MANIFESTATIONS CLINIQUES ET PARACLINIQUES DES PHEOCHROMOCYTOMES

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Catabolisme et élimination

Les catécholamines circulantes, libérées de la médullo-surrénale, ont une demi-vie d’environ deux minutes. Elles sont catabolisées dans le foie et excrétées dans les urines sous forme de métabolites
Cette dégradation des catécholamines est faite essentiellement grâce à deux systèmes enzymatiques :
– COMT : Catéchol Oxy-Méthyl Transférase.
– MAO : Monoamine Oxydase.
La méthylation : elle se fait sous l’effet de la COMT qui agit sur l’adrénaline ou la noradrénaline et les transforment respectivement en métanéphrine et normétanéphrine. Ce bloc méta-normétanéphrine représente 20 à 40% des catécholamines.
La désamination oxydative de la chaîne latérale : elle se produit sous l’effet de la MAO et donne l’acide dihydroxy-mandélique à partir de l’adrénaline et de la noradrénaline et l’acide vanyl-mandélique (VMA) à partir de la métanéphrine et de la normétanéphrine.
Le VMA représente la majeure partie de la dégradation, il constitue 60 à 80% des catécholamines.
La majeure partie des catécholamines est excrétée sous forme de métabolites. Une faible quantité est éliminée sans modification. Nous retrouvons dans les urines des 24h :
– VMA ou HVA (60 à 80%).
– Très peu d’adrénaline, noradrénaline, dopamine.
– Bloc méta-normétanéphrine (20 à 40%).
– Il existe d’autres métabolites sous formes de traces tels que : MHPG (3méthoxy–4 hydroxyphényl–glycol) [171].

Effets physiologiques des catécholamines

Les catécholamines exercent leurs effets physiologiques par l’intermédiaire des récepteurs adrénergiques (α et β) en ce qui concerne l’adrénaline et la noradrénaline, et des récepteurs dopaminergiques (DA1, DA2) en ce qui concerne la dopamine.
Les récepteurs DA1 sont à l’origine d’une vasodilatation des territoires artériels rénaux, mésentériques et cérébraux, les récepteurs DA2 sont responsables d’une inhibition de la sécrétion de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques.
Les récepteurs adrénergiques sont subdivisés en récepteurs α1 et α2, récepteurs β1, β2 et β3. L’adrénaline active à la fois les récepteurs α et β alors que la noradrénaline a un effet prépondérant sur les récepteurs α.
Les récepteurs β3 adrénergiques, de découverte plus récente, diffèrent des récepteurs β1 et β2 par leur structure moléculaire et leur profil pharmacologique.
Ils sont surtout localisés dans la graisse brune et interviennent dans la thermogenèse et la lipolyse.
Le tableau I résume les principaux effets physiologiques et métaboliques.

Conséquences de l’hypersécrétion de catécholamines

Variations tensionnelles

La noradrénaline, par ses effets , entraine une puissante vasoconstriction artériolaire diffuse. Au niveau du cœur, elle se lie aux mêmes récepteurs mais stimule aussi des récepteurs ß2 et induit en fait une vasodilatation.
Au niveau du cœur, l’adrénaline par effet ß1 accélère la fréquence et augmente la force et la vitesse de conduction. Globalement l’activation de la médullosurrénale provoque une hypertension artérielle systémique, par double action vasculaire et cardiaque [91, 112].
Des variations tensionnelles se présentent sous l’aspect de poussées d’hypertension majeure avec une augmentation des résistances périphériques. Ces variations sont sous la dépendance de l’hypersécrétion hormonale, essentiellement l’adrénaline et la noradrénaline. Des épisodes d’hypotension artérielle peuvent se voir, et sont en rapport avec l’hypovolémie chronique associée, dans de rares cas ils sont dus à la diminution des résistances périphériques [44].
Le phéochromocytome qui sécrète exclusivement la dopamine n’est pas responsable de pics hypertensifs, ceci peut s’expliquer par :
Une faible sécrétion des catécholamines.
Une immaturité du tissu constituant la tumeur.
Un déficit de l’activité enzymatique permettant la transformation de la dopamine en adrénaline et noradrénaline [44].

