Soutenance mémoire
IMMUNOSUPRESSEURS
Les immunosuppresseurs comme les thiopurines et la méthotrexate sont plutôt utilisées pour éviter la cortico-dépendance, pour le maintien de rémissions et dans les formes fistulisantes en association avec le traitement chirurgical (39).
TRAITEMENT ANTI-TNF ALPHA
Le traitement par anti-TNF alpha est recommandé pour l’induction et le maintien de rémission d’une maladie de Crohn active.
Les anti-TNF alpha utilisés dans le cadre de la maladie de Crohn sont l’Infliximab, l’Adalimumab et le Certolizumab.
L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique avec des effets anti-inflammatoires sur l’apoptose des cellules inflammatoires. Selon les recommandations, il peut être utilisé dans les cas de maladie de Crohn active et sévère chez les patients n’ayant pas répondu au traitement par corticoïdes ou immunosuppresseurs ou pour lesquels ces traitements ont été mal supportés (40).
L’Adalimumab est un anticorps monoclonal 100% humain qui est administré par voie sous cutanée. Son utilisation peut être intéressante dans le cas de patients qui ont initialement répondu à l’Infliximab mais perdu leur réponse dans le temps (41).
Le Certolizumab est un anticorps anti -TNF pégylé, administré par voie sous-cutanée.
Ce traitement semble être moins efficace que l’Infliximab pour l’induction de rémission dans la maladie de Crohn (42).
AUTRES TRAITEMENTS BIOLOGIQUES
Il y a autres traitements biologiques qui ont été testés dans le cadre de la maladie de Crohn.
Le Vedolizumab est un anticorps monoclonal qui bloque l’intégrine α4β7 et qui a montré son efficacité dans la maladie de Crohn active, non contrôlée par le traitement conventionnel (corticoïdes et anti TNF alpha) (43).
L’Ustekinumab est un anticorps anti-IL12/23p40 qui a montré son efficacité dans le maintien en rémission dans le cadre de la maladie de Crohn (44)
TRAITEMENT CHIRURGICAL
Le caractère chronique et l’histoire de la maladie de Crohn impose dans le 75% de cas un traitement chirurgical. Le risque du recours à la chirurgie dépend de la localisation de la maladie et se pratique dans la majorité de cas en association au traitement médical (45).
Dans le cas d’atteinte iléale, les principales indications sont la présence de sténoses, des masses ou des fistules qui sont d’une part symptomatiques et d’autre part non répondant au traitement médical. Dans le cas d’atteinte colique, l’indication peut être une colite aigue grave, une perforation, une hémorragie massive, les colites réfractaires au traitement médical, les lésions sténosantes symptomatiques et les sténoses infranchissables en endoscopie (46).
LA DENUTRITION
DEFINITION
Le diagnostic de la dénutrition repose sur un faisceau d’arguments incluant des éléments de l’interrogatoire sur la prise alimentaire et l’évaluation des ingesta, des éléments cliniques s’appuyant sur les résultats de mesures anthropométriques, biologiques et/ou d’index multifactoriels, voire de méthodes d’évaluation plus complexes.
Selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) sur la prise en charge de la dénutrition des patients adultes hospitalisés, la dénutrition pour les patients <70 ans se définit par :
• Une perte de poids > 10 % par rapport à une valeur antérieure à l’hospitalisation actuelle, mentionnée dans un dossier médical précédent, ou
• Une perte de poids > 5 % en 1 mois par rapport à une valeur antérieure à l’hospitalisation actuelle, mentionnée dans un dossier médical précédent, ou
• Un indice de masse corporelle (IMC) < 17 kg/m².
Si le prescripteur a dosé l’albuminémie et la pré-albuminémie, il est recommandé d’évoquer le diagnostic de dénutrition dans les circonstances suivantes ; chez les patients < 70 ans, en l’absence de syndrome inflammatoire :
• albuminémie < 30 g/l;
• pré-albuminémie (transthyrétinémie) < 110 mg/l.
