MALADIE DE CUSHING DU CHEVAL

Histogenèse

     Les lobes antérieur et postérieur de l’hypophyse ont des origines embryologiques différentes, ce qui se reflète dans leur structure et leur fonction. La post-hypophyse, également appelée neurohypophyse (ou partie nerveuse), dérive d’une évagination de tissu nerveux provenant de l’hypothalamus, auquel elle reste reliée par la tige hypophysaire (ou tige pituitaire). L’antéhypophyse naît sous la forme d’une expansion de  l’épithélium ectodermique développée à partir du toit de la cavité buccale primitive, appelée poche de Rathke. Cet épithélium glandulaire spécialisé s’enroule autour de la partie antérieure de la posthypophyse et est souvent appelé adénohypophyse.

Pars intermedia

    Dans la plupart des espèces, l’adénohypophyse est exclusivement irriguée par des veines drainant le réseau capillaire de l’infundibulum, notamment les vaisseaux portaux longs. Chez le cheval, en plus du sang drainant l’infundibulum, la pars intermedia reçoit du sang artériel de manière directe. La conséquence de cette particularité d’espèce est donc que la pars intermedia du cheval peut recevoir des signaux humoraux provenant à la fois de la circulation portale et de la circulation systémique (figure 2) [104,113].

Cellules gliales

      Au voisinage des fibres nerveuses et de leurs terminaisons se trouvent de nombreuses cellules de nature gliale appelées gliocytes centraux, ou pituicytes qui représentent plus de 90% du total des cellules du lobe nerveux. Leur morphologie permet de les classer en quatre types :
– adénopituicytes, arrondis et presque dépourvus de prolongements ;
– micropituicytes, très petits avec de courts prolongements ;
– réticulopituicytes et fibropituicytes, qui forment avec leurs prolongements la trame du lobe nerveux et le support du réseau capillaire sanguin.
Le rôle de ces gliocytes centraux n’est pas clairement établi, cependant on peut observer au microscope électronique un réticulum endoplasmique particulièrement développé. Il subsiste néanmoins une incertitude face à une éventuelle activité sécrétoire de ces cellules. Elles sont en rapport étroit avec les terminaisons nerveuses que leurs prolongements tendent à envelopper. On observe également un contact étroit avec le réseau des capillaires fenêstrés. Peut-être interviennent-ils dans la libération finale des hormones dans ce très dense réseau.

β-endorphine (β-End)

     Tout comme la α-MSH, elle est produite par les cellules mélanotropes de la pars intermedia à partir de l’ACTH. La β-End est un opioïde endogène, elle provoque donc des modifications comportementales et possède un effet analgésique. Elle a également une action immunosuppressive et agit sur le tonus vasculaire [72]. Chez les chevaux atteints de DPIP, elle pourrait être responsable de modifications comportementales telles une augmentation de la docilité et une diminution de la sensibilité aux stimuli douloureux [83]. La β-End naturellement produite sous sa forme la plus abondante par la pars intermedia du cheval est l’Ac-β-Endorphine-(1-27). Elle n’a qu’une faible activité opioïde. La forme la plus abondante de la β-End présente chez le cheval souffrant de DPIP est la β-Endorphine-(1-31), un agoniste opioïde.

Hyperplasie et l’hypertrophie

      La dégénérescence des neurones dopaminergiques entraîne une baisse de la sécrétion de dopamine. Et avec elle la levée de l’inhibition de la croissance des cellules de la pars intermedia ainsi que de leurs sécrétions. Ces cellules n’étant plus maintenues dans leur état de suppression deviennent hypertrophiques et hyperplasiques. Il y a alors après un certain temps un risque de développement tumoral [82,115].

Cortisol

       Ce taux élevé d’ACTH circulant va donc influencer la production de cortisol par les surrénales. Or nous avons vu que les cellules mélanotropes de la pars intermedia sont extrêmement moins sensibles au rétrocontrôle négatif exercé par les glucocorticoïdes que les cellules corticotropes de la pars distalis. Ce rétrocontrôle disparait presque intégralement en présence d’un adénome hypophysaire. Ce phénomène reste à ce jour encore à élucider. Une hypothèse permettant d’expliquer ce phénomène a été émise chez l’homme. On rencontre en effet un phénomène semblable lors d’adénome de la pars distalis chez l’homme [103]. Ainsi d’après certaines études, ces tumeurs présentent une grande quantité de 11 βhydroxysteroïd deshydrogenase (enzyme). Cette enzyme cytoplasmique permet de transformer le cortisol actif en cortisone inactive dès que le cortisol entre dans la cellule [113]. Le cortisol ainsi inactivé ne peut plus jouer son rôle dans le rétrocontrôle négatif. Cette hypothèse reste toutefois à vérifier pour l’espèce équine. Chez le cheval ce rétrocontrôle négatif ne disparait pas intégralement. Il est important de retenir ce fait lorsque le diagnostic s’appuie sur le test de freinage à la dexaméthasone qui mesure l’efficacité du rétrocontrôle exercé par les corticoïdes sur l’hypophyse. C’est cette dérégulation et hyperproduction de cortisol qui finalement est à l’origine de l’expression clinique du DPIP.

