Manifestations cliniques associées aux AHAI

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Physiopathologie des AHAI

L’AHAI est la résultante d’un processus complexe, multi-étapes, n’impliquant pas seulement l’auto-anticorps mais également divers effecteurs du système immunitaire. Ainsi, le système du complément, les macrophages et les lymphocytes (T et B) participent au développement de la pathologie. L’AHAI est la résultante d’une rupture de tolérance, aboutissant à la production d’auto-anticorps anti-érythrocytaires entrainant une destruction accélérée des GR sensibilisés. Tandis que les mécanismes menant à l’hémolyse ont été partiellement élucidés, les mécanismes menant à la rupture de tolérance comportent encore de nombreuses inconnues.

Rupture de tolérance

Des études portant sur l’AHAI chez l’homme et l’animal (les souris NZB et NZB/NZW développent un syndrome auto-immun complexe incluant une AHAI33) suggèrent que la perte de tolérance aux auto-antigènes de GR peut apparaître suite à différents mécanismes pouvant s’additionner. Ainsi, des anomalies du système immunitaire, des modifications antigéniques et des facteurs génétiques ou environnementaux concourent à la rupture de tolérance34.
Concernant les anomalies du système immunitaire, des dysfonctionnements touchant les lymphocytes B et les lymphocytes T (Th1, Th2, Th17, Treg) ont été rapportés.
Pour les lymphocytes B, des anomalies intrinsèques (défaut dans l’apoptose des lymphocytes auto-réactifs médiée par Fas/Fas-L35) peuvent être impliqués dans l’initiation de la pathologie auto-immune.
Pour les lymphocytes T, des déséquilibres de la balance Th1/Th2 (augmentation des cytokines associées aux lymphocytes Th2 (IL-4 et IL-10) et diminution des cytokines associées aux lymphocytes Th1 (IFNᵧ)36,37), des défauts des lymphocytes T régulateurs (CD4+CD25+)38 et des défauts d’élimination des lymphocytes T auto-réactifs (voie centrale ou périphérique, Figure 1) ont été rapportés.
De plus, des activations polyclonales des lymphocytes T et B (initialement dirigés contre des antigènes bactériens ou viraux mais qui miment des antigènes érythrocytaires) ont également été décrites.
Les modifications antigéniques qui incluent le mimétisme moléculaire et la formation de cryptoantigènes39 vont activer le système immunitaire, menant à la production d’auto-anticorps. Par ailleurs, des facteurs génétiques tels que le phénotype HLA du patient ou l’environnement auquel il est exposé vont jouer un rôle dans l’apparition d’une AHAI. Ainsi, le HLA-DQ6 tout comme des molécules bactériennes ou virales ont été associés à l’AHAI40.

