Mécanismes de l’ostéopathie associée au myélome

Mécanismes de l’ostéopathie associée au myélome

Les immunomodulateurs (IMiDs)

La Thalidomide fait partie de la classe des immunomodulateurs. Elle possède principalement une activité anti-angiogénique mais agit également selon d’autres mécanismes. Ses effets toxiques principaux sont la neuropathie périphérique par toxicité cumulative et les thromboses veineuses [57]. Le Lénalidomide (Revlimid®) est un analogue structural de la thalidomide avec un profil de toxicité différent. Sa toxicité principale est hématologique et il n’est pas responsable d’effets secondaires neurologiques [58]. Le Pomalidomide est la 3ème molécule de la famille des IMiDs, utilisée dans le traitement du myélome. Ce médicament est plus puissant que les deux premiers, et s’accompagne de moins d’effets indésirables, en particuliers neurologiques, comme les neuropathies. Les principaux effets indésirables sont les thromboses veineuses profondes et les neutropénies induisant un risque d’infection [59].

Les inhibiteurs du protéasome

Le Bortézomib (Velcade®) est le premier inhibiteur du protéasome. Il diminue la prolifération ainsi que la survie des plasmocytes malins en bloquant leur progression dans le cycle cellulaire et en restaurant l’apoptose. L’activité anti-myélome est aussi médiée par l’inhibition de la production d’IL-6 par les cellules stromales médullaires. Ses effets toxiques majeurs sont l’asthénie et la neuropathie périphérique (tableau5) [60]. Le Carfilzomib est un inhibiteur du protéasome de deuxième génération. Il diffère de son prédécesseur par son action sélective sur l’activité chymotrypsin-like du protéasome, expliquant probablement la moindre survenue de neuropathies. Le carfilzomib est peu neurotoxique [61]. L’Ixazomib est un inhibiteur du protéasome de troisième génération. Il fait partie de la famille des acides boroniques, et il est le premier inhibiteur du protéasome utilisé par voie orale. Sa bonne tolérance, en particulier sa faible incidence de neuropathies périphériques a conduit à l’associer au lénalidomide et à la dexaméthasone. A noter toutefois la survenue de rash cutané peu étendus [62].

 Les anticorps monoclonaux (Acm)

Le Daratumumab est le premier anticorps anti-CD38 utilisé au cours du MM. En 2012 le daratumumab, Acm anti-CD38 a été utilisé en monothérapie dans le MM en rechute et/ou réfractaire, en escalade de dose dans le cadre d’un essai thérapeutique de phase1. Les résultats obtenus rapportent un taux de réponse de 40 %. Deux ans plus tard, l’association Lenalidomide-Dexamethasone+ Daratumumab dans le MM en rechute et/ou réfractaire a montré de très bons résultats avec des taux de réponse globale proches de 100%. La tolérance générale était excellente, la toxicité étant essentiellement représentée par des réactions liées à la perfusion [63]. L’Elotuzumab est le deuxième anticorps monoclonal anti-CD38 utilisé dans le MM. Son efficacité est moindre en monothérapie, mais elle s’est avérée augmentée en association avec le lénalidomide [64].

 Les inhibiteurs de l’histone déacétylase

Le Panobinostat est une molécule appartenant à la famille des inhibiteurs de l’histone déacétylase dont les effets concourent à maintenir dans un état actif les gènes qui bloquent la division et la croissance des plasmocytes malins. Il est indiqué en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, dans le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire. Sa toxicité digestive à type de diarrhées n’est pas négligeable [65].

 Intensification et autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)

Jusqu’à la fin des années 1990, il n’y a eu aucun progrès significatif dans le traitement du MM. L’avènement de l’intensification suivie de l’autogreffe de CSH a permis à la fois une augmentation des taux de réponse globale et une amélioration nette de la survie globale [14]. Le principe de l’intensification est basé sur la réduction de la masse tumorale par une chimiothérapie d’induction suivie d’une intensification thérapeutique, elle-même basée sur l’utilisation de fortes doses de chimiothérapie. Au cours du MM, le melphalan injectable à haute dose (200 mg/m2 en IV) est le plus communément utilisé, suivi de la perfusion de CSH autologues prélevées au préalable. Cette modalité thérapeutique a permis d’améliorer significativement le taux de rémission complète et la médiane de survie qui est actuellement supérieure à 50 mois [66]. Cependant, l’analyse des courbes de survie montre qu’il n’apparaît pas de plateau pouvant suggérer la guérison des patients

 L’allogreffe de CSH

Elle a été proposée comme traitement du MM en rechute ou réfractaire ou présentant une del17p [67], [68]. Cette approche est intéressante, car il existe, comme dans les leucémies aigues, un effet GVL (graft versus leukemia), un effet greffon contre myélome. Mais cette procédure nécessite l’obtention d’une rémission complète et est grevée d’une morbidité et d’une mortalité importante. La diminution de l’intensité du conditionnement par des mini-allogreffes pourrait diminuer la morbidité et participer à l’allongement de la survie des patients [12,15]. Cette indication dans le MM demeure cependant très controversée et la majorité des études ont montré des résultats peu significatifs par rapport aux nouvelles molécules .