Manifestations Cardiaques

La sécrétion des catécholamines peut induire une cardiopathie de traduction variable selon la stimulation des récepteurs alpha ou bêta adrénergiques :
L’insuffisance cardiaque, elle est favorisée par :
o L’HTA due à l’hypersécrétion des catécholamines.
o Le déséquilibre entre l’apport et la consommation d’oxygène par le myocarde responsable de la cardiomyopathie ischémique.
Les troubles de la repolarisation : Ils sont secondaires à une augmentation de la perméabilité de la membrane cellulaire au calcium pendant l’excitation.
Les troubles du rythme cardiaque : Le diagnostic de phéochromocytome extra-surrénalien doit être envisagé parmi les diagnostiques étiologiques des troubles du rythme
Le choc adrénergique : Il est dû à une chute brutale du taux des catécholamines, responsable d’une hypovolémie par vasodilatation.
L’insuffisance coronarienne [44].

Manifestations métaboliques

❖ Hyperglycémie
Elle est due à des phénomènes hépatiques et pancréatiques en rapport avec :
Une augmentation de la glycogénolyse hépatique et une augmentation de la néoglucogenèse.
Une inhibition de la sécrétion d’insuline suivie d’une augmentation de la sécrétion du glucagon.
Une diminution de l’utilisation périphérique du glucose au niveau musculaire.
❖ Hypercalcémie
Elle est secondaire à un transfert transmembranaire sous l’influence directe des catécholamines, mais aussi à la sécrétion par la tumeur d’une substance parathyroïde hormone-like ou d’une stimulation parathyroïdienne par les catécholamines.