Destruction des globules rouges

Au cours de l’AHAI, on observe une destruction des GR par des auto-anticorps, avec ou sans activation du complément. Ces auto-anticorps sont produits par des lymphocytes B auto-réactifs, activés par les lymphocytes T13 (Figure 1).
Le déterminant majeur de la sévérité clinique des AHAI est la pathogénicité de l’auto-anticorps. En effet, selon la classe (définie par sa partie Fc), la sous-classe (pour les IgG), la concentration (titre), la spécificité et l’optimum thermique de l’auto-anticorps, celui-ci n’aura pas la même affinité pour les GR, la même capacité à se fixer sur les récepteurs Fc (FcR) des cellules effectrices ni la même facilité à activer le complément.
Les auto-anticorps formés peuvent détruire les GR par un mécanisme de cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC), médié par les lymphocytes cytotoxiques T CD8+ et les cellules natural killer (NK)41. A travers leurs FcR, les macrophages peuvent également reconnaître et phagocyter les GR opsonisés par des auto-anticorps (érythrophagocytose)42 ou par le complément (cytotoxicité médiée par le complément), Figure 2. Le complément est aussi capable d’induire une lyse osmotique des GR par le complexe d’attaque membranaire (CAM),
Les auto-anticorps anti-GR les plus fréquemment observés sont de type IgG, essentiellement dirigés contre le système Rhésus (RH), actifs à +37°C et principalement responsables d’une hémolyse extravasculaire via l’ADCC. Le titre de l’auto-anticorps va donner des indications sur le risque hémolytique associé à l’auto-anticorps. Si le titre est inférieur ou égal à 1/30, il ne sera pas nécessaire de déterminer les sous-classes de l’auto-anticorps car le risque hémolytique est faible. Par contre, si le titre est supérieur à 1/100, l’identification des sous-classes d’IgG présentes est importante car elles vont donner une indication sur le degré d’hémolyse43. En effet, les IgG1 et IgG3 sont les plus délétères pour les GR car elles se fixent mieux aux récepteurs Fc des macrophages. De plus, les IgG1 et IgG3 fixent mieux la fraction C1 du complément que les IgG2 et IgG4, permettant d’activer la voie du complément. Ainsi, le degré d’hémolyse sera plus important avec des IgG1 et IgG3 qu’avec des IgG2 et IgG4.
Les auto-anticorps de type IgM, dirigés contre le système I/i et dont l’optimum thermique est de +4°C peuvent fixer le complément et peuvent être responsables d’une hémolyse intravasculaire via le CAM ou d’une hémolyse extravasculaire par le biais de la fraction C3d (Figure 2).
La lyse directe par le complément a principalement lieu dans la circulation sanguine et dans le foie alors que l’ADCC et la phagocytose se passent essentiellement dans la rate (Table 4).
Tous ces mécanismes dépendent de l’auto-anticorps mais également de l’état d’activation des cellules effectrices. Ainsi, les infections ou vaccinations pourraient favoriser la destruction des GR par activation des cellules effectrices.
Par ailleurs, d’autres facteurs vont jouer sur le tableau clinique de l’AHAI tels que l’efficacité avec laquelle la moelle osseuse va réussir à produire des précurseurs erythroïdes45.

AHAI médicamenteuses et transfusionnelles

Plusieurs mécanismes peuvent conduire à des AHAI causées par les médicaments. Les auto-anticorps impliqués dans l’AHAI médicamenteuse peuvent être divisés en deux groupes : les auto-anticorps indépendants du médicament et les auto-anticorps dépendants du médicament46.
Les auto-anticorps indépendants du médicament regroupent d’une part les « vrais » auto-anticorps, apparaissant suite à la prise de médicaments affectant le système immunitaire47,48 et d’autre part les auto-anticorps qui « miment » les « vrais » auto-anticorps, dirigés contre des antigènes de la membrane des GR (Figure 3).
Concernant les auto-anticorps dépendants du médicament, certains vont réagir contre le médicament fixé au GR et d’autres qui vont agir lorsqu’un complexe « médicament/anticorps/GR » va se former (Figure 3).
Par ailleurs, la formation d’auto-anticorps suite à une transfusion sanguine est désormais largement décrite. Plusieurs hypothèses concernant les mécanismes physiopathologiques ont été avancées50. Ainsi, les auto-anticorps post-transfusionnels ayant souvent été retrouvés en association avec des allo-immunisations, les allo-anticorps pourraient se fixer aux GR et entrainer une AHAI par cross-réactivité51. Dans le cas des patients polytransfusés, certains auraient une prédisposition à l’auto-immunisation, avec un dérèglement de leur système immunitaire lié à leur pathologie (patients drépanocytaires, porteurs d’un syndrome inflammatoire chronique). Enfin, l’AHAI pourrait survenir suite à la présence de lymphocytes exogènes, issus de transfusions sanguines antérieures, entrainant une réaction du greffon contre hôte.

Manifestations cliniques associées aux AHAI

Le diagnostic clinique de l’AHAI se base sur l’observation d’une asthénie, d’une pâleur, d’un ictère, ainsi que d’une splénomégalie. Les symptômes inauguraux sont généralement dus à l’anémie elle-même, bien qu’un ictère puisse être la première manifestation de la maladie. L’apparition des symptômes est généralement lente (sur plusieurs mois) et insidieuse. En effet, seul 60% des patients développent des symptômes associés à l’hémo lyse : ictère, hémoglobinurie,… Certains patients développent une AHAI aigüe caractérisée par l’installation plus ou moins rapide de fièvre, pâleur, ictère, hépatosplénomégalie, dyspnée à l’effort, tachycardie et défaillance cardiaque. Enfin, dans l’AHAI secondaire, les symptômes de la pathologie sous–jacente peuvent masquer ceux de l’AHAI.

