Matériel et Méthodes pour la préparation de comprimés

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Comprimés à libération conventionnelle

Les formes à libération conventionnelle (immédiate) sont des formes pour lesquelles la libération du principe actif n’a pas fait l’objet d’une modification délibérée résultant de la mise en œuvre d’une formulation particulière et/ou d’un procédé de fabrication spécial. Le profil de dissolution du principe actif dépend essentiellement de ses propriétés intrinsèques (8).

Les comprimés nus ou non enrobés

Les comprimés non enrobés comprennent des comprimés à couche unique et des comprimés à couches multiples disposées parallèlement ou concentriquement (8) .

Les comprimés enrobés

Les comprimés enrobés sont des comprimés recouverts d’une ou plusieurs couches de mélange de substances diverses telles que : résines naturelles ou synthétiques, gommes, gélatine, charges insolubles inactives, sucres, substances plastifiantes, polyols, cires, colorants autorisés par l’Autorité compétente et, parfois, aromatisants et substances actives (8). Sur la figure 1 nous montrons des comprimés conventionnels sécables.

Comprimés à libération modifiée

Les comprimés à libération modifiée sont des comprimés, enrobés ou non, qui sont préparés avec des excipients spéciaux ou par des procédés particuliers, ou les deux, visant à modifier la vitesse, le lieu ou le moment de libération de la (ou des) substance(s) active(s) (8).

Les comprimés à libération prolongée (forme LP)

Il s’agit de préparations dont la vitesse de libération de la substance active est inférieure à celle qu’assurerait la forme à libération conventionnelle administrée par la même voie. La dose de principe actif total y est toujours plus élevée que dans une forme à libération conventionnelle (8).

Les formes à libération fractionnée (ou répétée) :

Les comprimés multicouches
Réaliser par compressions successives à partir de granulats de compositions différentes, on obtient une libération du P.A en étapes successives, ce qui au final allonge le temps de libération (figure 2) (9).

Les formes à libération continue :

Les comprimés osmotiques
Il s’agit d’une forme complexe constituée d’une enveloppe semi-perméable (en polyéthylène) à double compartiment.
Un des compartiments contenant le P.A est pourvu d’un orifice calibré.
Le second compartiment contient un dérivé de cellulose très hydrophile qui en se chargeant d’eau (via l’enveloppe) pousse une membrane inter-compartiment (membrane cellulosique) et provoque l’expulsion régulière du P.A par l’orifice (9). Le mécanisme est représenté sur la figure 3.

Les comprimés à libération retardée

Les comprimés à libération retardée sont des formes galéniques où le principe actif est libéré à un moment ou un lieu différent par rapport à la forme conventionnelle administrée par la même voie. C’est le cas notamment des comprimés gastrorésistants ce sont des comprimés à libération modifiée destinés à résister au suc gastrique et à libérer la ou les substance(s) actives dans le suc intestinal (figure 4) (8).

Les comprimés à libération accélérée

Les comprimés à libération accélérée sont des préparations dont la vitesse de libération de la substance active est plus rapide que celle de la forme à libération conventionnelle destinée à la même voie d’administration. Elles sont généralement administrées après mise en solution (8).

Les comprimés effervescents

Les comprimés effervescents (figure 5), sont des comprimés non enrobés contenant généralement des substances acides et des carbonates ou bicarbonates qui réagissent rapidement en présence d’eau en libérant du dioxyde de carbone. Ils sont destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration, en donnant une boisson gazeuse (8). Le but de ces comprimés est de faciliter la prise ou l’absorption. Ils sont utilisés pour administrer des principes actifs dont on souhaite une action rapide.

Les comprimés solubles

Les comprimés solubles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés. Ils sont destinés à être dissous dans l’eau avant administration (8).

Les comprimés dispersibles

Les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés destinés à être dispersés dans de l’eau avant administration, en donnant une dispersion homogène (8).

Les comprimés orodispersibles

Les comprimés orodispersibles sont des comprimés non enrobés destinés à être placés dans la bouche où ils se dispersent rapidement avant d’être avalés (8).

Les lyophilisats oraux

Les lyophilisats oraux sont des préparations solides destinées à être placées dans la bouche, soit à être dispersées (ou dissoutes) dans de l’eau avant administration (8).

Les capsules

Les capsules sont des préparations solides constituées d’une enveloppe dure ou molle, de forme et de capacité variables, contenant généralement une dose unitaire de substance active (8).
L’enveloppe est à base de gélatine ou d’autres substances dont la consistance peut être adaptée par addition, par exemple, de glycérol ou de sorbitol. Le contenu des capsules peut être solide, liquide ou de consistance pâteuse.
Plusieurs catégories de capsules peuvent être distinguées :
Les capsules à enveloppe dure ou gélules
Les capsules à enveloppe molle
Les capsules à libération modifiée,
Les capsules gastrorésistantes.