La dénutrition sévère pour les patients avec un âge inférieur à 70 ans est définie par :
• Une perte de poids supérieure à 15% en 6 mois ou supérieure à 10% en 1 mois, ou
• Albuminémie < 20g/l ou Pré-albumine < 50mg/l
Le dépistage de la dénutrition est nécessaire vu l’association à un taux de mortalité élevé et une durée d’hospitalisation plus longue. Afin de dépister la dénutrition chez les patients atteints de maladie de Crohn on peut utiliser les mêmes mesures utilisées pour la population générale, comme l’index corporel, le calcul des apports alimentaires journalières et l’estimation de la force musculaire, ainsi que les mesures biologiques comme l e dosage de l’albumine, des vitamines et des micro-éléments. Il existe des algorithmes comme le Malnutrition Universal Screening Tool (MUST), qui peuvent être utiles pour le dépistage de la dénutrition et la sélection de patients qui nécessitent plus d’explorations nutritionnels.
Le statut nutritionnel des patients atteints de MICI est difficile à définir d’autant plus à cause de l’augmentation de la prévalence des malades en surpoids. Il y a des publications qui estiment un taux de dénutrition entre 20-85% des patients atteints de MICI. Le taux de dénutrition en cas de maladie active est estimé à 34%. Une autre série estime un taux de dénutrition dans les patients atteints de maladie de Crohn hospitalisés à 75% (48).
PRINCIPAUX MECANISMES
L’étiologie de la dénutrition dans les MICI est multifactorielle. Les phénomènes principaux sont la diminution des apports, l’hyper-catabolisme lié à l’inflammation, les pertes digestives dans le cas de maladie active, la malabsorption en cas d’exérèse de l’intestin grêle, les effets indésirables des médicaments, l’effet anorexigène des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-alpha, l’interleukine 1 et l’interleukine 6, et la diminution de faim liée à une humeur dépressive. La physiopathologie de la dénutrition est résumée au tableau 7.
MODULEN IBD
Depuis quelques années, la nutrition entérale a été enrichie par le transforming factor beta (TGF beta), un polypeptide retrouvé dans le lait humain et bovin. Le TGF beta peut avoir un rôle important sur la tolérance de la nutrition entérale, la prévention de l’auto-immunité et la diminution de l’inflammation. Le Modulen IBD fait partie du régime polymérique qui utilise la caséine comme source de protéine. Sa consistance est 14% en protéines, 44% en glucides, et 42% en matières grasses. Il ne contient pas de lactose et utilise un polymère de glucose et de saccharose comme source de glucides. Sa teneur en lipides est composée de matière grasse du lait (55,6 %), l’huile de maïs (13,9%), et les triglycérides à chaîne moyenne (26,1 %). Son osmolarité est de 312 mΟsm / L. Il a été formulé pour contenir des quantités suffisantes de vitamines, minéraux et oligo-éléments. Pour son utilisation le patient doit diluer 50 g de poudre Modulen IBD dans 210 ml d’eau fraîche et consommer le produit final dansenviron une demi-heure. Chaque repas offre plus de 210 kcals (57).
MECANISMES D’ACTION
Les mécanismes par lesquels la nutrition entérale peut induire une rémission constituent un sujet d’intérêt majeur. Les mécanismes proposés sont les effets sur la fonction de la barrière intestinale, les facteurs pro-inflammatoires et la modulation de la flore intestinale (Tableau 10).
La balance entre les bactéries nocives et protectrices est un facteur important d’évolution de la maladie de Crohn. Il y a des études qui ont montré une modification significative dans la diversité des familles d’Eubacteria, Bacteroides, Prevotella, et Clostridium coccoïdes chez les patients traités par nutrition entérale. Ces modifications ont été acquises au bout de 4 semaines et ont été associés à une diminution de l’inflammation. La nutrition entérale a eu un effet positif sur cette diversification qui a été corrélée à une rémission dans le 80% de cas. Cet effet positif a été diminué après la fin du traitement nutritionnel (61).
Concernant la cicatrisation de la muqueuse intestinale, une étude de recherche d’une série de souris inoculés par Hélicobacter trogontum, a montré que la nutrition entérale a réussi d’instaurer l’intégralité de la barrière intestinale et d’inverser les effets inflammatoires, ainsi que de réduire la charge de l’Hélicobacter trogontum. Ces effets n’ont pas été constatés avec les corticoïdes (62).