Diagnostic biologique des AHAI

L’AHAI se caractérise par une anémie normo ou macrocytaire régénérative (augmentation du taux de réticulocytes) et présente un tableau d’hémolyse avec augmentation du taux de bilirubine libre, augmentation des lactates déshydrogénases (LDH) et diminution de l’haptoglobine. Au frottis sanguin, des schizocytes sont visibles. Dans la moelle, une hyperplasie de la lignée rouge est classiquement retrouvée. Lorsque l’AHAI est suspectée, il est important d’éliminer les autres étiologies responsables d’hémolyse (immunes ou non immunes) telles que certaines maladies héréditaires (sphérocytose, déficit en G6PD, drépanocytose,…) ou acquises (parasitose,…).

Le test direct à l’antiglobuline

Principe

Le diagnostic immuno-hématologique de l’AHAI repose sur le test direct à l’antiglobuline, TDA (anciennement appelé Test de Coombs Direct) qui est hautement sensible (sensibilité de 95%) et relativement spécifique (spécificité de 80%). Les valeurs prédictives positives (VPP) et négatives (VPN) du TDA dans la détection d’hémolyses immunologiques sont respectivement de 83% et 99%52,53.
L’AHAI se définit biologiquement par un TDA positif sachant que des cas d’AHAI à TDA négatif ont été décrits. Pour positiver un TDA, le nombre d’Ig nécessaires à la surface des GR est compris entre 200 et 50054. Chez les patients atteints d’AHAI, le nombre moyen d’Ig par GR est de 3435 (206-20 000)55. Le TDA permet de détecter des immunoglobulines ou des fractions du complément fixées à la surface des GR en utilisant des antiglobulines humaines (AGH) anti-IgG et anti-C3d afin de classer l’hémolyse comme immune ou non immune.
Le TDA est initialement réalisé avec une AGH polyclonale fixant les GR sensibilisés par des Ig ou du complément. Si le TDA polyclonal est positif, un TDA utilisant des AGH monoclonales anti-IgG et anti-C3d va permettre de déterminer le type de l’auto-anticorps causal (Figure 4).
Le TDA peut être réalisé en tube, en micro-colonne ou en plaque et est positif dans 90% des cas d’AHAI57(Figure 5a). En technique micro-colonne (méthode la plus sensible), les GR sont filtrés à travers une matrice gélatineuse contenant de l’AGH. Le gel fixe en surface les GR du patient sensibilisés par des auto-anticorps et/ou du complément alors que les GR libres passent à travers la membrane et tombent au fond du gel (Figure 5b). L’utilisation d’anti-IgA58, d’anti-IgM ou de sous-types d’IgG59 est indiquée chez des patients à la clinique évocatrice d’une AHAI mais présentant un TDA IgG et C3d négatif (Figure 5c).
D’autres techniques, moins fréquemment utilisées peuvent être employées telles que le marquage à l’enzyme ou à un composé radioactif afin de détecter la présence d’Ig à la surface des GR59,60. Enfin, la cytométrie en flux est une bonne alternative au TDA car elle présente une bonne sensibilité dans la détection des immunoglobulines fixées aux GR61–64.
Bien que discutée65, l’intensité de l’agglutination lors du TDA (notée de 1+ à 4+) pourrait être en relation avec le degré d’hémolyse66. Néanmoins, un TDA positif peut persister chez des patients en rémission d’une AHAI67. Ainsi, le monitoring de patients atteints d’une AHAI sur l’intensité de leur TDA est controversé68.
Le TDA doit être interprété en parallèle avec le tableau clinique et les données de laboratoire69 car il va être hautement indicatif dans la catégorisation des AHAI. En effet, chaque type d’AHAI possède une réactivité au TDA qui lui est propre, permettant, avec le tableau clinique de classer l’AHAI, ce qui va conditionner la prise en charge de la pathologie53 (Table 5).

