Mécanisme de formation des bulle dans le pemphigus

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Formes symptomatiques

Pemphigus végétant

Caractérisé par l’évolution végétante des lésions et par leur localisation en regard des grands plis [109, 110]. Il ne représente que 1 à 2 % des cas de pemphigus et peut se présenter sous deux formes : le pemphigus végétant de type Neumann, d’évolution comparable au pemphigus vulgaire, et le pemphigus végétant de type Hallopeau, de meilleur pronostic.
 Type Neumann
Le pemphigus végétant de Neumann débute par une éruption bulleuse comparable à celle du pemphigus vulgaire. Cependant, sur les érosions postbulleuses se développent secondairement des végétations mamelonnées, rouges, molles, suintantes et croûteuses, dont la confluence donne naissance à de vastes placards végétants cernés de lambeaux de décollement épidermique permettant d’évoquer l’origine bulleuse des lésions. Les lésions peuvent être d’emblée végétantes. Le signe de Nikolsky est souvent présent. L’évolution se fait vers l’affaissement des lésions qui laissent une plage pigmentée. Les lésions prédominent au niveau des plis, surtout au début de l’évolution, et doivent être recherchées au niveau des plis axillaires, inguinaux, interfessier, sous-mammaires, rétroauriculaire, interdigitaux et ombilical. Un périonyxis est fréquemment retrouvé ainsi qu’un aspect d’hyperkératose des paumes et des plantes. Une atteinte muqueuse est possible, surtout au niveau buccal. Au niveau des lèvres, les végétations sont souvent limitées par de profondes fissures. Au niveau de la langue, on retrouve un aspect scrotal ou cérébriforme du fait de la présence de gros plis séparés par de profonds sillons sur la face dorsale. L’atteinte vulvaire a été décrite [111, 112].
 Type Hallopeau
Une forme bénigne et pustuleuse de pemphigus végétant dite initialement « pyodermite végétante » a été décrite par Hallopeau [113]. La maladie a également été considérée comme une manifestation infectieuse [114] ou comme une manifestation associée aux entérocolites inflammatoires [115]. Cependant, les données d’IFD et d’IFI indiquent qu’au moins dans certains cas la pyodermite végétante de Hallopeau constitue bien une variante de pemphigus végétant. Les lésions initiales sont constituées par des pustules reposant sur une base inflammatoire. Les lésions s’étendent de façon centrifuge et peuvent prendre un aspect polycyclique. L’évolution se fait vers des érosions bourgeonnantes et des végétations cernées rapidement par de nouvelles pustules. La régression des lésions laisse une pigmentation brunâtre séquellaire. Les lésions siègent électivement aux plis génitocruraux, au pubis, aux plis sous mammaires et autour de l’ombilic, mais aussi sur la nuque et dans le cuir chevelu. Un périonyxis est fréquemment rencontré. Une atteinte buccale est possible sous forme de bourgeonnements mamelonnés cernés de sillons. Des complications à type de surdité, d’otalgie, d’otorrhée et de paralysie faciale ont été décrites secondairement à des lésions végétantes développées au niveau du conduit auditif externe et de l’oreille moyenne [116].
Evolution-Pronostic
L’évolution spontanée du pemphigus vulgaire est difficile à préciser. C’est une maladie chronique qui évolue par poussée et rémissions. L’évolution spontanée est habituellement sévère du fait de la survenue de complications liées à la dénutrition et à la rupture de la barrière cutanée (déshydratation, dénutrition, surinfection) [117].

F ormes selon le terrain

Forme de l’enfant

Le pemphigus vulgaire juvénile est rare et sa présentation clinique inaugurale est atypique. L’atteinte muqueuse précède généralement l’atteinte cutanée, mais peut parfois rester isolée [118]. La muqueuse buccale est la plus fréquemment atteinte sous forme d’érosions extensives touchant les lèvres, le palais, les gencives et la muqueuse endojugale [119].

Formes néonatales

Le pemphigus vulgaire néonatal est transitoire, induit par le transfert passif transplacentaire des anticorps anti-SIC d’une mère atteinte de PV. La littérature rapporte à ce jour 27 grossesses de mères ayant un PV [120], dont 15 observations (55%) avec atteinte clinique du fœtus ou du nouveau-né [121]. Une seule fois, la mère n’avait pas d’atteinte clinique pendant la grossesse et a donné naissance à un enfant atteint [122]. À la naissance, le nouveau-né peut présenter des bulles et des lésions érosives cutanées ou muqueuses dont l’histologie et l’examen immuno-pathologique confirment le diagnostic de pemphigus.

