Soutenance mémoire
Mécanismes généraux de la mise en place du SNC
Le phénomène de neurulation et l’induction neurale
La neurulation fait suite chez l’embryon à la gastrulation, qui aboutit à l’agencement des trois feuillets cellulaires primitifs, avec un feuillet interne nommé endoderme, un feuillet intermédiaire, le mésoderme, et un feuillet externe, l’ectoderme. Contrairement aux cellules ectodermiques adjacentes, qui se sont aplaties durant cette phase, les cellules ectodermiques dorsales se sont allongées et forment ainsi une structure épithéliale monocouche nommée plaque neurale (figure 1). Durant la neurulation, cette structure va être affectée par des mouvements morphogénétiques, la plaque se creusant en gouttière, puis ses bords s’épaississant et se soulevant pour former les bourrelets neuraux. L’enroulement progressif des bourrelets courbe la plaque jusqu’à ce qu’ils puissent se toucher et fusionnent dorsalement, formant un tube neural parallèle à l’axe antéro-postérieur de l’embryon. Ce tube neural s’individualise de l’épiderme présomptif sous-jacent grâce à des modifications d’adhérence des cellules. Si la neurulation se produit simultanément sur toute la plaque neurale chez les Amphibiens, elle débute dans la région céphalique chez le poulet et en plusieurs points de l’axe chez les Mammifères, pour s’étendre ensuite antérieurement et postérieurement dans les deux cas. La formation de la plaque neurale nécessite une phase d’induction, au cours de laquelle les cellules du feuillet ectodermique de l’embryon reçoivent des signaux provenant des tissus adjacents, en particulier du mésoderme relocalisé à proximité de l’ectoderme par les mouvements morphogénétiques lors de la gastrulation, et sont ainsi spécifiées en précurseurs neuraux. Les premières données relatives à l’induction neurale sont dues à l’expérience de Spemann et Mangold en 1924, qui ont réalisé des greffes de lèvre dorsale du blastopore de jeune gastrula de triton au niveau de l’ectoderme ventral d’embryons receveurs (figure 2). La greffe de ce groupe de cellules mésodermiques aboutit à la formation d’un second axe embryonnaire complet au niveau ventral de l‘embryon hôte, organisé suivant son axe antéropostérieur. Le région greffée, capable d’induire la différenciation de l’épiderme en tissu neural, est appelé organisateur de Spemann. Des équivalents fonctionnels à cet organisateur décrit chez les Amphibiens ont ensuite été caractérisés dans d’autres modèles de vertébrés : le bouclier chez les Téléostéens et le nœud de Hensen chez les Sauropsidés et les Mammifères (Beddington, 1994; Sherbet and Lakshmi, 1967; Shih and Fraser, 1996). Chacune de ces structures est apte à induire du tissu neural en allogreffe comme en xénogreffe, montrant qu’elles émettent des signaux neuralisants et suggérant que la nature de ces signaux est de plus conservée phylogénétiquement. Par la suite, des expériences in vitro ont permis de montrer que des explants ectodermiques issus du pôle animal de blastula ou jeune gastrula de Xénope se différenciaient en épiderme s’ils étaient cultivés intacts, mais qu’en cas de dissociation préalable des explants, les cellules adoptaient une identité neurale (figure 3, Godsave and Slack, 1989; Grunz and Tacke, 1989). Ces résultats suggéraient que l’identité par défaut des cellules ectodermiques étaient une identité neurale et qu’il existait des signaux diffusibles réprimant l’identité neurale de façon non autonome. Un argument en faveur du modèle par défaut était