Capsule à enveloppe dure ou gélule

Les capsules à enveloppe dure ou gélules comportent une enveloppe préfabriquée constituée de deux parties cylindriques ouvertes à une extrémité et dont le fond est hémisphérique (8).

Capsule à enveloppe molle

Les capsules à enveloppe molle comportent une enveloppe plus épaisse que celles des capsules à enveloppe dure. L’enveloppe ne comporte qu’une partie et présente des formes variées (8).

Capsule à libération modifiée

Les capsules à libération modifiée sont des capsules à enveloppe dure ou molle, dont le contenu ou l’enveloppe sont préparés avec des excipients spéciaux ou par des procédés particuliers visant à modifier la vitesse, le lieu ou le moment de la libération de la (ou des) substance(s) active(s) (8). Les capsules à libération modifiée comprennent les capsules à libération prolongée et à libération retardée.

Capsule gastrorésistante

Les capsules gastrorésistantes sont des capsules à libération retardée destinées à résister au suc gastrique et à libérer la (ou les) substance(s) active(s) dans le suc intestinal. Elles sont généralement préparées en remplissant des capsules avec des granulés ou des particules déjà recouverts d’un enrobage gastrorésistant, ou dans certains cas en recouvrant des capsules dures ou molles d’une enveloppe gastrorésistante (capsules entériques) (8).

Les Granulés

Les granulés sont des préparations constituées de grains solides secs, formant chacun un agrégat de particules de poudre d’une solidité suffisante pour permettre diverses manipulations (8).
Plusieurs catégories de granulés peuvent être distinguées :
Les granulés effervescents
Les granulés enrobés
Les granulés à libération modifiée
Les granulés gastrorésistants.

Granulés effervescents

Les granulés effervescents sont des granulés non enrobés contenant généralement des substances acides et des carbonates ou bicarbonates qui réagissent rapidement en présence d’eau en libérant du dioxyde de carbone. Ils sont destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration (8).

Granulés enrobés

Les granulés enrobés sont généralement des préparations multidoses constituées de grains  enrobés d’une ou plusieurs couches de mélanges d’excipients divers (8).

Granulés à libération modifiée

Les granulés à libération modifiée sont des granulés, enrobés ou non, qui sont préparés avec des excipients spéciaux, ou par des procédés particuliers, ou les deux, visant à modifier la vitesse, le lieu ou le moment de la libération de la (ou des) substance(s) active(s) (8).
Les granulés à libération modifiée comprennent les granulés à libération prolongée et les granulés à libération retardée.

Granulés gastro résistants

Les granulés gastro résistants sont des granulés à libération modifiée destinés à résister au suc gastrique et à libérer la ou les substances actives dans le suc intestinal. Ces propriétés sont obtenues en recouvrant les granulés d’un enrobage gastro résistant (granulés entériques) ou par tout autre moyen approprié (8).

Poudres orales

Les poudres orales sont des préparations constituées de particules solides sèches, libres et plus ou moins fines. Elles contiennent une ou plusieurs substance(s) active(s) additionnée(s) ou non d’excipients et, si nécessaire, de colorants autorisés par l’Autorité compétente et d’aromatisants (8). Elles sont généralement administrées dans ou avec de l’eau ou un autre liquide approprié. Dans certains cas, elles peuvent être avalées telles qu’elles. Elles se présentent soit sous forme de préparations unidoses (sachet), soit sous forme de préparations multidoses. La figure suivant montre la classification des formes séches.

LES DIFFERENTES ETAPES DE LA FABRICATION

Fournisseurs

Les Matières Premières sont les constituants essentiels dans une industrie pharmaceutique, d’où la nécessité d’avoir des fournisseurs certifiés pour l’achat de fournitures de qualité utilisée dans la fabrication de médicament de meilleure qualité.

Réception

Les fournitures sont réceptionnées sur un quai de débarquement où, à l’abri des intempéries, le bon état des emballages est vérifié. C’est à ce niveau que sont prises les premières mesures pour éviter les confusions ultérieures :
– Après vérification de la conformité à la commande, chaque livraison fait l’objet d’un enregistrement avec numéro d’ordre chronologique
– Pour chaque récipient, l’étiquetage d’origine est complété par un étiquetage comportant la dénomination interne du produit dans l’entreprise pharmaceutique et le numéro de code correspondant ;
– Pour chaque produit, le réceptionnaire remplit une fiche de réception sur laquelle il inscrit tous les renseignements propres à chaque livraison. Cette fiche de réception se présente sous la forme d’un carnet à souche, comportant autant de feuillets que de services intéressés par les caractéristiques des livraisons : le laboratoire de contrôle, la comptabilité, la gestion de la fabrication et le magasin central, par exemple

Quarantaine

La quarantaine est une zone de stockage dans laquelles les produits attendent l’acceptation du contrôle pour passer dans le magasin central.