Pour ce qui est l’effet anti-inflammatoire direct, il est considéré que la nutrition entérale a un effet direct anti-inflammatoire sur la muqueuse intestinale, par la diminution du taux de cytokines inflammatoires. De l’autre côté, les corticoïdes semblent avoir un rôle limité sur la cicatrisation de la muqueuse intestinale. Une étude chez les enfants porteurs de maladie de Crohn a montré une rémission endoscopique dans le 58% de patients ainsi qu’une rémission trans-murale complète de l’iléon dans le 21% de cas. Une autre étude a calculé le taux de cicatrisation de la muqueuse à 79%.
Le facteur TNF α est corrélé à une augmentation de la perméabilité intestinale et une diminution de l’intégrité intestinale chez les patients atteints de maladie de Crohn. La nutrition entérale semble inhiber la production du TNF-α de façon complète alors que les corticoïdes ont un effet partiel. Le régime polymérique semble aussi diminuer la production de cytokines inflammatoires comme l’interleukine 1 β, l’interleukine 8, l’interleukine γ, le TNF α ainsi que laCRP et la vitesse de sédimentation (63).
FACTEURS LIES A L’EFFICACITE
La composition en graisse semble affecter l’efficacité du traitement. Dans une étude qui a comparé la nutrition entérale contenant de l’acide oléique, acide linoléique et les corticoïdes, il a été montré que le taux de rémission est de 20% pour le groupe d’acide oléique et 52% pour l’acide linoléique.
Il y a évidence que le traitement nutritionnel est plus efficace pour les patients naïfs à tout traitement. Deux études ont comparé la nutrition entérale et le traitement par corticoïdes pour les patients naïfs à tout traitement. Les études ont montré un taux de rémission à 80% après 4-6 semaines de traitement. Cependant le taux de patients inclus dans les études est limité (58).
La localisation de la maladie semble aussi pouvoir affecter l’efficacité de la nutrition entérale. La localisation colique est plus réfractaire au traitement que la localisation iléale. Par contre, chez les enfants ce rôle ne semble pas important (58).
MALADIE DE CROHN PEDIATRIQUE ET NUTRITION ENTERALE
Contrairement à l’adulte, la nutrition entérale a montré son efficacité chez l’enfant.
L’incidence de la maladie de Crohn pédiatrique est estimé à 2.5 – 11.4 / 100000 nouveaux cas par an et sa prévalence à 58 / 100000 habitants. L’histoire naturelle de la maladie est similaire chez l’adulte. La durée plus longue impose, néanmoins, un recours à la chirurgie plus fréquent (68).
L’objectif du traitement chez l’enfant n’est pas seulement la diminution de la symptomatologie, mais aussi la limitation des effets indésirables des traitements, l’acquisition d’une cicatrisation de la muqueuse et l’optimisation de la croissance.
La nutrition entérale exclusive est recommandée comme traitement de référence pour l’induction de rémission chez l’enfant avec maladie de Crohn active et elle est préférée de la nutrition entérale partielle. L’efficacité de la nutrition entérale dans l’induction de rémission et la supériorité de la nutrition entérale exclusive ont été montré dans plusieurs études (69). La nutrition entérale a montré son efficacité sur le plan de symptômes comme le ballonnement, la douleur abdominale, la diarrhée, ainsi qu’une amélioration du statut nutritionnel et une élévation de l’hémoglobine (70). Une autre étude rétrospective a montré que la rémission à un an après une poussée de la maladie est acquise pour 60% de patients ayant utilisé la nutrition entérale contre 15% pour les patients n’ayant pas reçu de traitement et 65% de patient ayant reçu un traitement par l’azathioprine (71). La majorité des études publiées sur l’efficacité de la nutrition entérale indiquent qu’elle est efficace pour l’induction de rémission chez les patients pédiatriques, avec une efficacité près de 80%. En dehors de la diminution de la symptomatologie, un avantage important de la nutrition entérale est l’amélioration du statut nutritionnel (72).
