MALADIES ATOPIQUES

MALADIES ATOPIQUES

Pandémie atopique

Depuis quelques décennies maintenant, la majorité des études sur le statut atopique ont rapporté une augmentation de la prévalence des maladies atopiques, certaines caractérisant même cette croissance comme une pandémie atopique (19-21). Cette affirmation est mitigée au sein de la communauté scientifique, puisque la majorité des études publiées sur ces maladies ont été basées sur des questionnaires que les sujets devaient remplir (19). Ces questionnaires amenaient un certain biais aux études, puisqu’il était possible que les individus manquent d’objectivité ou encore que des erreurs de mémoire se produisent (19). Par contre, l’augmentation de la mortalité associée aux maladies atopiques, ainsi que l’augmentation des coûts directs et indirects reliés à ces traits ne pouvaient être niées (19, 22-25). De plus, malgré le scepticisme de certains, aucune étude n’a été en mesure de réfuter cette affirmation (19). La raison de cette augmentation au niveau de la prévalence des maladies atopiques demeure toutefois à préciser.

Par ailleurs, certains facteurs sont indiqués dans la littérature et, les facteurs génétiques et environnementaux joueraient un rôle prépondérant. En effet, plus de 300 gènes de susceptibilités ont été associés à l’asthme et l’atopie (23, 26). L’augmentation de la pollution, le manque d’exercice, le changement de diète, le stress ainsi que le tabac, l’exposition aux allergènes et l’utilisation de différentes médications seraient également en cause (19, 27). De plus, un effet synergique entre deux facteurs de risques auxquels un individu a été exposé pourrait se produire. Il est alors question d’une interaction, soit entre un facteur génétique et un facteur environnemental (GXE), soit entre deux facteurs génétiques (GXG) ou encore entre deux facteurs environnementaux (EXE) (28, 29). Les études rapportent qu’un enfant sur trois dans les pays développés serait atteint de l’une des maladies atopiques (20). Ces maladies atopiques comprennent principalement la DA (qui regroupe l’eczéma et l’urticaire) ainsi que l’asthme allergique (20).

Dermatite atopique

La DA est une maladie inflammatoire chronique de la peau ; la peau est alors sèche, irritée, épaisse, rugueuse et elle cause des démangeaisons (21, 30). Elle est la huitième maladie la plus commune chez les personnes de moins de 25 ans (30). Sa prévalence est difficile à évaluer puisqu’elle varie énormément entre les différents pays. Par contre, il semble qu’une prévalence élevée soit corrélée avec les régions industrialisées (31). En fait, cette maladie toucherait environ 30 % des enfants et 10% des adultes dans les pays développés (32). Cette observation laisse supposer que l’environnement jouerait un rôle important pour le déclenchement et l’expression clinique et les manifestations cliniques de la maladie (21, 30). Cette condition atopique est associée à un niveau élevé d’immunoglobuline (Ig) E, lequel serait causé par un dérèglement au niveau de la réponse immunitaire des lymphocytes T, particulièrement du type T helper 2 (Th2). Il s’agit non seulement d’une maladie de la peau, mais aussi d’une condition atopique qui serait en fait le premier pas de la marche atopique (30). La marche atopique est définie tout d’abord par une sensibilisation primaire, par exemple par un aéroallergène.

Cette sensibilisation provoque une réaction atopique locale, qui peut se transformer en réaction atopique systémique. La première étape serait une réaction d’eczéma et une respiration sifflante en début de vie (20, 33). Puis, pour 70% des enfants atteints, il y aurait ensuite développement de rhinite allergique (RA) et enfin, pour 50% de ceux-ci, le développement d’asthme (30). Ces conditions atopiques font partie de la triade atopique et elles ont toutes en commun un niveau élevé d’IgE (34). La DA est donc considérée comme le point d’entrée ou la première phase pour les autres maladies de la triade atopique. En effet, la peau fragilisée permettrait l’entrée d’aéroallergènes qui causeraient une réponse atopique démesurée. Celle-ci provoquerait une augmentation du niveau d’IgE, le recrutement et l’activation d’éosinophiles, de macrophages et de lymphocytes T (20, 27). Tous ces éléments étant impliqués dans le développement de l’asthme, il serait donc logique de supposer que la DA serait un facteur de risque pour l’asthme (21, 27, 33).

Facteurs génétiques

La découverte qu’une histoire familiale de DA est l’un des facteurs de risques les plus important pour le développement de celle-ci souligne l’importance de l’hérédité pour le développement de ce trait (35). Selon l’étude de Bieber, lorsque l’un des parents était atteint de DA, l’incidence pour sa progéniture était doublée, alors que si les deux parents étaient atteints de DA, l’incidence était triplée pour leurs enfants (35). Une étude avec des couples de jumeaux suggérait également que la DA se développait chez les individus ayant une susceptibilité génétique à son développement (36). Plusieurs études génétiques ont donc tenté de découvrir des gènes de susceptibilités pour le développement de la DA. Quelques études se sont concentrées sur les gènes ayant un impact au niveau de la réponse immunitaire. À titre d’exemple plusieurs cytokines ont été associées avec la DA dont l’interleukine (IL) 4, le récepteur B1 de I7/.12 (IL12RB1), I7L73 et YIL18.

