Mécanisme de la carcinogénèse mammaire

Anatomie de la glande mammaire

Le sein est un organe constitué principalement d’un tissu adipeux qui repose sur les muscles pectoraux auxquels il est lié à l’aide de ligaments appelés ligament de Cooper. Chez la femme, sa principale fonction est la lactation alors que chez l’homme, les seins demeurent immatures et n’ont pas de rôle physiologique. La glande mammaire humaine consiste en une structure tubulo-alvéolaire composite formée part 15 à 25 lobes irréguliers irradiant à partir du mamelon. La peau qui entoure le mamelon, l’aréole, est pigmentée et contient des glandes sébacées (glandes de Morgani) qui s’hypertrophient à la grossesse et prennent alors le nom de tubercule de Montgomery. Les sécrétions de ces glandes participent probablement à la protection du mamelon et de l’aréole lors de l’allaitement.

Les lobes qui forment la glande mammaire sont séparés par une couche de tissu conjonctif dense et se trouvent enfouis dans du tissu graisseux. Un canal unique, le canal galactophore, draine chaque lobe par l’intermédiaire d’un orifice propre à la surface du mamelon. Juste avant de s’ouvrir à la surface, le canal galactophore forme une dilatation appelée sinus lactifère. Le mamelon contient des travées de muscles lisses orientées parallèlement aux galactophores et circulairement près de sa base. A l’intérieur de chaque lobe, le canal principal se ramifie en de nombreuses branches pour former les canaux terminaux, aboutissant chacun à un lobule constitué de multiples acini ou alvéoles (Netter, 2007) (Figure 1 et 2).

La glande mammaire est composée de plusieurs types cellulaires bien distincts. Bien que le système canalaire constitue la composante fonctionnelle, le tissu fibro-adipeux entourant les canaux représente la majeure partie du sein. Le système canalaire, dans son ensemble, est bordé par deux couches cellulaires: une couche interne de cellules épithéliales sécrétrices de lait entourée par une couche externe discontinue de cellules myoépithéliales fusiformes contractiles. Ces deux couches cellulaires sont délimitées par une membrane basale et baignent dans le stroma, ou tissu palléal, formé de matrice extracellulaire (notamment des fibres de collagène), de cellules fibroblastiques, d’adipocytes et de vaisseaux sanguins nécessaires au développement de l’épithélium mammaire. L’éjection du lait dans les canaux alvéolaires, lobulaires et enfin galactophores, se fait en réponse au stimulus de succion qui provoque la contraction des cellules myoépithéliales. (Netter, 2007).

Evolution de la glande mammaire

La glande mammaire est en constante évolution au cours de la vie d’une femme. L’essentiel de sa croissance a lieu après la puberté et elle ne se termine qu’au cours de la première grossesse menée à terme. A la naissance, les structures mammaires sont rudimentaires. Le sein reste quiescent pendant l’enfance et la croissance se limite à quelques canaux qui se terminent par des bourgeons constitués de cellules épithéliales. Au moment de la puberté, sous l’influence des stéroïdes sexuels (oestrogènes, progestérone) mais aussi de l’hormone de croissance et de corticostéroïdes, survient une phase de croissance des canaux et du stroma. Il y a cependant peu de développement des alvéoles, et la majeure partie de l’augmentation de volumes des seins est attribuable aux dépôts lipidiques. C’est au cours de la grossesse que les alvéoles se développent activement, prenant la place du tissu adipeux qui s’atrophie.

En effet, pendant la gestation, les concentrations plasmatiques de progestérone, d’oestrogènes et d’hormone lactogène placentaire (hPL) sont élevées. La progestérone et les oestrogènes agissent directement au niveau des cellules souches épithéliales situées à l’extrémité des canaux mammaires favorisant ainsi leurs proliférations. Des facteurs de croissance comme le TGFα (Transforming Growth Factor), le MDGF-1 (Mammary Derived Growth Factor), l’IGF-1 (Insulin Growth Factor)et l’EGF (Epidermal Growth Factor)sont également impliqués dans cette prolifération. (Netter, 2007).

A la fin de la grossesse, les cellules épithéliales alvéolaires se polarisent et deviennent ainsi fonctionnelles. Cependant, la progestérone, en inhibant la prolactine, inhibe la lactation jusqu’à l’accouchement. Après celui-ci, le placenta qui est une source de grandes quantités d’hormones stéroïdes est éliminé, on assiste alors à un renversement de l’équilibre progestérone/prolactine en faveur de la production du lait. Lors des tétées, la succion du mamelon va permettre d’une part, l’entretien de la sécrétion de prolactine par l’adénohypophyse, et d’autre part, la sécrétion d’ocytocine responsable de la contraction des cellules myoépithéliales nécessaire à l’éjection du lait. Après la période d’allaitement, la glande mammaire involue: l’activité sécrétoire cesse et la glande retourne à un état moins différencié grâce à l’apoptose des cellules épithéliales, myoépithéliales et des fibroblastes (Figure 3). (Netter, 2007).