Dépôt graisseux localisé

      Chez certains chevaux, des dépôts graisseux anormaux localisés peuvent être rencontrés. Ils sont parfois importants. Cette graisse se dépose en général au-dessus ainsi qu’en arrière des yeux, dans la fosse supra-orbitaire (figure 25), parfois encore au niveau de la paupière inférieure où elle va provoquer la procidence du corps clignotant. Ce dépôt formant des « poches sous les yeux » est pour certains auteurs pathognomonique [109]. La redistribution des graisses et la fonte musculaire sont à l’origine de l’abdomen pendulaire, donnant la silhouette caractéristique de la maladie de Cushing. Des dépôts graisseux importants mais moins localisés sont eux, évocateurs de syndrome métabolique équin (SME). La prévalence de ce symptôme varie de 9% [34] à 67% [26] en fonction des études avec des prévalences comme 12% [62], 19% [117], 26% [39], 29% [104] ou encore 50% [76].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS D’ANATOMIE ET DE PHYSIOLOGIE DE L’HYPOPHYSE
Chapitre 1. Structure de l’hypophyse
1. Définition
2. Histogenèse
3. Histologie topographique et descriptive
3.1. Neurohypophyse
3.2. Adénohypophyse
4. Vascularisation de l’hypophyse
4.1. Neurohypophyse
4.2. Adénohypophyse
4.2.1. Irrigation
4.2.1.1. Pars tuberalis
4.2.1.2. Pars intermedia
4.2.1.3. Pars distalis
4.2.2. Drainage
Chapitre 2. Fonctions de l’hypophyse
1. Histophysiologie de la neurohypophyse
1.1. Histologie
1.1.1. Fibres nerveuses
1.1.2. Cellules gliales
1.2. Physiologie : la production d’hormones
2. Histophysiologie de l’adénohypophyse
2.1. Histologie
2.1.1. Pars tuberalis
2.1.2. Pars intermedia
2.1.2.1. Cellules somatotropes
2.1.2.2. Cellules lactotropes
2.1.2.3. Cellules gonadotropes
2.1.2.4. Cellules mélanotropes
2.1.2.5. Cellules thyréotropes
2.1.3. Pars distalis
2.1.3.1. Cellules corticotropes
2.1.3.2. Autres cellules
2.2. Physiologie
2.2.1. Hormones glycoprotéiques
2.2.2. Hormones peptidiques
2.2.2.1. Prolactine (PRL)
2.2.2.2. GH (growth hormone)
2.2.3. Peptides de la pro-opiomélanocortine (POMC)
2.2.3.1. ACTH (adrenocorticotropin hormone)
2.2.3.2. α- melanocyte-stimulating hormon (α-MSH)
2.2.3.3. CLIP (corticotropin like intermediate peptide)
2.2.3.4. β-endorphine (β-End)
2.2.3.5. β- melanocyte-stimulating hormon (β-MSH)
2.2.3.6. γ-melanocyte-stimulating hormon (γ–MSH)
2.2.4. Glucocorticoïdes du cortex surrénalien
3. Mécanisme de régulation
3.1. Régulation de la sécrétion d’ACTH
3.1.1. Cellules corticotropes de la pars distalis
3.1.1.1. Variations journalières
3.1.1.2. Variations saisonnières
3.1.1.3. Variations en fonction de l’âge
3.1.1.4. Variations en fonction du sexe
3.1.2. Cellules mélanotropes de la pars intermedia
3.2. Régulation de la sécrétion de cortisol
3.2.1. Variations quotidiennes
3.2.2. Rétrocontrôle
DEUXIEME PARTIE : DYSFONCTIONNEMENT DE LA PARS INTERMEDIA DE L’HYPOPHYSE
Chapitre 1. Epidémiologie et pathogénie
A. Définition
B. Epidémiologie
1. Incidence dans la population totale
2. Influence de l’âge
3. Influence de la race
4. Influence du sexe
5. Evolution
C. Pathogénie
1. Rôle et libération de la dopamine au niveau de l’hypophyse
2. Causes de dégénérescence
3. Conséquences de la neurodégénérescence
3.1. Hyperplasie et l’hypertrophie
3.2. Adénome hypophysaire
3.3. Hypersécrétion
3.3.1. Dérivés de la POMC
3.3.2. Cortisol
Chapitre 2. Symptomatologie et diagnostic
A. Symptômes
1. Signes cliniques
1.1. Signes cliniques principaux
1.1.1. Hypertrichose
1.1.2. Fourbure
1.1.3. Changement de morphologie
1.1.3.1. Fonte musculaire