Formes induites

Les pemphigus médicamenteux sont des formes particulières de pemphigus déclenchées par un médicament. Ils sont associés aux mêmes allèles HLA de prédisposition que les pemphigus auto-immuns [123].
Les médicaments inducteurs peuvent être séparés en deux groupes : les médicaments thiolés d’une part et non thiolés d’autre part [124].
Cliniquement, le délai de survenue des symptômes après le début du médicament inducteur est variable et semble plus important pour les médicaments thiolés (314 jours en moyenne) que pour les non thiolés (128 jours) [125].
La symptomatologie est souvent précédée d’une phase prodromique à type de rash morbiliforme, urticarien ou annulaire ou à type de prurit généralisé.
A la phase d’état, la présentation clinique est hétérogène, elle mime souvent un pemphigus érythémateux ou plus rarement foliacé [126]. Cependant, des séries plus récentes indiquent une prédominance de pemphigus profonds (vulgaire ou végétant). Le tableau peut également être celui d’un pemphigus herpétiforme.
Les médicaments thiolés induiraient plus volontiers des pemphigus superficiels (dans deux tiers des cas), alors que les non thiolés induiraient plus volontiers des pemphigus profonds [127].
Evolution
L’évolution permet de distinguer le pemphigus induit, régressant à l’arrêt du médicament inducteur, et les pemphigus auto-immuns déclenchés par le médicament qui s’autonomisent malgré l’arrêt de ce dernier. Une régression spontanée, plus ou moins rapide, s’observe à l’arrêt du traitement dans 50 % des cas induits par les médicaments thiolés, et dans 15 % des cas induits par les médicaments non thiolés [125]. Pour les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, 50% des pemphigus induits par le captopril régressent spontanément.

Diagnostic différentiel

 Maladie de Behçet
Affection caractérisée par une aphtose bipolaire des muqueuses buccale et génitale, des pseudo-folliculites, des pustules au point de piqûres (signe de Pathergy+).Les sujets atteints sont pour la plupart porteurs de l’antigène HLA B5. La maladie évolue par poussées et rémissions, le pronostic est lié à l’existence de lésions vasculaires, rétiniennes ou cérébrales.
 Toxidermie bulleuse
Il s’agit de l’érythème pigmenté fixe, du syndrome de Stevens Johnson et de la nécrolyse épidermique toxique.
Le début brutal, la notion de prise médicamenteuse comme facteur déclenchant, l’évolution favorable à la suppression du médicament causal, la nécrose kératinocytaire de l’épiderme sans acantholyse permettent d’évoquer une toxidermie.
 Dermatite herpétiforme
 Cliniquement
Elle atteint en général les malades jeunes et se caractérise par un polymorphisme lésionnel avec des petites bulles sur bases érythémateuses à groupement herpétiforme. Les lésions siègent le plus souvent sur le tronc, les épaules, les genoux ou les fesses, le cuir chevelu et sont très prurigineuses. Elles respectent le plus souvent les muqueuses ; sans signe de Nikolsky, sans atteinte de l’état général.
 Histologiquement
Elle est caractérisée par la présence de bulle sous-épidermique, sans acantholyse et avec des nids de polynucléaires neutrophiles au sommet des papilles.
Immunologiquement : en IFD, on trouve des dépôts d’IgA dans les papilles dermiques.
Du point de vue thérapeutique : elle est sensible aux sulfamides et aux sulfones.
L’évolution est favorable sous ces médicaments et le régime sans gluten [27].
 Erythème polymorphe
Cliniquement les lésions débutent sur la face dorsale des mains [134]. L’étendue des éléments est variable mais leur distribution est caractéristique avec une atteinte symétrique des paumes, des faces dorsales des mains et des pieds, des faces d’extension des membres. Le tronc est le plus souvent épargné. Le visage, les oreilles sont parfois atteints. Les lésions élémentaires ont un aspect caractéristique en « cible » ou « cocarde ». Une atteinte muqueuse est fréquente. Les lésions buccales sont les plus fréquentes, suivies des lésions oculaires puis des lésions génitales [134]. Ces lésions muqueuses sont initialement érythémato-œdémateuses, rappelant parfois sur les lèvres l’aspect des « cocardes » cutanées. Des érosions douloureuses, éventuellement recouvertes de croûtes, leur succèdent rapidement. Les lésions muqueuses surviennent le plus souvent en même temps que l’atteinte cutanée, mais peuvent la précéder ou la suivre de plusieurs jours [135]. Histologiquement on a : un infiltrat lymphohistiocytaire autour des capillaires du derme superficiel. Quelques cellules mononuclées peuvent migrer dans l’épiderme où l’on peut noter la nécrose de quelques kératinocytes.
 Lichen bulleux : il est fréquent chez l’Africain.
Cliniquement : On note des bulles sur peau érythémateuse papuleuse et prurigineuse, cicatrices pigmentées post-bulleuses.
Histologie : bulle sous épidermique, grignotement de la membrane basale par les lymphocytes, disparition des fibres élastiques.
 Pemphigoïde bulleuse de (Lever)
Survient en général chez le sujet âgé de plus de 60 ans. Son diagnostic repose sur : la clinique : éruption de grosses bulles sur peau érythémateuse précédée de prurit, souvent diffuse, parfois localisée aux muqueuses. Le signe de NIKOLSKY est négatif ;
l’histologie : bulle sous épidermique sans acantholyse et des polynucléaires éosinophiles au sommet des papilles ;
l’immunofluorescence directe : décèle des anticorps le long de la membrane basale d’aspect linéaire et de type IgG.