Magasins généraux

C’est le lieu où on réception et stock les MP et AC,les locaux sont aménages de facon à eviter tous risque de contamination, de confusion ou d’altération de produits.

Pesée

Pour chaque lot fabriqué, les quantités de matières premiéres nécessaires sont préparées dans une salle appelée la centrale de pesée, local proche du magasin central, c’est la cabine ERMAFLUX. Une fois la pesée terminée le responsable de contrôle qualité approuve, la commande est acheminée en zone de fabrication.

Fabrication proprement dite

C’est le stade où prend vie le médicament qui y va de l’approvisionnement des MP vers la livraison des PA.
Le superviseur de l’atelier émet et transmet le bon de commande au magasin
La commande après vérification est préparée
Le RCQ approuve et les PA libéré à la CDP
L’opérateur réceptionne la commande et vérifie la conformité des poids.

La granulation

La granulation a pour but de transformer des particules de poudres cristallisées ou amorphes en agrégats solides plus ou moins résistants et plus ou moins poreux appelés granulés ou grains. Cette opération est décrite ici, car elle intervient dans la fabrication de plusieurs formes pharmaceutiques. Le granulé constitue un stade intermédiaire très fréquent dans la fabrication des comprimés mais il peut aussi être utilisé directement soit sous formes multidoses, soit réparti en doses unitaires telles que gélules, sachets ou paquets. Les deux modes de granulation les plus utilisés sont la granulation par voie humide et la granulation par voie sèche déjà décrites (11).

Pour la voie humide

Humidification ou mouillage : La poudre ou mélange pulvérulent à granuler est additionné d’un liquide de mouillage. Ceci est réalisé dans un des mélangeurs malaxeurs déjà décrits : planétaires, type pétrin, à projection et tourbillonnement, à meules, etc. Les liquides de mouillage peuvent être ajoutés directement dans le mélangeur avec ou sans précautions particulières ou bien avec un système de pulvérisation. Les liquides de mouillage sont généralement composés d’un solvant et d’une substance possédant des propriétés agglutinantes appelée liant. L’ensemble se présente sous forme d’une solution ou d’un pseudo solution. Comme solvants utilisables on peut citer : l’eau, après l’alcool plus ou moins dilué préféré lorsque le principe actif est trop soluble dans l’eau, ce qui donne une pâte trop molle et par la suite des comprimés trop durs (11).
Granulation proprement dite : Cette opération s’effectue au moyen de « granulateurs » dont le rôle est de soumettre la masse humidifiée à une pression mécanique qui la fait passer de force à travers une surface perforée. Dans l’industrie, on a surtout recours à deux types de granulateurs : Granulateurs rotatifs : la surface perforée constitue soit la paroi cylindrique, soit la partie plane de l’extrémité d’un cylindre à l’intérieur duquel la pression est exercée dans le premier cas par une vis sans fin et dans le second cas par un rotor à pales.
Granulateurs oscillant : des barres métalliques parallèles et animées d’un mouvement de va-et-vient obligent le mélange humide à passer à travers une grille semi-cylindrique dont l’axe est horizontal. Ces granulateurs donnent un granulé plus court et plus poreux que celui qui est obtenu avec les granulateurs rotatifs. Ils sont de plus en plus utilisés (11).
Le séchage encore appelé dessiccation est une opération visant à extraire tout ou partie des solvants, le plus souvent de l’eau et/ou de l’éthanol jusqu’à atteindre une humidité résiduelle adaptée à la suite du procédé (compression, remplissage ou bien directement conditionnement) (12). Sur la figure 7 nous présentons le mécanisme de fonctionnement du LAF.

Pour la voie sèche

La voie sèche est utilisée lorsque le principe actif ne supporte ni l’humidité, ni la température de séchage ou lorsqu’il est trop soluble dans les liquides de mouillage utilisables. Pour assurer une cohésion convenable entre les particules, il est nécessaire, comme dans la granulation par voie humide, d’ajouter à la poudre à granuler des liants ou agglutinants, mais ici sous forme de poudres sèches. Quelle que soit la méthode, le grain obtenu doit être formé de particules de taille et de forme telles que le remplissage ultérieur de la chambre de compression se fasse aussi régulièrement que possible. La granulation par voie sèche comporte deux phases : la compression et le broyage tamisage (11).
Compression celle-ci est réalisée à l’aide de presses :
Presses à comprimer. Ce sont des machines à comprimer alternatives. On choisit pour cela des machines très puissantes capables de faire de gros comprimés très durs appelés « briquettes ». C’est la technique classique pour la voie sèche ;
Presses à cylindres. L’appareil utilisé ou compacteur comprend deux cylindres d’acier horizontaux, parallèles, mus par un moteur puissant et tournant en sens inverse. La poudre est amenée par une vis qui l’oblige à passer entre les deux cylindres qui la transforment en une plaque très dure. Le rendement du compactage est supérieur à celui du briquetage.
Broyage–tamisage. Les briquettes ou les plaques sont concassées et le grain obtenu tamisé. Le broyage est effectué avec les broyeurs déjà vus (11).
La granulation est toujours une opération complexe comportant de nombreuses manipulations dont certaines très délicates. La tendance actuelle est à la compression directe des mélanges de poudres grâce à des adjuvants spéciaux (des diluants modifiés physiquement pour les rendre aptes à la compression : lactose, amidons modifiés, dérivés de la cellulose…). Tous les constituants doivent alors être de granulométrie bien déterminée et de densités voisines. Dans la pratique, la méthode n’est utilisable que si la proportion de principe actif est assez faible (11). Sur la figure 10 nous montrons les trois voies possible de fabrication des comprimés.