que le blocage de la voie des TGFß induit la différenciation d’explants ectodermiques en tissu neural in vitro (Hemmati-Brivanlou and Melton, 1992; Hemmati-Brivanlou and Melton, 1994) et qu’inversement BMP4, membre de la famille des TGFß, bloque la différenciation neurale des cellules ectodermiques dissociées et leur confère un devenir épidermique (Wilson and Hemmati-Brivanlou, 1995). De plus, il a été montré que divers facteurs inhibant l’activité des BMP par interaction directe avec ces facteurs ou avec leurs récepteurs, sont sécretés par l’organisateur de Spemann et possèdent une activité neuralisante (Piccolo, 96 ; Hansen et al, 97 ; Iemura, 98). Enfin, in vivo, BMP4 et BMP7 sont initialement exprimés dans tout l’ectoderme, puis, lors de l’apparition de l’organisateur de Spemann, l’expression s’éteint dans le neuroderme présomptif (Fainsod et al., 1994), probablement sous l’action de leurs inhibiteurs sécrétés par l’organisateur. Cependant, ce modèle a depuis lors été remis en cause et l’on sait actuellement que la répression des BMP n’est ni nécessaire ni suffisante à l’induction neurale, et qu’il existe donc probablement également des signaux promouvant la différenciation neurale. Le premier élément contredisant le modèle par défaut est l’existence d’une activation de marqueurs neuraux avant le début de la gastrulation, tels que Sox3, Cyp26 ou ERNI (Kudoh et al., 2004; Penzel et al., 1997; Streit et al., 2000; Wilson et al., 2000), suggérant une spécification plus précoce du tissu neural. De plus, des expériences d’ablation chirurgicale de l’organisateur chez le poisson-zèbre, le Xénope et les amniotes (Shih and Fraser, 1996; Wilson and Edlund, 2001) ont montré que le système nerveux pouvait se former en son absence et des résultats similaires ont été obtenus après ablation génétique, dans le cas d’un mutant de la voie Nodal chez le poisson-zèbre ou du mutant HNF3ß chez la souris (Ang and Rossant, 1994; Gritsman et al., 1999; Klingensmith et al., 1999; Shimizu et al., 2000). Il peut exister des structures capables de relayer l’organisateur en son absence, mais le fait que le tissu neural semble spécifié avant la sécrétion des signaux inhibiteurs des BMP laisse penser qu’en réalité ils agissent en aval, puis éventuellement en parallèle d’autres facteurs de spécification. Chez les Anamniotes, la voie Wnt canonique, active avant et durant la gastrulation dans l’ectoderme dorsal, est nécessaire et suffisante à la répression de BMP4, et pourrait donc assurer le rôle de répression des BMPs avant la gastrulation (Baker et al., 1999). Au contraire, chez le poulet, la voie Wnt active les BMPs et favorise un destin épidermique en diminuant la capacité des cellules épiblastique à répondre au FGF, qui joue un rôle neuralisant précoce. Ce rôle des FGF repose sur une répression des BMP, mais également sur un phénomène d’induction indépendant de ces facteurs (Wilson et al., 2001). On peut également ajouter à ce modèle l’action parallèle des IGF, également capables d’induire un destin neural au sein de l’ectoderme (Pera et al., 2001). Par ailleurs, d’autres structures semblent nécessaires à la formation du système nerveux antérieur (prosencéphale) chez les Amniotes, tel l’endoderme viscéral antérieur (AVE) chez la souris ou l’hypoblaste chez le poulet (Eyal-Giladi, 1970; Thomas and Beddington, 1996). Cependant, ces structures à elles-seules ne peuvent induire du tissu neural et ne sont donc pas des organisateurs à part entière (Tam and Steiner, 1999).