Limites techniques

L’obtention d’un TDA positif sans aucune conséquence clinique n’est pas rare dans la population générale70 (2-10%), il est retrouvé chez 1/1000 – 1/18000 donneurs de sang (7%)71. De plus, l’incidence d’un TDA positif chez des patients hospitalisés sans signe d’hémolyse est de 1-15%72. Bien que des auto-anticorps peuvent être observés chez des patients sains de tous âges, leur incidence augmente avec l’âge et peuvent révéler une pathologie sous-jacente (auto-immune ou cancer71,73).
Par ailleurs, un TDA peut être faussement positif suite à des interférences techniques, à la prise de médicaments, à une fixation non spécifique d’Ig du patient sur ses GR ou suite à une allo-immunisation anti-GR.
A l’inverse, une AHAI à TDA négatif est retrouvée dans 5 à 10% des cas, généralement dû à un manque de sensibilité de la technique74. En effet, l’auto-anticorps peut être présent en quantité insuffisante pour être détecté par le TDA (moins de 150 auto-anticorps fixés par GR) ou avoir une faible affinité avec les GR du patient. L’utilisation de la cytométrie en flux permettrait de passer outre ce manque de sensibilité62.
De plus, dans certains cas d’AHAI, l’antigène cible peut être affaibli de telle sorte que le TDA apparait négatif. Les antigènes AnWj, Co3, Ena, Ge3, JMH, JK1 (Jka), JK2 (Jkb), KEL4 (Kpb), LW, RH, Sc1, Sc3, MNS5 (U) et Vel ont par exemple été impliqués dans ce phénomène. Toutefois, l’AHAI à TDA négatif présente un tableau clinique souvent similaire aux AHAI à TDA positif75.

Le test indirect à l’antiglobuline

Dans 80% des cas d’AHAI, les auto-anticorps sont à la fois présents dans le sérum et fixés sur les GR76. Etant donné que le TDA fournit des informations sur la fixation de l’auto-anticorps aux GR, le test indirect à l’antiglobuline (TIA), employé au cours de la recherche d’agglutinines irrégulières (RAI) utilise des GR informatifs de dépistage et d’identification pour obtenir des indications sur la cible de l’auto-anticorps présent dans le plasma (Figure 6).
Au cours de l’AHAI, l’auto-anticorps peut positiver l’ensemble des GR informatifs de la RAI et donner une image de pan-agglutination.
Dans l’AHAI à auto-anticorps chauds, l’auto-anticorps réagit généralement avec des antigènes présents sur les protéines Rh à la surface des GR et montre le plus souvent une image de pan-agglutination, excepté avec les GR Rh-null.
Dans l’AHAI à auto-anticorps froids, la spécificité de l’auto-anticorps pourra être déterminée avec des techniques complémentaires77. Par ailleurs, le titre de l’auto-anticorps n’est généralement pas informatif pour la prise en charge clinique.

L’élution

En cas de TDA IgG positif, une élution78 des auto-anticorps fixés à la surface des GR sera réalisée afin de déterminer la spécificité de l’auto-anticorps par TIA11,79,80. L’élution peut être réalisée par différentes méthodes comprenant le xylène, la glycine-HCl/ethylenediaminetetraaceticacid (EDTA), acide/glycine, la chaleur, le ZZAP (un mélange de dithiothreitol (DTT) et d’une enzyme : la papaïne activée par la cystéine) ou la chloroquine diphosphate. L’élution à la glycine-HCl/EDTA semble être la façon la plus efficace pour retirer l’auto-anticorps de la surface des GR et permettre sa caractérisation.
Dans l’éluat, on ne retrouve la spécificité de l’auto-anticorps que dans 10 % des cas. Toutefois, l’identification de la spécificité de l’auto-anticorps est rarement utile car il ne semble pas exister de corrélation entre la spécificité de l’auto-anticorps et son potentiel hémolytique81.

Spécificités techniques de certaines AHAI

Pour l’HPF, un test de Donath-Landsteiner va être nécessaire afin de poser le diagnostic de la maladie. Il consiste en une mise en contact à froid, pendant 30 minutes, du sérum du patient supposé contenir une hémolysine biphasique IgG avec des hématies O porteuses de l’antigène P (GLOB1) en présence de complément. L’auto-anti-P va se lier aux GR et fixer le complément. L’échantillon est ensuite réchauffé à +37°C, le complément fixé aux GR va entrainer leur hémolyse visualisable par une coloration rosée du plasma20.
Concernant l’AHAI médicamenteuse, la pathologie est généralement détectable biologiquement dans les deux semaines après le début de la prise du traitement incriminé. Le profil du TDA va permettre d’orienter vers le mécanisme de l’AHAI médicamenteuse (Table 5).