Table des matières

Introduction
Première partie : Généralités sur la fabrication des formes sèches
I. DEFINITION GENERALE
I.1 Voie orale
I.2 Médicament
I.2.1 Définition juridique :
I.2.2 Définition technologique
II. CLASSIFICATION DES FORMES SECHES ORALES
II.1 Les comprimés
II.1.1 Comprimés à libération conventionnelle
II.1.1.1 Les comprimés nus ou non enrobés
II.1.1.2 Les comprimés enrobés
II.1.2 Comprimés à libération modifiée
II.1.2.1 Les comprimés à libération prolongée (forme LP)
II.1.2.1.1 Les formes à libération fractionnée (ou répétée) :
II.1.2.1.2 Les formes à libération continue :
II.1.2.2 Les comprimés à libération retardée
II.1.2.3 Les comprimés à libération accélérée
II.1.2.3.1 Les comprimés effervescents
II.1.2.3.2 Les comprimés solubles
II.1.2.3.3 Les comprimés dispersibles
II.1.2.3.4 Les comprimés orodispersibles
II.1.2.3.5 Les lyophilisats oraux
II.2 Les capsules
II.2.1 Capsule à enveloppe dure ou gélule
II.2.2 Capsule à enveloppe molle
II.2.3 Capsule à libération modifiée
II.2.4 Capsule gastrorésistante
II.3 Les Granulés
II.3.1 Granulés effervescents
II.3.2 Granulés enrobés
II.3.3 Granulés à libération modifiée
II.3.4 Granulés gastro résistants
II.4 Poudres orales
III. LES DIFFERENTS ETAPES DE LA FABRICATION
III.1.1 Fournisseurs
III.1.2 Réception
III.1.3 Quarantaine
III.1.4 Magasins généraux
III.1.5 Pesée
III.2 Fabrication proprement dite
III.2.1 La granulation
III.2.1.1 Pour la voie humide
III.2.1.2 Pour la voie sèche
III.2.2 Compression
III.2.3 Conditionnements
IV. METHODES D’ANALYSES DES RISQUES
IV.1 Généralités
IV.1.1 Définition de l’analyse de risques
IV.1.2 Origine du mot risque
IV.1.3 Qu’est-ce qu’un risque ?
IV.1.4 Méthodologie générale
IV.2 Méthodes d’évaluation des risques
IV.2.1 Classification des risques :
IV.2.2 Typologie des méthodes d’analyse de risque
IV.2.2.1 Démarches inductive et déductive
IV.2.2.2 Méthodes qualitatives et quantitatives
IV.2.3 Gestion des risques
Deuxième partie : Travail expérimental
I. Contexte
II. Cadre d’étude
II.1 Historique de l’usine
II.2 Présentation de l’usine
III. Objectif de l’étude
III.1 Objectif Général
III.2 Objectifs Spécifiques
IV. Matériel et Méthodes pour la préparation de comprimés
IV.1 Matériel
IV.1.1 Mélangeur granulateur
IV.1.2 Granulateur
IV.1.3 Sécheur LAF
IV.1.4 Mélangeur Bicone
IV.1.5 Presse à comprimé
IV.1.6 Thermoformeuse
IV.2 Méthodes
IV.2.1 Fabrication et contrôle in process
IV.2.1.1 Produit A
IV.2.1.2 Produit B
V. RESULTATS DE L’AMDEC
V.1 Définition d’AMDEC
V.2 Gestion des risques
V.2.1 L’analyse des défaillances
V.2.2 Evaluation
V.2.3 Recommandation pour reduire les risques analysés
V.2.3.1 Mélange/Mouillage/Granulation
V.2.3.2 Séchage
V.2.3.3 Calibrage
V.2.3.4 Lubrification
V.2.3.5 Compression
V.2.3.6 Blistérisation
VI. COMMENTAIRE
Conclusion
Références

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