Régionalisation du primordium neural
Formation et dérivés des territoires céphaliques
La première manifestation visible de la régionalisation du système nerveux central est la formation le long de l’axe antéro-postérieur de constrictions successives alternant avec des renflements, correspondant aux vésicules céphaliques (figure 4). Les trois premières vésicules se forment rostralement, dès la fermeture du tube neural à ce niveau. Elles définissent déjà les principales subdivisions du futur SNC : le prosencéphale (ou cerveau antérieur), le mésencéphale (ou cerveau moyen), le rhombencéphale (ou cerveau postérieur) et la moelle épinière. Parallèlement à la fermeture caudale du tube, une nouvelle constriction apparaît au niveau du prosencéphale. La vésicule la plus antérieure est dite télencéphalique et donnera naissance aux hémisphères cérébraux, aux bulbes olfactifs et aux ganglions de la base, la seconde, dite diencéphalique, formera chez l’adulte le thalamus, l’hypothalamus, la rétine et le nerf optique, ainsi que la partie neurale de la glande hypophysaire. Le mésencéphale participe à la formation du tectum optique, du tegmentum et du cervelet. Enfin, le rhombencéphale donne naissance au métencéphale, qui forme chez l’adulte une partie du cervelet et le pont, et au myélencéphale, primordium du bulbe rachidien et des nerfs craniens IV à XII. Il n’y a pas d’individualisation morphologique marquée entre le rhombencéphale postérieur et la moelle épinière, qui participe chez l’adulte au contrôle moteur et sensoriel du tronc et des membres via les nerfs spinaux.
Mécanismes moléculaires de la régionalisation antéro-postérieure
Bien avant l’apparition de la subdivision morphologique du tube neural, une régionalisation de la plaque neurale se met en place, chacune des cellules recevant une information de position, lui indiquant sa localisation selon les axes antéro postérieur et dorsoventral.
Développement du système nerveux périphérique des Vertébrés
Présentation générale du système nerveux périphérique
Description anatomique du système nerveux périphérique
Le système nerveux périphérique (SNP) est classiquement subdivisé en deux ensembles : le système nerveux somatique et le système nerveux autonome (figure 25). La composante somatique est associée aux mouvements volontaires et réflexes ; elle innerve les muscles du tronc et des membres, les articulations et les tendons. La composante autonome contrôle les fonctions végétatives telles que la constriction et la dilatation des vaisseaux, la contraction des viscères et la sécrétion des glandes, ainsi que le rythme cardiaque et le rythme respiratoire. La partie autonome du SNP comporte elle-même deux voies parallèles aux rôles souvent antagonistes, les composantes sympathique et parasympathique. La première permet de mobiliser l’organisme dans des conditions de stress par augmentation de l’afflux sanguin et des rythmes cardiaque et respiratoire, via la libération de noradrénaline au niveau synaptique. La seconde assure le maintien des fonctions vitales à l’état basique, le neurotransmetteur associé étant l’acéthylcholine. Le système nerveux périphérique possède deux composantes anatomiques principales : d’une part, les ganglions crâniens et rachidiens (ou DRG, pour Dorsal Root Ganglia), zones où s’accumulent les corps cellulaires neuronaux et des cellules de soutien, d’autre part l’ensemble des nerfs crâniens et rachidiens, faisceaux d’axones associés à des cellules de soutien qui émergent respectivement de l’encéphale et de la moelle épinière de façon régulière. Chez les mammifères, il existe une trentaine de paires bilatérales de nerfs rachidiens (figure 26), émergeant au niveau de chacune des vertèbres de la colonne vertébrale. Les nerfs rachidiens sont tous de nature mixte, c’est-à-dire présentant une composante sensitive et une composante motrice. Chaque nerf possède deux points d’attache à la moelle épinière : la racine dorsale, qui ne contient que les axones des neurones sensoriels, dont les corps cellulaires sont localisés au niveau des DRG, et la racine ventrale, ne comprenant que des projections motrices. Les deux racines se rejoignent à