Mécanismes pathophysiologiques de la douleur

Mécanismes pathophysiologiques de la douleur

Implications thérapeutiques

Il a été clairement établi que les effets analgésiques des opioïdes résultent de leur capacité à inhiber directement la transmission ascendante des informations nociceptives provenant de la corne dorsale de la moelle épinière et à activer les circuits de contrôle de la douleur qui descendent du cerveau moyen (ou mésencéphale) jusqu’à la moelle épinière via la RVM (32).L’administration systémique d’opioïdes par voie intraveineuse, intramusculaire ou souscutanée provoque un effet analgésique rapide. En revanche, des administrations orale, transdermique, rectale, ou transmucosale, connaissent une absorption systémique plus variable. Les administrations neuraxiale ou intrathécale, qu’elles soient dans l’espace subarachnoïque ou dans l’espace péridural, sont des voies particulièrement efficaces (32).

Effets indésirables

Bien que les opioïdes possèdent d’indéniables propriétés analgésiques, ils peuvent en outre être à l’origine d’effets indésirables pantropes.On distingue ceux d’ordre psychologique (dépendance psychologique et addiction) de ceux d’ordre physiologique ou pharmacologique (constipation, nausées…)Les plus fréquents sont la sédation, les vertiges, les nausées, les vomissements, la constipation, la dépendance physique, la tolérance et la dépression respiratoire. De façon moins fréquente, il est possible d’observer un retard à la vidange gastrique, des dysfonctionnements immunologiques et hormonaux et bien sûr de l’hyperalgésie (37).
– Au niveau du système nerveux central, les opioïdes influencent l’état de vigilance et provoquent une sédation et des vertiges plus ou moins intenses, notamment chez le chien, le singe et chez l’homme. A l’inverse, une excitation ou des mouvements involontaires peuvent apparaître chez le chat, le cheval, la chèvre, le mouton, le porc et les bovins après une administration systémique de morphiniques, en particulier de Morphine. Il semblerait que ces réponses différentes soient liées à des différences interspécifiques de la distribution et du nombre de récepteurs μ,κ, δ dans les diverses régions cérébrales (32).
– Les opioïdes peuvent également agir au niveau des centres thermorégulateurs induisant le plus souvent une hypothermie, notamment lors d’une utilisation peropératoire. Dans certaines circonstances, une hyperthermie peut s’observer, en particulier chez le chat, les suidés et les ruminants. L’augmentation de la température corporelle est en partie attribuée à une augmentation de l’activité musculaire associée à l’excitation du SNC. Un mécanisme hypothalamique central serait également mis en jeu.
– Les nausées et vomissements associés à l’administration d’opioïdes résultent de la stimulation directe de la CTZE (Chemoreceptor trigger zone for emesis). Le facteur espèce mais aussi le facteur sexe, ont, pour ces effets indésirables, une influence déterminante.
L’homme et le chien apparaissent particulièrement sensibles. Un travail récent, présenté en 2009 au congrès européen de réanimation vétérinaire, a ainsi démontré qu’environ 30% des chiennes, 20% des chiens et 10% des chats présentaient un phénomène de nausées/vomissements à la première administration de morphine (38).
– Les effets gastro-intestinaux des opioïdes sont générés par les récepteurs μ et δ localisés au niveau du plexus mésentérique du tractus gastro-intestinal. Des spasmes des muscles lisses gastro-intestinaux prédisposent à l’iléus et à la constipation (32). Chez l’homme, cet effet indésirable se développe chez 40 à 95% des patients traités avec un morphinique et peut même apparaître après l’administration d’une seule dose. Les conséquences à long terme de la constipation sont une augmentation significative de la morbidité et de la mortalité (37). Les effets indésirables gastro-intestinaux se révèlent plus fréquents lors d’administration prolongée notamment chez les chiens et les chats souffrant de douleur chronique.
– Les opioïdes sont à l’origine d’une dépression respiratoire dose dépendante. Cet effet résulte d’une perte de sensibilité des chémorécepteurs centraux (bulbaires) au dioxyde de carbone. A dose faible, cet effet peut être observé lors d’administration conjointe de médicaments de l’anesthésie ou de la sédation. L’homme reste l’espèce la plus sensible à cette dépression en comparaison avec les espèces animales (32). Cette dépression ne s’observe chez les carnivores domestiques qu’aux doses les plus élevées.
– La plupart des opioïdes ont peu d’effets indésirables sur la sphère cardiovasculaire. Une bradycardie peut éventuellement être observée lors de l’administration de doses élevées. Bien que parfois intense, cette bradycardie est aisément maîtrisable par l’injection de substances anticholinergiques. La morphine peut, en outre, induire une libération d’histamine. Cette histaminolibération s’avère dose dépendante et s’observe après une administration rapide par voie intraveineuse, sous la forme d’une vasodilatation et d’une hypotension.
Cependant ces phénomènes restent rares et relativement bénins aux doses thérapeutiques usuelles, et les opioïdes restent à la base des protocoles anesthésiques chez des patients présentant une faiblesse cardiovasculaire connue (32) (37).
– Les opioïdes, particulièrement lors d’administration par voie neuraxiale, peuvent être à l’origine de rétention urinaire résultant d’une suppression dose-dépendante du tonus et de la contractibilité du muscle détrusor et d’une diminution de la sensation du besoin d’uriner (37).
– La tolérance est l’une des complications les plus fréquentes des traitements opioïdes. A l’origine d’une diminution de la puissance analgésique d’une dose donnée d’un morphinique donné, elle impose au clinicien de réajuster régulièrement les doses au cours du temps.
Certains mécanismes de la tolérance sont communs avec ceux de l’hyperalgésie induite par les opioïdes (37).
– Les opioïdes auraient également un rôle immunomodulateur qui reste controversé. (37)
– Enfin les opioïdes génèrent des changements hormonaux qualifiés d’endocrinopathie induite par les opioïdes. Ces phénomènes ont été documentés lors de la prise orale, ou d’administration par voie transdermique, intraveineuse, et intrathécale, d’opioïdes. Ils peuvent provoquer une diminution du taux de nombreuses hormones telles que la testostérone, les oestrogènes, le cortisol…