ETIOPATHOGENIE

Il existe une prédisposition génétique dans 30 à 40% des phéochromocytomes et paragangliomes. Depuis les années 1990, quatorze gènes de prédisposition aux phérochromcytomes et paragangliomes ont étéidentifiés [91].
Ces gènes sont répartis en deux clusters 1 et 2 [40].
Le cluster 1 contient toutes les tumeurs porteuses d’une mutation d’un gène SDHx (Succinate Déshydrogénase) d’une part (1A) et VHL d’autre part (1B). Ces tumeurs présentent une signature transcriptomique commune d’activation de la réponse hypoxique et de l’angiogenèse, mais aussi des particularités comme un profil d’adhésion pour les tumeurs ayant des mutations de SDHx et une augmentation de la glycolyse pour celles porteuses de mutations VHL.
Il existe 5 mutations du gène SDH : SDHA, SDHB, SDHC, SDHD et SDHAF2 ou SDH5. Ces mutations sont de transmission autosomique dominante. Il a été́ établi que l’identification d’une mutation SDHB est un facteur de risque de malignité́et de mauvais pronostic. Le diagnostic génétique des gènes SDHx peut être guidépar l’immunohistochimie de la protéine SDHB dans le tissu tumoral après son exérèse chirurgicale. Ainsi, il a étédémontréqu’un immunomarquage négatif pour la protéine SDHB est associéàla présence d’une mutation dans l’un des gènes SDHx [50].
Le gène VHL est un gène suppresseur de tumeur. La transmission des mutations de ce gène est également autosomique dominante. Les phéochromocytomes liés à des mutations VHL sont souvent bilatéraux, rarement malins et de survenue plus précoce que dans d’autres syndromes héréditaires [40, 50].
Les tumeurs porteuses de mutations NF1, RET, TMEM127, MAX, FH, HIF2A, KIF 1B et H-RAS forment le cluster 2, avec la majorité des tumeurs sporadiques, et sont notamment associées à l’activation de la voie des MAPkinases et à un profil de différenciation neuroendocrine. Les mutations constitutionnelles activatrices du gène codant pour le récepteur àactivitétyrosine kinase RET sont responsables de la prédisposition àla néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2) qui comprend deux sous-types : la NEM 2A, caractérisée par la présence d’un phéochromocytome, d’un carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) et d’une hyperparathyroïdie; et la NEM 2B, le sous-type le plus agressif cliniquement, qui inclut phéochromocytome , CMT, ganglioneuromes et anomalies squelettiques ; et, d’autre part, le CMT familial (FCMT), maladie dans laquelle les tumeurs de la thyroïde constituent la caractéristique clinique unique. RET est l’unique proto-oncogène parmi les gènes de susceptibilité au phéochromocytome. La maladie se développe en raison de mutations du gène suppresseur de tumeur NF1, qui code pour une GTPase activating protein (GAP) impliquée dans la voie RAS. Les patients atteints de neurofibromatose présentent des PH uni- ou bilatéraux, avec une incidence de tumeurs malignes légèrement supérieure àce qu’elle est dans les cas liés àVHL ou àRET [50].
Les études génétiques indiquent que les patients porteurs de mutations TMEM127 représenteraient une faible proportion des patients atteints de PH (environ 2 % des cas sans autre mutation identifiée) et les premières associations génotype/phénotype montrent un âge moyen àla présentation (42 ans) similaire à celui des cas sporadiques, et plus élevéque chez la plupart des porteurs d’une mutation dans un gène de susceptibilité[104].
MAX (Myc-associated factor X) est un membre cléde la famille des facteurs de transcription MYC/ MAX/MXD1 (MAX dimerization protein-1) qui régule la croissance cellulaire, la prolifération et la biologie des cellules souches au cours du développement normal et de l’homéostasie tissulaire. Les mutations du gène MAX sont associées à des phéochromocytomes bilatéraux avec une libération prédominante de normétanéphrines [104].
Récemment une mutation dans le gène FH codant pour la fumarate hydratase a été identifiéé en utilisant le séquençage de l’exome entier. De manière remarquable, les PH/PGL avec une mutation dans le gène FH présentent le même schéma de dérégulation épigénétique que les PH/PGL malins mutés par SDHB. Ceci révèle un nouveau rôle pour FH dans la susceptibilité de développer des PH/PGL malins et/multiples [30].
HIF2A joue un rôle critique dans la réponse tissulaire à l’hypoxie et est responsable de l’activation de plus de 40 gènes cibles impliqués dans l’angiogénèse, le métabolisme ou l’apoptose. HIF est composé d’une sous-unité α cytosolique, rapidement dégradée dans le protéasome en normoxie grâce à la pVHL, et d’une sous-unité β nucléaire. En situation d’hypoxie, la sous-unité α est au contraire stabilisée et passe dans le noyau où elle se conjugue à la sous-unité β. L’hétérodimère formé par les deux sous-unités se fixe ensuite sur des séquences d’ADN spécifiques des gènes cibles pour activer leur transcription [132]. Les patients présentant une mutation de ce gène font souvent des PH/PGL multiples, malins et potentiellement récidivants [156]
Le gène KIF1B est situé sur 1p36, une région chromosomique fréquemment supprimée dans les neuroblastomes. Il était donc pertinent de déterminer si KIF1B pourrait être un nouveau gène de susceptibilité pour les neurocristopathies. En séquençant des exons KIF1Bβ sur un échantillon de patients atteints de neuroblastomes ou de phéochromocytomes, les auteurs ont identifié une mutation somatique conduisant à une perte de fonction de la protéine dans 3-4% des tumeurs [123]. La personne à partir de laquelle une ligne de descente est tracée était une femme de 28 ans qui avait un neuroblastome durant l’enfance, puis un phéochromocytome bilatéral et un ganglioneurome à l’âge adulte [123].

