.4. Inflammation et maladies neurodégénératives
I.3.3.4.1. Inflammation et maladie d’Alzheimer
I.3.3.4.2. Inflammation et maladie de Parkinson
I.3.3.4.3. Inflammation et sclérose amyotrophique latérale
I.3.3.4.4. Inflammation et sclérose en plaque
Chapitre II : MODELES D’ETUDE DE LA DOULEUR ET DE L’INFLAMMATION
II.1. Evaluation de la douleur aiguë
II.1.1. Modèles in vivo d’évaluation de l’activité analgésique d’origine centrale
II.1.1.1. Test du retrait de la queue (Tail-flick test)
II.1.1.1.1. Test de retrait de la queue utilisant la chaleur radiante
II.1.1.1.2. Test de retrait après immersion de la queue
II.1.1.2. Test de la plaque chauffante (Hot-plate test)
II.1.1.3. Test au formol chez le rat (Formalin test on rat)
II.1.2.Modèles in vivo d’évaluation de l’activité analgésique périphérique
II.1.2.1. Test de contorsions induit par l’acide acétique chez la souris (Writhing test)
II.1.2.2. Test de pression de la patte chez le rat (Randall-Selitto test)
II.2. Evaluation de la douleur chronique chez l’animal d’expérience
II.2.1.L’arthrite chronique induite par l’adjuvant de Freund chez le rat
II.2.2. Modèles animaux de douleurs neuropathiques
II.2.2.1. Modèles chimiotoxiques
II.2.2.2. Les modèles lésionnels
II.3. Modèles animaux in vivo d’évaluation de l’activité anti- inflammatoire
II.3.1.Erythème cutané aux UV chez le cobaye
II.3.2. Test de perméabilité vasculaire
II.3.3. Test de l’œdème de l’oreille à l’huile de croton chez la souris
II.3.4. Test de l’œdème de la patte de rat induit par la carraghénine
II.3.5. Granulome à la laine de coton
Chapitre III : LPP-03-2017 (ANNONACEAE) : REVUE PHYTOCHIMIQUE ET PHARMACOLOGIQUE
III.1. Description botanique de LPP-03-2017
III.1.1. Classification scientifique
III.1.2. Appellations locales
III.1.3. La plante
III.1.4. Les feuilles
III.1.5. La fleur
III.1.6. Le fruit
III.1.7. Le cycle végétatif
III.2. Utilisations
III.2.1. Alimentaire
III.2.2. En médecine traditionnelle
III.2.3. Autres utilisations
III.3. Phytochimie de LPP-03-2017
III.3.1. Composition phytochimique de LPP-03-2017
III.3.2. Molécules isolées de LPP-03-2017
III.4. Propriétés pharmacologiques de LPP-03-2017
III.4.1. Activité anti-diarrhéique
III.4.2. Activité anti-convulsivante
III.4.3. Activité anti-infectieuse
III.4.3.1. Activité antibactérienne
III.4.3.2. Activité antifongique
III.4.3.3. Activité antiparasitaire
III.4.4. Activité antioxydante
III.4.5. Activité antivenimeuse
III.4.6. Activité cytotoxique
III.4.7. Activité insecticide
III.4.8. Activité anti-nociceptive
III.4.9. Activité anti-inflammatoire
III.4.10. Action sur la fertilité
III.5. Toxicologie
Conclusion

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