Table des matières

I PARTIE THÉORIQUE
1. INTRODUCTION
2. PHYSIOLOGIE
2.1 La lignée plasmocytaire
2.2 L’immunophénotypage plasmocytaire
2.2.1 Marqueurs B
2.2.2 Marqueurs de la lignée plasmocytaire
2.2.3 Autres marqueurs phénotypiques
3. PHYSIOPATHOLOGIE
3.3 Les molécules d’adhésion
3.4 Cytokines et chemokines
3.5 Angiogenèse
3.6 Mécanismes de l’ostéopathie associée au myélome
3.6.1 Augmentation de la résorption osseuse
3.6.2 Diminution de l’activité ostéoblastique
3.7 Oncogenèse
4. ÉPIDÉMIOLOGIE
5. CLINIQUE
5.1 Douleurs osseuses
5.2 Atteinte rénale
5.3 Manifestations neurologiques
5.4 Amylose AL
5.5 Complications infectieuses
5.6 Syndrome d’hyperviscosité
5.7 Autres manifestations
6. RADIOLOGIE
6.1 Radiologie conventionnelle
6.2 Scintigraphie osseuse
6.3 La tomodensitométrie
6.4 Imagerie par résonnance magnétique
6.5 Tomodensitométrie par émission de positrons (TEP Scanner)
7. BIOLOGIE
7.1 Détection et quantification de l’Ig monoclonale
7.1.1 Analyse du sérum
7.1.1.1 Dosage des protéines sériques totales
7.1.1.2 Electrophorèse des protéines
8.1.1.3 Immunofixation ou immunoélectrophorèse des protéines sériques
7.1.1.4 Dosage pondéral des Ig dans le sérum
7.1.2 Analyse des urines
7.1.3 Intérêt du dosage des chaînes légères libres sériques
7.2 Autres paramètres biochimiques
7.2.1 Créatininémie
7.2.2 Paramètres métaboliques
7.2.3 Vitesse de sédimentation globulaire
7.2.4 Protéine C réactive
7.2.5 β2-microglobuline sérique et lactate déshydrogénases
7.3 Hémogramme
7.4 Myélogramme
7.4.1 Plasmocytose médullaire
7.4.2 Morphologie plasmocytaire
7.4.3 Autres lignées cellulaires
7.5 Cytogénétique
7.6 Cytométrie en flux
7.6.1 Caractéristiques phénotypiques du plasmocyte malin
7.6.2 Marqueurs de repérage
8. DIAGNOSTIC
9. CLASSIFICATIONS ET FACTEURS PRONOSTICS
9.1 La classification de Durie-Salmon (DS)
9.2 L’ISS: International Staging System (ISS)
9.3 ISS-Révisé
10. FORMES CLINIQUES
11.1 Le MM asymptomatique dit indolent (SMM, smoldering myeloma)
11.2 Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)
11.3 Le MM non excrétant ou non sécrétant
11.4 Le plasmocytome
11. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
12. TRAITEMENT
12.1 Traitement anti tumoral
12.1.1 Les moyens thérapeutiques utilisés
12.1.1.1 Les molécules de chimiothérapie
12.1.1.2 Nouvelles molécules
12.1.1.3 Intensification et autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)
12.1.1.4 L’allogreffe de CSH
12.1.2 Stratégies thérapeutiques
12.1.2.1 Patient éligible à une intensification suivie d’une autogreffe de CSH
12.1.2.2 Patients non éligibles à l’intensification
12.2 Traitement de support
12.2.1 Les antalgiques
12.2. 2 Les biphosphonates
12.2.3 Les antibiotiques
12.2.4 Les antiviraux
12.2.5 Les agents stimulants l’érythropoïèse
12.2.6 Les transfusions sanguines
12.2.7 La radiothérapie à visé antalgique
12.3 Traitement du myélome en rechute
13. CRITÈRES DE RÉPONSE
13.1 Méthodes d’évaluation de la réponse
13.1.1 Le médullogramme
13.1.2 L’évaluation du composant monoclonal sérique ou urinaire
13.1.3 Ratio FLC
13.1.4 Evaluation de la réponse par biologie moléculaire
13.1.5 Cytométrie en flux
13.2 Problèmes liés à la surveillance de la maladie
13.3 Concept de la maladie résiduelle
13.3.1 Critères d’évaluation de la maladie résiduelle
13.3.2 Choix du marqueur et de la technique
14. LA CYTOMÉTRIE EN FLUX
14.1 Définition
14.2 Principes
14.2.1 Composition d’un cytomètre