Table des matières

Introduction
I- Mécanismes de la douleur et de sa modulation
A. Physiopathologie et pharmacologie de la douleur
1. Définition
2. Mécanismes pathophysiologiques de la douleur
2.1 Les nocicepteurs
2.2 Caractéristiques des fibres nerveuses nociceptives
2.3 Voies nociceptives et intégration des informations relatives à la douleur au niveau des centres supérieurs
B. Modulation de la douleur
1. Hyperalgésie et allodynie : définition
2. Hyperalgésie primaire et sensibilisation périphérique
3. Hyperalgésie et douleur clinique
3.1. Hyperalgésie secondaire et sensibilisation centrale
3.2. Mécanismes cellulaires et moléculaires de la sensibilisation centrale
3.3. Notion de « Wind up » : facilitation de la douleur au niveau de la moelle épinière
3.3.1. Cascade induite par l’ouverture des récepteurs NMDA
3.3.2. Rôle de la substance P
3.3.3. Rôle de la cellule gliale
4. Voies nociceptives descendantes inhibitrices ou facilitatrices
II- Les opioïdes
A- Histoires des opioïdes
B- Source et variétés
1. Particularités des récepteurs aux opioïdes
2. Les morphiniques ou agonistes μ 
C- Mécanismes de l’analgésie induite par les opioïdes
D- Implications thérapeutiques
E- Effets indésirables 
III. L’hyperalgésie induite par les opioïdes : connaissances actuelles
A. Notion d’HIO et mise en évidence
1. Observations cliniques chez l’Homme
2. Chez les rongeurs
B. Caractéristiques cliniques de l’HIO 
1. Caractéristiques temporelles : Hyperalgésie immédiate ou retardée
2. Hyperalgésie et voies d’administrations
3. Hyperalgésie et type d’opioïde
4. Hyperalgésie et modalités thérapeutiques
5. Hyperalgésie et facteurs individuels
C. Mécanismes d’apparition de l’hyperalgésie induite par les opioïdes
1. Mécanismes cellulaires
2. Mécanismes moléculaires
2.1 Activation du système pronociceptif
2.1.1 Activation de la PKC
2.1.2 L’activation des récepteurs NMDA : une étape cruciale
2.1.3 Les transporteurs au glutamate influencent sa quantité péri-synaptique
2.1.4 La libération de substances neuroexcitatrices a un effet hyperalgique direct
2.2. La facilitation descendante (spinale) au niveau de la RVM met en jeu les neurones On-cells
3- Mécanismes accessoires
3.1. Le récepteur TRPV1
3.2. Le neuropeptide FF
4- Facteurs individuels
5- Homéostasie vs Allostasie
D- Implications cliniques et thérapeutiques
1. Hyperalgésie et douleur chronique
2. Phénomène de Sprouting ou bourgeonnement neuronal
3. Stratégies thérapeutiques anti-hyperalgésiques
Conclusion
Liste des figures
Liste des abbréviations
Références bibliographiques

Télécharger le rapport complet