TRAITEMENT

Buts

Contrôler la poussée de la maladie ;
Obtenir et maintenir une rémission complète ; Prévenir et traiter les complications ;
Améliorer la qualité de vie des patients.

Moyens

Le traitement du pemphigus comporte :
des mesures générales ;
un traitement symptomatique, local et général ;
le traitement proprement dit qui repose essentiellement sur la corticothérapie.

Les mesures générales

Hospitalisation des malades.
Correction des désordres hydro électrolytiques : elle peut se faire soit par voie orale soit par voie parentérale.
Lutte contre les infections.
L’antibiothérapie en cas d’infection.

Corticothérapie systémique

 Corticothérapie orale
Il n’y a pas de consensus sur la dose initiale nécessaire pour induire une rémission. Cette dose initiale dépend de l’activité de la maladie.
Soit corticothérapie à forte dose : 1 à 1,5 mg/kg/j de prednisone en une seule prise matinale, avec augmentation rapide jusqu’à 3mg/kg/j en cas de signes cliniques persistants. Soit corticothérapie à faible dose : 0,5mg/kg/j de prednisone. Le traitement initial est maintenu jusqu’à la cicatrisation complète de toutes les lésions cutanées. Puis les doses seront progressivement diminuées (diminution de la dose journalière de 10 à 15 % tous les 15 jours) pour aboutir à une dose d’entretien de 5 à 15 mg par jour.
 Corticothérapie parentérale
On utilise le méthyprednisolone à la dose journalière de 250 à 1000mg (10 à 20 mg/kg), ou la dose équivalente de dexaméthasone, en perfusion intraveineuse sur 2 à 3heures pendant 1 à 5 jours. La voie intramusculaire peut aussi être utilisée.
 Mesures adjuvantes de la corticothérapie
Elles sont préconisées pour pallier aux effets secondaires de la corticothérapie au long court. Il s’agit :
régime hyposodé ;
supplémentation potassique et calcique ; déparasitage systématique ;
pansement gastrique.