14.2.2 Collecte des signaux optiques cellulaires
14.2.2.1 Le système optique
14.2.2.2 Les miroirs dichroïques et les filtres
14.2.3 La fluorescence
14.2.3.1 Le fluorochrome
14.2.3.2 Caractéristiques spectrales
14.2.3.3 Le marquage avec les anticorps fluorescents
14.2.4 Technique d’analyse
14.2.5 Le réglage du cytomètre
15. APPLICATION DE LA CMF DANS LA MRD
1.PROBLEMATIQUE
2. OBJECTIFS
2 .1 Objectif primaire
2.2 Objectif secondaire
3. PATIENTS ET METHODES
3.1 Type de l’étude
3.2 Patients
3.2.1 Critères d’inclusion
3.2.2 Critères d’exclusion
3.2.3 Données cliniques et biologiques analysées
3.3. Méthodologie
3.3.1 Diagnostic du MM
3.3.2 Classifications adoptées
3.3.3 Bilan des complications
3.3.4 Indications thérapeutiques
3.3.5 Bilan préthérapeutique
3.3.6 Le traitement
3.3.6.1 Traitement symptomatique
3.3.6.1.1 Traitement de l’anémie
3.3.6.1.2 Traitement de la douleur
3.3.6.1.3 Traitement orthopédique
3.3.6.1.4 Traitement des infections
3.3.6.1.5 Traitement de l’hypercalcémie
3.3.6.1.6 Traitement de l’insuffisance rénale
3.3.6.1.7 Prophylaxie et traitement des thromboses
3.3.6.2 Traitement spécifique
3.3.6.2.1 Chimiothérapie d’induction
3.3.6.2.2 Intensification et autogreffe de CSH
3.3.6.2.2.1 La phase de mobilisation
3.3.6.2.2.2 Cytaphérèse des CSH
3.3.6.2.2.3 La quantification et conservation des CSH (CD34+)
3.3.6.2.2.4 Le conditionnement ou intensification
3.3.6.2.2.5 Perfusion des CD34+
3.3.7 Gestion de la phase d’aplasie
3.3.8 Evaluation de la réponse post autogreffe à J100
3.3.8.1 Les moyens conventionnels d’évaluation de la réponse
3.3.8.2 La quantification de la MRD par CMF
3.3.8.2.1 La phase de prélèvement
3.3.8.2.2 La phase d’analyse par la cytométrie en flux
3.3.8.2.2.1 Le cytomètre utilisé BD FACS CantoII
3.3.8.2.2.2 Réglage de l’appareil
3.3.8.2.3 Validation de la technique
3.3.8.2.3.1 Les témoins
3.3.8.2.3.1.1 Le témoin négatif
3.3.8.2.3.1.2 Le témoin positif
3.3.8.3.2 Le SPIKE
3.3.8.3.2.1 Les protocoles étudiés
3.3.9 Méthodes d’évaluation de la MRD
3.3.9.1 Première méthode d’analyse (1er protocole)
3.3.9.2 Deuxième méthode d’analyse (2ème protocole)
3.3.9.3 Troisième méthode d’analyse (3ème protocole)
3.3.9.3.1 Procédure d’immunomarquage de la troisième méthode
3.3.9.3.2 L’évaluation de la MRD
3.3.9.3.2.1 Etape de backbone
3.3.9.3.2.2 Les témoins internes
3.3.9.3.2.3 Interprétation
3.3.9.3.3 L’évaluation des résultats
4 RESULTATS
4.1 Etude descriptive des patients
4.1.1. Données anthropologiques
4.1.2 Etude clinique
4.1.3 Etude biologique
4.1.3.1 Hémogramme
4.1.3.2 Protidogramme
4.1.3.3 Etude cytologique
4.1.3.4 Bilan radiologique
4.1.3.5 Autres paramètres biologiques
4.1.4 Classifications
4.1.5 Protocoles de chimiothérapie d’induction
4.1.6 Résultats thérapeutiques après chimiothérapie d’induction
4.1.7 Résultats de l’intensification
4.1.8 Résultats thérapeutiques après intensification et autogreffe
4.1.8.1 Evaluation de la réponse avec les moyens conventionnels à J100
4.1.8.2 Résultats de l’évaluation de la réponse post-autogreffe par MRD (CMF)
4.1.8.2.1 Validation de la technique d’évaluation de la MRD par la CMF
4.1.8.2.2 Résultats de l’évaluation de la MRD par la CMF
4.1.9 Evaluation de la survie des patients
4.1.10 Evaluation de la survie selon les résultats de la MRD
6. DISCUSSION
PERSPECTIVES
CONCLUSION
LISTE DES ABREVIATIONS
FIGURES
TABLEAUX
BIBLIOGRAPHIE

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