MANIFESTATIONS CLINIQUES ET PARACLINIQUES DES PHEOCHROMOCYTOMES

Type de description : Phéochromocytome unilatéral sporadique symptomatique de l’adulte

Circonstances de découverte

❖ Crise paroxystique d’HTA
C’est la manifestation clinique la plus évocatrice, elle survient sous forme de crises paroxystiques hypertensives. Ces accès peuvent être provoqués par un changement de position, un effort physique notamment de défécation, une pression abdominale ou une absorption alimentaire abondante.
La crise paroxystique débute brutalement et s’accompagne de signes vaso-moteurs à type de : sueurs profuses, céphalées pulsatiles, tachycardie chez un patient aux chiffres tensionnels élevés [113].
❖ Triade de Ménard
La triade de Menard est l’association céphalée, palpitation et hypersudation. Cette triade est la manifestation clinique paroxystique la plus classique du phéochromocytome [94, 113, 125].
❖ HTA permanente
L’HTA permanente est la forme clinique la plus fréquente au cours du phéochromocytome. Elle peut être pure ou entrecoupée de paroxysmes [3, 136]. L’HTA permanente au cours du phéochromocytome a plus de retentissement dans le territoire céphalique, et moins d’effets sur le cœur et le rein, ce qui explique la fréquence de céphalées et la présence d’altérations vasculaires précoces au fond d’œil [113].
L’HTA permanente est habituellement associée à la sécrétion de noradrénaline [94].
❖ Hypotension orthostatique
L’hypotension orthostatique est définie par une réduction de la PA systolique d’au moins 20 mm Hg et/ou de la PA diastolique d’au moins 10 mm Hg survenant dans les 3 minutes qui suivent le lever, indépendamment des symptômes posturaux [48].
Le phéochromocytome est une cause exceptionnelle d’hypotension orthostatique. De rares cas de phéochromocytome se manifestant uniquement par une hypotension orthostatique sont décrits. Celle-ci est due à une diminution de la réponse vaso-active par perte de la régulation des récepteurs adrénergiques secondaire aux hormones sécrétées par la tumeur [111].
Il convient cependant de l’évoquer et de réaliser des dosages biologiques devant l’association à des poussées hypertensives réfractaires au traitement, à des sueurs et céphalées, ou à des antécédents familiaux orientant vers une cause génétique de phéochromocytome [42].
❖ Douleurs abdominales
Les douleurs abdominales sont dues à l’effet vasoconstrictif des catécholamines sur le système splanchnique [127]. Il s’agit le plus souvent de douleur constrictive abdomino-thoracique ascendante.
Dans une série de 282 patients porteurs de phéochromocytome, Proye [127], a trouvé des douleurs abdominales dans 10,2% des cas avec une masse palpable dans 2,5% des cas.
❖ Manifestations inflammatoires
Parmi les formes atypiques du phéochromocytome, la forme inflammatoire isolée est assez rare, et son diagnostic clinique est difficile. Il a été rapporté un syndrome inflammatoire comme mode de révélation du phéochromocytome dans une publication de Guy et all [63].
Il est rattaché à une hypertension artérielle permanente ou à l’enregistrement d’un paroxysme hypertensif. Il s’expliquerait en fait, par le caractère nécrotique de la tumeur surrénalienne et disparaît après l’exérèse de celle-ci [113].
❖ Autres manifestations
La majorité des phéochromocytomes présente des manifestations hypertensives paroxystiques ou permanentes. Cependant, une proportion non négligeable de ces tumeurs (5%) selon Duboit [45] se présente de façon atypique avec des expressions cliniques inhabituelles pour des raisons diverses : localisations particulières, remaniement tumoral brutal, âge du patient, grossesse, association à d’autres pathologies. L’amaigrissement est un signe fréquent lié au catabolisme catécholaminergique. On peut aussi retrouver des nausées, vomissements dans 18,6% et une constipation.
Le tableau clinique du phéochromocytome peut s’enrichir d’un certain nombre de symptômes liés aux secrétions satellites de la tumeur [53]. Ainsi :
la sécrétion d’interleukine 6 peut être responsable d’un syndrome fébrile non exceptionnel au cours du phéochromocytome.
la tumeur peut être responsable de l’apparition d’un syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d’ACTH.
une sécrétion de calcitonine n’est pas exceptionnelle mais le plus souvent asymptomatique.
des secrétions ectopiques d’hormone parathyroïdienne et de VIP sont possibles, et apportent à la symptomatologie clinique leur touche spécifique.
❖ Devant des complications : voir chapitre évolution