1.1.3.2. Dépôt graisseux localisé
1.1.4. Polyurie/polydipsie
1.1.5. Dyshidrose
1.1.6. Léthargie
1.2. Signes cliniques secondaires
1.2.1. Retards de cicatrisation et sensibilité aux infections
1.2.2. Troubles nerveux
1.2.3. Trouble de la reproduction
1.2.4. Synthèse
2. Signes hématologiques et biologiques
2.1. ACTH
2.2. Cortisol
2.3. Insulinorésistance et glycémie
2.4. Numération formule sanguine
B. Diagnostic
1. Diagnostic clinique
1.1. Stade précoce
1.2. Stade avancé
2. Diagnostic de laboratoire
2.1. Tests de première intention
2.1.1. Dosage de l’ACTH endogène
2.1.2. Test de freinage à la dexaméthasone
2.2. Test de seconde intention : stimulation à la TRH avec dosage de l’ACTH
2.3 Autres tests disponibles mais moins recommandés
2.3.1. Test combiné de freinage à la dexaméthasone et de stimulation à la TRH avec dosage du cortisol
2.3.2. Imagerie par résonance magnétique (IRM) spécifique pour l’hypertrophie de la pars intermedia
2.3.3. Test oral à la dompéridone
2.4. Autres tests potentiels non disponibles dans le commerce
2.5. Test non indiqué pour le diagnostic de PPID
2.6. Tests non utiles
2.7. Tests complémentaires non spécifiques de DPIH
2.7.1. Numération formule sanguine (NFS)
2.7.2. Test de tolérance orale au glucose
2.7.3. Test combiné glucose-insuline
2.7.4. Autres tests
2.8. Arbre décisionnel pour le diagnostic du DPIH
3. Diagnostic différentiel
3.1. Epidémiologie
3.2. Symptômes
3.2.1. Hypertrichose
3.2.2. Fourbure
3.2.3. Changements de morphologie
3.2.4. PU/PD
3.2.5. Hyperinsulinémie
3.2.6. Autres
3.2.7. Synthèse
Chapitre 3. Traitement et pronostic
A. Traitement
1. Traitement pharmacologique
1.1. Modulation pituitaire
1.1.1. Pergolide
1.1.1.1. Posologie
1.1.1.2. Ajustement de la dose et surveillance de la réponse
1.1.1.3. Efficacité
1.1.2. Bromocriptine
1.1.2.1. Posologie
1.1.2.2. Surveillance du traitement et efficacité
1.1.3. Cyproheptadine
1.2. Modulation de la glande surrénale
1.3. Autre : le poivre des moines (Vitex agnus castus)
2. Traitement hygiénique
2.1. Pelage
2.2. Denture
2.3. Pieds
2.4. Alimentation
2.5. Autres
B. Pronostic
TROISIEME PARTIE : PRASCEND®, (BOEHRINGER INGELHEIM (MESILATE DE PERGOLIDE)
Chapitre 1. Présentation et administration
A. Structure chimique
B. Présentation de la spécialité pharmaceutique
C. Administration
Chapitre 2. Posologie et résultats
A. Posologie
1. Posologie initiale
2. Ajustement de la dose
B. Effets attendus
1. Délais et résultats
1.1. Signes cliniques
1.1.1. Etude sponsorisée
1.1.1.1. Présentation
1.1.1.2. Critères d’inclusion
1.1.1.3. Répartition et administration
1.1.1.4. Evaluation des observations
1.1.1.5. Méthode statistique
1.1.1.6. Résultats
1.1.2. Comparaison aux autres traitements
1.2. Signes biologiques
1.2.1. Etude sponsorisée
1.2.1.1. Evaluation des résultats aux tests
1.2.1.2. Méthode statistique
1.2.1.3. Résultats
1.2.2. Comparaison aux autres traitements
Chapitre 3.Effets secondaires et innocuité
A. Effets secondaires
1. Généralités
2. Etude sponsorisée
B. Innocuité
1. Etude sponsorisée
1.1. Présentation
1.2. Répartition et administration
1.3. Planning et critères d’observations
1.4. Méthode statistique
1.5. Résultats
2. Gestation
3. Lactation
4. Autres précautions
4.1. Interactions
4.2. Autres
5. Santé humaine
Chapitre 4. Pharmacodynamie et pharmacocinétique
A. Pharmacodynamie
B. Pharmacocinétique
1. Absorption
2. Métabolisation
3. Elimination
4. Conclusion pharmacocinétique
Chapitre 5. Utilisation de Prascend® dans le monde
CONCLUSION
ANNEXES

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