Le cancer du sein

La notion de « cancer du sein » relève d’une nomenclature générique qui fait référence à tout un ensemble de proliférations néoplasiques de la glande mammaire qui diffèrent tant du point de vue histologique qu’en ce qui concerne leur comportement évolutif. Le terme de cancer du sein » ne désigne que les tumeurs malignes, potentiellement agressives, du sein tandis que le terme de « tumeur du sein » désigne à la fois les tumeurs malignes et bénignes. Le terme « carcinome » ou « épithélioma » est parfois utilisé, comme synonyme de cancer ». En réalité le carcinome est un terme spécifique de morphologie microscopique (histologique) qui désigne les types les plus fréquents du cancer du sein d’origine épithéliale. La plupart des tumeurs malignes du sein sont des adénocarcinomes développés soit à partir des cellules épithéliales des lobules glandulaires (carcinomes lobulaires) soit à partir des cellules épithéliales des canaux galactophores (carcinomes canalaires) et représentent environ 98% des carcinomes mammaires dans de rares cas, les cellules cancéreuses mammaires prolifèrent en carcinome in situ sans rupture de la lame basale, par opposition au carcinome infiltrant (Saglier et Antoine, 1996). Il existe 4 types architecturaux de carcinomes canalaires in situ (massif, cribriforme, papillaire et comédo) dont le pronostic est favorable. Malheureusement, le carcinome est souvent infiltrant, ses formes les plus fréquentes sont le carcinome canalaire infiltrant (85%) et le carcinome lobulaire infiltrant (5%) (Figure 4).

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Table des matières

Remerciements
Dédicaces
Résumé
Abstract
ABREVIATIONS
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
Introduction
I.SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
I.1. La glande mammaire et sa cancérisation
I.1.1. La glande mammaire normale
I.1.1.1. Anatomie de la glande mammaire
I.1.1.2. Evolution de la glande mammaire
I.1.2. Le cancer du sein
I.1.2.1. Définition
I.1.2.2. Classification du cancer du sein
I.1.2.2.1. Classification histopathologique des carcinomes mammaires selon l’OMS
I.1.2.2.2. Classification TNM du cancer du sein
I.1.2.2.3. Classification SBR
I.1.2.2.4. Classification moléculaire
I.1.2.3. Facteurs de risque
I.1.2.3.1. Facteurs génétiques
I.1.2.3.2. Facteurs de risque hormonaux
I.1.2.3.3. Facteurs pronostiques et survie
I.1.2.3.4. Facteurs de risque environnementaux
I.1.2.3.5. Le facteur viral
I.1.2.4. Mécanisme de la carcinogénèse mammaire
I.1.2.4.1. Initiation de la progression tumorale
I.1.2.4.2. Promotion Tumorale
I.1.2.4.3. Métastase des carcinomes mammaires
I.1.2.4.4. Angiogenèse
I.1.2.4.5. Invasion
I.2. Virus et cancer du sein
I.2.1. Les Herpesvirus Humains : Le Virus Epstein-Barr
I.2.1.1. Historique
I.2.1.2. Taxonomie d’EBV
I.2.1.3. Structure du virus
I.2.1.4. Le génome de l’EBV
I.2.1.5. Transmission
I.2.1.6. Cellules cibles
I.2.1.7. Cycle de multiplication de l’EBV
 Phases précoces
 Phase de latence
Les protéines de latence
Les ARN de latence
Les types de latence
I.2.1.8. Oncogenèse virale de l’EBV
I.2.1.8.1. Les lymphomes
 Lymphome de Burkitt
 Maladie de Hodgkin
 Lymphomes T
I.2.1.8.2. Les carcinomes
 Le carcinome indifférencié du nasopharynx
 Le carcinome gastrique
 Le carcinome mammaire
I.3. Les Rétrovirus Endogènes Humains
I.3.1. Les Rétrovirus
I.3.2. Les rétrovirus endogènes
I.3.3. Organisation génomique et classification
I.3.4. Expression des rétrovirus endogènes
I.3.4.1. Le Rétrovirus endogène HERV-K et pathologies associées
 Cancer du sein
II.MATERIEL ET METHODES
II.1. Population d’étude
II.2. Méthodes d’étude
II.2.1. Etude de l’expression virale
II.2.1.1. Etude sérologique par la technique ELISA (enzyme-lynkedimmunoessay)
II.2.1.2. Etude phénotypique
II.2.1.2.1. Immunohistochimie
II.2.1.3. Etude génomique
II.2.1.3.1. Hybridation in situ des EBERs
III. RESULTATS
III.1. Population générale
III.1.1. Age des patientes
III.1.2. Statut hormonal des patientes
III.1.3. Grade SBR
III.1.4. Statut ganglionnaire
III.1.5. Statut des récepteurs hormonaux
III.1.5.1. Statut des récepteurs ostrogéniques
III.1.5.2. Statut récepteurs progéstéroniques
III.1.6. Statut HER1
III.1.7. Statut HER2
III.1.8. Expression du Ki67
III.1.9. Sous types moléculaires des tumeurs
III.2. Résultats de l’étude virale
III.2.1. Résultats de l’étude sérologique
III.2.2. Résultats de l’étude immunohistochimique des LMP-1 et EBNA-1
III.2.3. Résultats De l ‘hybridation in situ en utilisant la sonde PNA
III.2.3.1. Statut des EBERs au niveau de la tumeur
III.2.3.2. Statut des EBERs en dehors de la tumeur
III.2.3.3. Statut des EBERs en fonction de Ki67 (-)
III.2.3.4. Statut des EBER en fonction de Ki67 (+)
III.2.3.5. Statut des EBERs en fonction de HER2 (+)
III.2.3.6. Statut des EBERs en fonction de HER2 (-)
III.3. Résultats de l’étude statistique
DISCUSSION
CONCLUSION
Références Bibliographiques
Annexes
Article scientifique