Prise en charge des AHAI

L’AHAI étant une pathologie rare, la plupart des options thérapeutiques sont issues de petites études rétrospectives, d’études de cas, de recommandations ou d’expériences empiriques.
Ainsi, le traitement de l’AHAI est principalement basé sur l’immunosuppression bien que de nombreux patients ne répondent pas à cette prise en charge et risquent de développer des effets indésirables dus à l’immunosuppression au long court9.
Par ailleurs, comme aucun traitement médicamenteux ne peut compenser une hémolyse d’installation rapide, la transfusion sanguine reste la mesure corrective la plus efficace chez les patients développant une anémie hypoxique symptomatique.

Prise en charge médicamenteuse

La prise en charge médicamenteuse des AHAI va dépendre à la fois du type d’AHAI et de son origine idiopathique ou secondaire.
Lorsque l’AHAI est secondaire, il faudra traiter la pathologie sous-jacente. Par exemple, en cas de pathologie lymphoproliférative, il conviendra d’avoir recours à la chimiothérapie. S’il s’agit d’une infection à Mycoplasma pneumoniae, une antibiothérapie sera nécessaire. Enfin, chez des patients atteints d’un LES, des corticostéroïdes seront administrés.
Lorsque l’AHAI est idiopathique, les corticostéroïdes constituent généralement la première ligne de traitement des AHAI à auto-anticorps chauds même si leur efficacité au long court n’est retrouvée que dans 15 à 20% des cas82. Le suivi du taux d’hémoglobine et de réticulocytes donne des indications sur l’efficacité du traitement. Néanmoins, dans un certain nombre de pathologies (psychiatriques, infectieuses, cardiovasculaires, diabète, glaucome, ostéoporose,…), le traitement par corticoïdes n’est pas recommandé. Ainsi, chez ces patients, des immunosuppresseurs tels que l’Azathioprine ou le Mycophenolate mofetil peuvent être une alternative thérapeutique83. Le Cyclophosphamide peut également être utilisé chez des patients ne répondant pas bien ou ne tolérant pas le traitement par corticostéroïdes84.
Depuis le début des années 2000, un anticorps monoclonal anti-CD20, le Rituximab85, est utilisé en deuxième ou troisième ligne de traitement au cours de l’AHAI et semble initialement donner de bons résultats chez 60-70% des patients. Il est cependant responsable de nombreux effets indésirables86,87.
Par ailleurs, malgré de nombreuses publications sur la splénectomie88 dans la prise en charge de l’AHAI à auto-anticorps chauds, les résultats obtenus ne sont pas concluants (Table 6).
Enfin, de nombreux autres traitements ont été utilisés au cours de l’AHAI à auto-anticorps chauds sans toutefois avoir démontré de preuve d’efficacité (Danazol, Ig intraveineuses)89,90.