l’arrière du DRG du nerf considéré. Les nerfs crâniens, présentés plus haut (introduction I.2.2.1 et figure 11), ne seront pas décrits en détail ici. On peut cependant rappeler que si certains d’entre eux sont également de type mixte (V, VII, IX, X, XI), d’autres sont purement sensitifs (I, II et VIII) ou purement moteurs (III, IV, VI et XI). Les axones et les ganglions sensitifs du SNP collectent des informations à la surface ou à l’intérieur du corps et les transmettent au système nerveux central. Les cellules nerveuses des ganglions sensitifs projettent leurs axones vers la périphérie, leurs extrémités aboutissant au niveau de récepteurs spécialisés opérant la transduction des informations d’une large gamme de stimuli. Les prolongements centraux de ces cellules pénètrent dans la moelle épinière ou le tronc cérébral, dont les cellules relayent les informations reçues après intégration vers diverses parties du cerveau. Les axones moteurs du SNP, dont les corps cellulaires sont localisés dans le SNC, connectent les neurones moteurs du tronc cérébral ou de la moelle aux muscles et aux viscères. On distingue les motoneurones somatiques, qui innervent les muscles squelettiques, comme nous l’avons vu précédemment, des motoneurones végétatifs, composant le système nerveux autonome. Les ganglions sympathiques et parasympathiques sont eux mêmes innervés par des neurones pré-ganglionnaires situés dans la moelle épinière. Enfin, le système nerveux autonome présente une composante relativement indépendante, le système nerveux entérique, malgré son innervation sympathique et parasympathique. Le système nerveux entérique comprend en effet un abondant réseau intrinsèque de neurones sensitifs, d’interneurones et de neurones moteurs reliant les différentes parties de l’intestin et permettant leur coordination. Les messages sensoriels issus des viscères modulent l’activité du système végétatif, les fibres afférentes des nerfs VII, IX et X projetant par exemple vers le noyau solitaire, impliqués dans divers réflexes végétatifs essentiels. Par ailleurs, certaines fibres sensitives des nerfs sympathiques, dites nociceptives, sont associées à la génération de la sensation de douleur.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. Mécanismes généraux de la mise en place du SNC
1.1. Le phénomène de neurulation et l’induction neurale
1.2. Régionalisation du primordium neural
1.2.1.Formation et dérivés des territoires céphaliques
1.2.2.Mécanismes moléculaires de la régionalisation antéro-postérieure
1.2.2.1. Mécanismes moléculaires liés à l’induction neurale
1.2.2.2. Signaux postériorisant le tube neural
1.2.2.3. Organisateurs locaux
1.2.3.Mécanismes moléculaires de la régionalisation dorso-ventrale
1.3. Détermination neuronale
2. Organisation segmentée du rhombencéphale
2.1. Notion de métamérie et description d’un primordium segmenté, le rhombencéphale
2.2. Les rhombomères, unités de lignage cellulaire et leurs structures associées
2.2.1.Les populations neuronales et les nerfs crâniens efférents
2.2.2.Les cellules de crête neurale et leur devenir
2.3. Les rhombomères, unités d’expression génétique
3. Mécanismes de segmentation du rhombencéphale
3.1. Processus de compartimentation et de tri cellulaire
3.2. Mécanismes moléculaires impliqués dans la formation des rhombomères
3.2.1.Régionalisation précoce et gradients de morphogènes
3.2.1.1. Rôle du gradient d’acide rétinoïque dans la mise en place du rhombencéphale postérieur
3.2.1.2. Rôle des FGF dans le développement du rhombencéphale antérieur
3.2.1.3. Le rôle potentiel de la voie Wnt
3.2.2.Affinement de l’organisation rhombomérique
3.2.2.1. Divers gènes intègrent les différents gradients morphogènes et participent à la spécification des territoires rhombomériques
3.2.2.2. Les gènes Hox et leurs cofacteurs
3.2.2.3. Les facteurs jouant un rôle permissif
3.3. Krox20, un gène maître du développement du rhombencéphale
3.3.1.Caractéristiques du gène Krox20 et du facteur qu’il code
3.3.2.L’expression de Krox20 dans le rhombencéphale et sa régulation
3.3.3.Rôle de Krox20 dans la segmentation
3.3.4.Modulation de l’activité de Krox20 par ses cofacteurs
CONCLUSION