Signes physiques

On retrouve fréquemment une pâleur, des céphalées, de l’anxiété, une diaphorèse, une tachycardie ainsi qu’une HTA. Cette dernière est présente dans plus de 50% des cas. Elle est plus souvent paroxystique et, associée à une tachycardie, lors d’une élévation adrénergique et, plutôt persistante, lors d’une élévation noradrénergique seule. La TA peut être normale ou même basse en raison de co-sécrétion d’autres peptides, notamment la dopamine, d’une désensibilisation des récepteurs adrénergiques ou encore d’une diminution du volume intravasculaire. Sur le plan cardiaque, la tachycardie sinusale est la plus fréquente, avec toutefois des bradycardies réflexes et des rythmes d’échappement nodal sur une désensibilisation des récepteurs adrénergiques et une augmentation du tonus vagal. L’ischémie myocardique se présentant chez un patient sans athérosclérose et facteur de risque cardiovasculaire doit également faire évoquer une sécrétion de catécholamines. Moins fréquemment, les patients ont des nausées, de la fièvre, des flushs en raison de co-sécrétion d’une multitude de peptides (vaso-intestinal peptide, substance P, interleukine-6). Dans 30% des cas, le signe d’appel clinique est la douleur, selon la localisation et la taille de la tumeur, qui peut être intra-abdominale avec une clinique de lombalgie, colique néphrétique ou biliaire.

Signes paracliniques

Biologie

Signes indirects

❖ Intolérance au glucose
Cette intolérance au glucose peut être directement en rapport avec le phéochromocytome.
Elle est due à des phénomènes hépatiques et pancréatiques entrainant une augmentation de glycogénolyse et de la néoglucogenèse mais aussi une inhibition de la sécrétion d’insuline suivie d’une augmentation de la sécrétion de glucagon [113].
❖ Hypercalcémie
Elle peut être secondaire à un transfert transmembranaire sous l’influence des catécholamines, mais aussi par la stimulation de la parathyroïde par les catécholamines [113].
❖ Polyglobulie
Par sécrétion d’érythropoïétine [168].
❖ Hyperleucocytose

Signes spécifiques (confirmation de l’hypersécrétion de catécholamines)

❖ Dosage plasmatique
➢ Conditions de prélèvements
Le prélèvement se fait chez un patient non à jeun (l’hypoglycémie augmente les catécholamines), ne prenant pas de café, ne fumant pas, en régime normo-sodé depuis 48 h, à distance de tout traitement antihypertenseur ou tout autre traitement intervenant sur le système sympathique (prévenir le médecin de la date du dosage). Un bon respect du régime alimentaire est nécessaire avec éviction du chocolat, tomate, thé, café, banane, agrume, vanille. Il faut aussi éviter tous les médicaments qui peuvent interférer avec le dosage :
ANTI-PARKINSONIENS : o Lévodopa
o Prolopa
ANTI-HYPERTENSEURS : o Nifédipine (ADALAT®) o Bêta-bloquants
o Methyldopa
ANTI DEPRESSEURS : o Tricycliques
o Inhibiteurs recapture de la sérotonine
o IMAO (inhibiteurs monoamine oxydase)
ANTI-PSYCHOTIQUES : o Phénothiazines
o Chlopromazine
AUTRES :
o Sympathicomimétiques o Theophylline
Mettre en place un cathéter 1 heure avant le prélèvement puis laisser le patient au repos allongé. Prélever un volume suffisant de sang (la concentration des catécholamines est faible) dans un tube contenant de l’EDTA [36].
➢ Catécholamines et métanéphrines
Chez les patients présentant un phéochromocytome, l’essentiel des métanéphrines provient du métabolisme intra-tumoral des catécholamines. Les concentrations plasmatiques de métanéphrine et normétanéphrine sont donc relativement indépendantes de l’exocytose des catécholamines elles-mêmes avec une libération plus continue dans la circulation [37].
Le dosage des catécholamines plasmatiques pourrait, selon certains, conserver quelques utilités pour établir un diagnostic d’exclusion du phéochromocytome lorsqu’une prise de sang faite au cours d’une poussée hypertensive met en évidence des valeurs basses de catécholamines (bonne valeur prédictive négative).