Table des matières

Introduction
Rappel historique et bibliographique
1. Anémies hémolytiques auto-immunes
1.1. Classification des AHAI
1.1.1. AHAI à auto-anticorps chauds
1.1.2. AHAI à auto-anticorps froids
1.1.2.1. AHAI à auto-anticorps froids transitoires
1.1.2.2. Maladie chronique des agglutinines froides
1.1.2.3. Hémoglobinurie paroxystique a frigore
1.1.3. AHAI à auto-anticorps mixtes
1.1.4. AHAI associées à un traitement
1.1.4.1. AHAI médicamenteuses
1.1.4.2. AHAI post-transfusionnelles
1.2. Physiopathologie des AHAI
1.2.1. Rupture de tolérance
1.2.2. Destruction des globules rouges
1.2.3. AHAI médicamenteuses et transfusionnelles
1.2.4. Manifestations cliniques associées aux AHAI
1.3. Diagnostic biologique des AHAI
1.3.1. Le test direct à l’antiglobuline
1.3.1.1. Principe
1.3.1.2. Limites techniques
1.3.2. Le test indirect à l’antiglobuline
1.3.3. L’élution
1.3.4. Spécificités techniques de certaines AHAI
1.4. Prise en charge des AHAI
1.4.1. Prise en charge médicamenteuse
1.4.2. Prise en charge transfusionnelle
1.4.3. Pronostic de l’AHAI
2. AHAI et transfusion sanguine
2.1. AHAI et degré d’allo-immunisation
2.1.1. Pourcentage de patients allo-immunisés
2.1.2. Raisons de l’allo-immunisation
2.1.3. Caractéristiques des allo-anticorps
2.1.4. Variabilité des résultats
2.2. AHAI et sécurité transfusionnelle
2.2.1. Analyses pré-transfusionnelles
2.2.2. Difficultés analytiques au cours de l’AHAI
2.2.3. Techniques associées à l’AHAI
2.3. Auto-adsorptions
2.3.1. Principe général
2.3.2. Techniques d’amélioration
2.3.3. Limites
2.4. Allo-adsorptions
2.4.1. Principe général
2.4.2. Technique alternative
2.4.3. Limites
2.5. Options analytiques supplémentaires
2.5.1. Dilutions
2.5.2. Unités de CGR « les moins incompatibles »
2.5.3. Phénotypage / Génotypage
3. Objectifs de l’étude
3.1. Fréquence d’allo-immunisation chez les patients transfusés porteurs d’auto-anticorps
3.1.1. Objectif principal
3.1.2. Objectif secondaire
3.2. Comparaison de techniques
3.2.1. Objectif principal
3.2.2. Objectif secondaire
Matériels et Méthodes
1. Etude rétrospective de l’allo-immunisation de patients auto-immunisés
1.1. Population, recueil de données et prélèvements
1.2. Prélèvements
1.3. Données collectées
2. Techniques disponibles afin de sécuriser la transfusion de patients auto-immunisés
2.1. Techniques initiales
2.1.1. RAI
2.1.2. TDA
2.2. Allo-adsorptions
2.2.1. Papaïne
2.2.2. Allo-adsorption sans PEG
2.2.3. Allo-adsorption avec PEG
2.2.4. Allo-adsorption en présence de LISS
2.3. Elution, dilution et titrage de l’auto-anticorps
2.3.1. Elution
2.3.2. Dilutions
2.3.2.1. Dilutions plasmatiques
2.3.2.2. Dilutions de l’éluat
2.3.3. Titrage de l’auto-anticorps
Résultats
1. Fréquence de l’allo-immunisation de patients porteurs d’auto-anticorps
1.1. Caractéristiques de la cohorte de patients présentant un auto-anticorps
1.1.1 Caractéristiques générales des patients
1.1.2. Répartition des patients de l’étude en fonction de leur pathologie
1.1.3. Répartition des patients en fonction du TDA
1.2. Caractéristiques de l’allo-immunisation des patients auto-immunisés
1.2.1. Répartition des patients en fonction du type d’allo-immunisation
1.2.2. Caractéristiques des allo-anticorps retrouvés
1.2.2.1. Allo-anticorps majeurs
1.2.2.2. Allo-anticorps mineurs
1.2.3. Répartition des allo-anticorps en fonction du TDA
1.2.3.1. Allo-anticorps majeurs
1.2.3.2. Allo-anticorps mineurs
1.2.4. Allo-immunisations post-transfusionnelles
2. Sécurité transfusionnelle et auto-anticorps : comparaison des techniques
2.1. Caractéristiques générales de la cohorte
2.1.1 Profil des patients inclus
2.1.2. Répartition des patients en fonction du TDA
2.2. Techniques étudiées
2.2.1. Allo-adsorptions
2.2.2. Dilutions
Discussion
1. Fréquence d’allo-immunisation de patients porteurs d’auto-anticorps
1.1. Caractéristiques de la cohorte de patients présentant un auto-anticorps
1.1.1 Caractéristiques générales des patients
1.1.2. Répartition des patients de l’étude en fonction de leur pathologie
1.1.3. Répartition des patients en fonction du TDA
1.2. Caractéristiques de l’allo-immunisation des patients auto-immunisés
1.2.1. Répartition des patients en fonction du type d’allo-immunisation
1.2.2. Caractéristiques des allo-anticorps retrouvés
1.2.2.1. Allo-anticorps majeurs
1.2.2.2. Allo-anticorps mineurs
1.2.3. Répartition des allo-anticorps en fonction du TDA
1.2.4. Allo-immunisations post-transfusionnelles
2. Sécurité transfusionnelle et auto-anticorps : comparaison des techniques
2.1. Caractéristiques générales de la cohorte
2.1.1 Profil des patients inclus
2.1.2. Répartition des patients en fonction du TDA
2.2. Techniques étudiées
2.2.1. Allo-adsorptions
2.2.2. Dilutions
Conclusion

Télécharger le rapport complet