Autres traitements

Ils peuvent être utilisés en association avec la corticothérapie pour minimiser les effets secondaires de celle-ci ou seuls en cas de contre-indication à la corticothérapie, de cortico résistance ou de cortico dépendance.
 Les immunosuppresseurs
 Azathioprine
La posologie est de 1 à 3mg/kg/j. Des doses plus fortes peuvent être utilisées en l’absence de réponse clinique (3,5 à 4mg/kg/j).Les effets secondaires sont : risque d’infection (virale, bactérienne, mycosique), baisse du taux de plaquettes, troubles hépatiques, lymphome non hodgkinien (au long court).
 Cyclophosphamide
Il s’administre par voie orale à la dose de 50 à 150mg/j (1 à 3mg/kg/j) ou par voie parentérale : bolus de 500mg. Les effets secondaires sont : neutropénie, toxicité gastro-intestinale, alopécie (transitoire et réversible), cystite hémorragique, hepatotoxicité, cardiotoxicité.
 Mycofénolate mofétil
La posologie est de 2 à 2,5g/j en deux prises. Les effets secondaires sont : anaphylaxie, angio-œdème, troubles cutanés (acné, herpès labial, zona, perte de cheveux), troubles urinaires, troubles digestifs, troubles du système nerveux (convulsion, vertige).
 Méthotrexate
Il se prescrit à la dose moyenne de 12,2mg/semaine. Il est indiqué dans les cas ou les autres produits ne peuvent pas être utilisés. Les effets secondaires sont : tératogenicité, lésions cutanées, troubles de la coagulation.
 Ciclosporine
La dose initiale est de 5mg/kg/j. Le but étant d’atteindre un taux plasmatique compris entre 100 et 150µg/l. Elle est particulièrement réservée en cas d’anomalie hématologique contre-indiquant les autres immunosuppresseurs. Les effets secondaires sont : néphrotoxicité, infections.
 Chlorambucil
Il est utilisé à raison de 6mg/j. Les effets secondaires sont : hematotoxicité, aplasie médullaire, troubles hépatiques, gastro-intestinaux, dermatologiques, hyperuricemie, fibrose pulmonaire.
 Les Anti-inflammatoires
 Dapsone et Sulfonamides
La Dapsone : 25 à 200mg/j. Le traitement doit être débuté avec 50mg puis ajusté en fonction de la réponse thérapeutique. Les effets secondaires sont : anémie hémolytique, ictère, troubles digestifs.
Les Sulfonamides (sulfapyrine, sulfaméthoxypyridazine) : 1,2 à 2g/j. Ils constituent une alternative à la dapsone mais peuvent lui être associés.
 Sels d’or
Par voie orale, la posologie est de 3mg deux fois par jour.
Par voie IM, le schéma suivant est utilisé ; une injection teste de 10mg, une injection de 25mg une semaine plus tard ; puis une injection de 50mg une fois par semaine. Les fonctions rénales et hépatiques ainsi que le sédiment urinaire sont surveillés avant chaque injection.
 Tétracyclines et Nicotinamide
La posologie de la tétracycline est de 500mg quatre fois par jour. Elle est utilisée seule ou en association au nicotinamide à la dose de 500mg trios fois par jour.
La minocycline se donne en remplacement de la tétracycline à la dose de 100mg/j.
 Autres
Hydroxychloroquine à 200mg/j, colchicine à la dose de 1,5mg/j.
Rétinoïdes (Etrétinate : 50 à 75mg/j), thalidomide : 100 à 200mg/j.
 Immunomodulateurs
 Immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
Utilisées à la dose de 1 à 2g/kg réparties sur 2 à 5 jours toutes les 2 à 4 semaines. Le nombre de séances varie de 1 à 34. Le traitement nécessite certaines précautions : contrôle des fonctions rénale et hépatique, de la NFS, recherche de déficit en IgA, d’un facteur rhumatoïde et d’une cryoglobulinémie.
 Plasmaphérèse
Elle consiste à éliminer les anticorps à l’origine de la maladie par des techniques d’échange plasmatique. Elle doit être associée à un traitement immunosuppresseur efficace pour éviter un effet rebond.
 Photochimiothérapie extra corporelle
Elle consiste à exposer aux UVA, dans un système extracorporel, les globules blancs des patients après ingestion d’un agent photo sensibilisant type psoralène. Les cellules sont ensuite réinjectées. Les séances durent 4 heures par jour pendant 2 jours de suite toutes les 2 à 4 semaines.

Moyens locaux

Soins locaux

bain et badigeon quotidien d’antiseptiques ;
bain de bouche : gluconate de chlorexidine 0,2%, hexetidine 0,1% ; matelas fluidifiés pour éviter les escarres.