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS SUR LE PHEOCHROMOCYTOME
I. INTRODUCTION
1. Définition
2. Historique
3. Epidémiologie
II. ANATOMIE DES GLANDES SURRENALES
1. Anatomie descriptive
1.1. Situation et projection
1.2. Configuration externe
1.2.1. Forme
1.2.2. Faces et bords
1.2.3. Structure
2. Rapports
2.1. Rapports péritonéaux
2.2. Les rapports de la surrénale droite
2.3. Les rapports de la surrénale gauche
3. Vascularisation-innervation
3.1. Artères
3.2. Veines
3.3. Lymphatique
3.4. Innervation
III. RAPPELS PHYSIOLOGIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIQUES
1. Biosynthèse et stockage
2. Catabolisme et élimination
3. Effets physiologiques des catécholamines
4. Conséquences de l’hypersécrétion de catécholamines
4.1. Variations tensionnelles
4.2. Manifestations Cardiaques
4.3. Manifestations métaboliques
IV. ETIOPATHOGENIE
IV. MANIFESTATIONS CLINIQUES ET PARACLINIQUES DES PHEOCHROMOCYTOMES
1. Type de description : Phéochromocytome unilatéral sporadique symptomatique de l’adulte
1.1. Circonstances de découverte
1.2. Signes physiques
1.3. Signes paracliniques
1.3.1. Biologie
1.3.1.1. Signes indirects
1.3.1.2. Signes spécifiques (confirmation de l’hypersécrétion de catécholamines)
1.3.2. Localisation du phéochromocytome
1.3.2.1. Imagerie standard
1.3.2.2. Imagerie nucléaire
1.3.3. Anatomo-pathologie
1.3.2.1. Macroscopie
1.3.2.2. Microscopie
1.4. Evolution
1.4.1. Complications liées à l’action des catécholamines
1.4.2. Complications liées à l’HTA
2. Formes cliniques
2.1. Formes asymptomatiques
2.2. Formes selon le terrain
2.3. Formes malignes
2.4. Formes héréditaires
V. Diagnostic
1. Diagnostic positif
1.1. Clinique
1.2. Biologie
1.3. Morphologie
1.4. Histologie
2. Diagnostic différentiel
3. Diagnostic étiologique
VI. Prise en charge
1. Buts
2. Moyens
2.1. Moyens médicaux
2.2. Moyens chirurgicaux
2.3. Rôle de l’irradiation métabolique et de l’irradiation externe
2.4. Rôle des traitements médicamenteux : chimiothérapies et thérapies ciblées
4. Conduite du traitement
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
1. Cadre d’étude
2. Type d’étude
3. Patients et méthodes
3.1. Patients
3.1.1. Population d’étude
3.1.2. Critères d’inclusion
3.1.3. Critères d’exclusion
3.2. Méthodes d’étude
3.3. Résultats
OBSERVATION N°2
OBSERVATION N°3
OBSERVATION N°4
OBSERVATION N°5
OBSERVATION N°6
OBSERVATION N°7
OBSERVATION N°8
OBSERVATION N°9
OBSERVATION N°10
OBSERVATION N°11
OBSERVATION N°12
OBSERVATION N°13
OBSERVATION N°14
OBSERVATION N° 15
OBSERVATION N°16
4. Etude synthétique
4.1. Données socio-démographiques
4.2. Données cliniques
4.3. Données paracliniques
4.4. Aspects thérapeutiques
4.5. Aspects histologiques
4.6. Aspects évolutifs
DISCUSSION
I. ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES
II. ASPECTS CLINIQUES
III. ASPECTS PARACLINIQUES
1. Biologie
2. Morphologie
IV. ASPECTS THERAPEUTIQUES
1. Traitement médical
2. Traitement chirurgical
V. ASPECTS ANATOMO-PATHOLOGIQUES
1. Localisation
2. Histologie
VI. ASPECTS EVOLUTIFS
CONCLUSION
REFERENCES