Plusieurs polymorphismes (SNP) du récepteur de I7L4 (IL4R) ont aussi été associés significativement à la DA dans plusieurs populations différentes (25). Le toll-like récepteur 2 (TLR2) a aussi été associé significativement à une augmentation du risque de développer une DA sévère de même que le gène cellule mastocyte, chymase 1 (CMA1). Par contre, ces résultats n’ont pas été répliqués dans d’autres populations. (25). D’autres gènes qui ne sont pas impliqués au niveau de la réponse immunitaire ont aussi été étudiés. Des mutations au niveau de l’inhibiteur serine peptidase, kazal type 5 (SPINK5) ont été associées significativement à la DA dans une étude britannique et deux études japonaises (37). Ce gène est responsable du syndrome de Netherthon, une maladie qui est habituellement accompagnée d’atopie (38). Le gène kallikrein-related peptidase (KLK7), qui est impliqué dans le processus de desquamation, pouvant causer une barrière épithéliale défectueuse, a lui aussi été associé avec la DA dans une étude britannique (37). Enfin, le gène FLG a également été associé à la DA à plusieurs reprises dans différentes populations (5, 37).

Facteurs environnementaux

II a été démontré par plusieurs études que différents facteurs environnementaux pouvaient avoir un impact sur le déclenchement ou l’aggravation des symptômes reliés à l’asthme (40). Les effets néfastes de l’exposition à la fumée de cigarette ont aussi été démontrés pour les sujets asthmatiques. L’exposition à la fumée de cigarette serait associée à l’augmentation de la sévérité de l’asthme et diminuerait l’effet des thérapies inhalées. De plus, il a été démontré que si la femme fume lorsqu’elle est enceinte, il y a augmentation du risque de développement de symptômes reliés à l’asthme pour le bébé en début de vie. Le même principe a été observé lorsque le bébé est exposé à la fumée de cigarette après sa naissance (23, 40). L’exposition à certains allergènes intérieurs ou extérieurs, a elle aussi été associée à l’aggravation de la condition asthmatique. L’exposition à la poussière et aux squames de chat ou de chien font partie de ces allergènes (40).

L’augmentation de la prévalence de l’asthme semble se produire principalement au niveau des sociétés industrialisées (40). Cette observation serait appuyée sur l’hypothèse de l’hygiène (40, 56). En effet, l’amélioration de l’hygiène dans ces pays, combinée à l’amélioration des mesures de santé, l’utilisation de vaccins et de plus grandes quantités de médicaments, réduirait le nombre d’infections et seraient responsables de cette augmentation selon plusieurs (40). Ces infections avaient pour rôle de stimuler de manière non spécifique le système immunitaire dans le but de convertir le biais prédominant de la réponse immunitaire Th2 chez les enfants vers une réponse de type Th1 (56). La réduction du nombre des infections diminuerait donc la stimulation du système immunitaire qui garderait alors le biais envers la réponse immunitaire de type Th2 et ainsi augmenterait le risque de développement de maladies atopiques, tel que l’asthme (40, 56). Certains faits appuient cette hypothèse. Par exemple, il a été démontré que l’exposition en bas âge aux animaux de ferme ou à un environnement rural protégerait l’enfant contre le développement de symptômes reliés à l’asthme (23, 27). Le même principe a été observé pour les enfants qui fréquentent des garderies, où ils sont exposés à plusieurs agents infectieux (40, 56).

Table des matières

RÉSUMÉ
AVANT PROPOS
TABLE DES MATIÈRES
LISTE DES FIGURES
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 MALADIES ATOPIQUES
1.1 Contexte de l’étude
1.2 Pandémie atopique
1.3 Dermatite atopique
1.3.1 Phénotypes
1.3.2 Facteurs génétiques
1.3.3 Facteurs environnementaux
1.4 Asthme
1.4.1 Phénotype
1.4.2 Facteurs génétiques
1.4.3 Facteurs environnementaux
1.4.4 Interactions GxG etGxE
CHAPITRE 2 LES MEMBRES DE LA FAMILLE FILAGGRINE
2.1 Le gène filaggrine
2.1.1 Contexte biologique
2.2 Le gène membre 2 de la famille filaggrine
2.3 La voie biologique de FLG
2.3.1 Distal-less homeobox 3 caractères (DLX3)
2.3.2 Jun proto-oncogene (JUN)
2.3.3 Tumor protein p63 (TP63)
2.3.4 Pou classe 2 homeobox 1 (POU2F1)
2.3.5 Pou classe 2 homeobox 3 (POU2F3)
2.3.6 Pou classe 3 homeobox 1 (POU3F1)
CHAPITRE 3 ARTICLE
3.1 Résumé
3.2 Introduction
3.3 Methods
3.3.1 Approach
3.3.2 Asthma studies
3.3.3 Exploratory results in the SLSJ collection
3.3.4 Association analyses between FLG and genes involved in its transcription and asthma related phenotypes
3.4 Results
3.5 Discussion
3.6 References
CHAPITRE 4 DISCUSSION
4.1 Étude d’association pangénomique (GWAS)
4.1.1 Validation des résultats
4.2 Perspectives
4.2.1 Conclusion
BIBLIOGRAPHIE

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