Corticothérapie locale

Dermocorticoïdes de niveau I ou II
Bain de bouche avec solution de corticoïdes : 0,5mg de phosphate de sodium de béthaméthasone dans 10ml d’eau à appliquer 4 fois par jour. La solution sera gardée pendant 5 minutes dans la bouche et crachée.
Corticoïdes en spray : Dipropionate de beclométhasone ou budesonide : 50 à 200µg.
Corticothérapie intralésionnelle : elle permet d’accélérer la cicatrisation des lésions. On utilise la triamcinolone, diluée à 5-10mg/ml dans les lésions cutanées et à 10-20mg/ml dans les lésions muqueuses. La posologie est de 0,005 à 0,1mg/ml à répéter tous les 7 à 15 jours. Le traitement doit être interrompu en cas d’inefficacité après 3 injections.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I. HISTORIQUE
II. EPIDEMIOLOGIE
III. RAPPELS
III.1. Systèmes de cohésion interkératinocytaire
III.1.1. La substance intercellulaire
III.1.2. La cohésion interkératinocytaire
III.2. La jonction dermo-épidermique
III.2.1. La membrane cytoplasmique des kératinocytes de la couche basale
III.2.2. La lamina lucida
III.2.3. La lamina densa
III.2.4. Le réseau fibreux dermique
III.3. Desmosomes
III.3.1. Protéines desmosomales
IV. PHYSIOPATHOLOGIE
IV.1. Auto- anticorps du pemphigus
IV.1.1. Anticorps déposés in vivo
IV.1.2. Anticorps circulants
IV.1.3. Pathogénicité des anticorps
IV.1.3.1. Preuves de la pathogénicité
IV.1.3.2. Mécanismes de la pathogénicité :
IV.2. Les antigènes du pemphigus
IV.3. Génétique des pemphigus
IV.4. Mécanisme de formation des bulle dans le pemphigus
IV.5. Rôle des lymphocytes T au cours du pemphigus
V. ETUDE CLINIQUE
V.1. Type de description : Pemphigus vulgaire de l’adulte jeune
V.1.1. Le début
V.1.2. La période d’état
V.2. Formes cliniques
V.2.1. Formes symptomatiques
V.2.1.1. Pemphigus végétant
V.2.2. F ormes selon le terrain
V.2.2.1. Forme de l’enfant
V.2.2.2. Formes néonatales
V.2.2.3. Formes induites
VI. DIAGNOSTIC
VI.1. Diagnostic positif
VI.1.1. Arguments cliniques
VI.1.2. Signes cytologiques
VI.1.3. Signes histopathologiques
VI.1.4. Signes immunopathologiques
VI.2. Diagnostic différentiel
VII. TRAITEMENT
VII.1. Buts
VII.2. Moyens
VII.2.1. Les mesures générales
VII.2.2. Corticothérapie systémique
VII.2.3. Autres traitements
VII.2.4. Moyens locaux
VII.2.4.1.Soins locaux
VII.2.4.2.Corticothérapie locale
VII.3.1. Pemphigus vulgaire
VII.3.2. Pemphigus médicamenteux
VII.3.3. Surveillance et complications du traitement
VII.3.3.1.Surveillance
VII.3.3.2.Complications du traitement
VII.3.3.3.Avenir thérapeutique
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I. OBJECTIFS DE L’ETUDE
II. MALADES ET METHODES
II.1. Cadre d’étude
II.1.1. Patients
II.1.2. Méthodes
II.2. Recueil et collecte des données
OBSERVATION 1 :
OBSERVATION 2 :
OBSERVATION 3:
OBSERVATION 4:
OBSERVATION 5:
OBSERVATION 6:
OBSERVATION 7:
OBSERVATION 8 :
OBSERVATION 9 :
III. RESULTATS
III.1. Données épidémiologiques
III.1.1. La fréquence
III.1.2. Répartition des cas en fonction de l’âge
III.1.3. Répartition des cas en fonction du sexe
III.1.4. Répartition des cas en fonction de l’origine géographique
III.1.5. Délai de prise en charge
III.2. Données cliniques
III.2.1. Mode de début des lésions
III.2.2. Mode de survenue
III.2.3. Itinéraire thérapeutique
III.2.4. Examen général
III.2.5. Examen physique
III.2.6. L’atteinte des muqueuses
III.2.7. L’atteinte des phanères
III.3. Les examens complémentaires
III.3.1. Spécifiques
III.3.2. Non spécifiques
III.4. Traitement
III.5. L’évolution
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXE

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