En ce qui concerne la cicatrisation de la muqueuse, la nutrition entérale est supérieure aux corticoïdes après une utilisation pour une durée de 10 semaines avec un taux d’efficacitéà 73% contre 33% pour les corticoïdes.
Pour ces raisons la nutrition entérale est préférée par rapport aux corticoïdes chez l’enfant atteint de MICI, maladie colique incluse, à l’exception de la pancolite dans le cadre d’une maladie de Crohn, ainsi que la maladie orale ou anale isolée, ou il n’y a pas encore assez de données dans la littérature. La durée du traitement par nutrition entérale pour l’induction de rémission est 6-8 semaines. La diète polymérique est préférée par rapport à la diète élémentaire sauf dans le cas d’indication stricte de celle-ci, comme par exemple, l’allergieaux produits lactés.
MATERIELS ET METHODES
POPULATION
Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective mono centrique conduite de novembre 2008 au mars 2015. La population étudiée était les patients atteints de maladie de Crohn suivis dans le service de Gastroentérologie du Centre Hospitalier Universitaire de Rouen et ayant reçu un traitement par MODULEN. Les critères d’inclusion étaient l’âge supérieur ou égal à 17 ans, une maladie de Crohn connue et l’exposition au traitement par MODULEN. Les critères d’exclusion étaient l’âge inférieur à 17 ans, la présence d’une autre maladie ayant posé l’indication de la nutrition entérale, l’utilisation d’un produit de nutrition entérale autre que le MODULEN et le traitement par nutrition parentérale. Les patients ont été exposés soit dans le service de Gastro-entérologie soit en consultation. Le produit a été administré per os ou par sonde nasogastrique dans le cas où le traitement per os était mal supporté. Seuls les patients pour lesquels les données étaient disponibles ont été analysés.
METHODES
La recherche de données a été effectuée sur les dossiers médicaux via le système de base de données informatiques du CHU de Rouen (CDP2). Les mesures ont été effectuées par nombre d’exposition au MODULEN et non par nombre de patients suivis. Les dossiers ont été analysés de manière rétrospective. Les données suivantes : l’âge, le poids, la classification de Montréal au diagnostic, au début du traitement par MODULEN et à six semaines du traitement (Tableau 5), l’Albumine et la CRP au début et à six semaines du traitement ont été recueillis. L’évolution sous traitement avec notamment la survenu d’une évolution défavorable ou favorable a été recueillie.
Le critère de jugement principal était l’effet du MODULEN sur l’évolution de la maladie.
Nous avons défini une évolution défavorable dans le cas où une chirurgie se produisait dans les huit semaines suivant la mise en route du traitement. Comme chirurgie majeure, nous avons défini une résection iléocæcale, une résection colique, une résection iléale et une stricturoplastie. Comme chirurgie mineure nous avons défini les chirurgies de drainaged’abcès par voie chirurgicale ou radiologique et les chirurgies des maladies ano-périnéales.
Nous avons défini une évolution favorable dans le cas où il n’y avait aucune chirurgie réalisée dans les huit semaines suivant la mise en route du traitement. Ensuite les résultats ont été comparé pour le sous-groupe de patients présentant un abcès et le sous-groupe présentant une sténose au début du traitement. Le nombre d’abcès, la taille des abcès et le nombre desténoses ont été recueillis au début et à six semaines du traitement.
Les objectifs secondaires de l’étude étaient de caractériser l’effet du traitement par MODULEN sur l’état nutritionnel et le syndrome inflammatoire. L’état nutritionnel a été analysé par le poids et l’Albumine, recueillis au premier jour (J0) et à six semaines du traitement (S6).
Pour le syndrome inflammatoire nous avons utilisé le marqueur de CRP qui a été recueilli à J0 et à S6 du traitement nutritionnel. L’effet d’un traitement antibiotique a été cherché par le nombre des patients ayant reçus des antibiotiques. L’analyse de la CRP a été reconduite pour la comparaison des groupes des patients avec et sans traitement antibiotiques.
La comparaison entre répondeurs et non répondeurs a été reconduite afin de chercher des facteurs influençant l’échec du traitement. Ces facteurs étaient la CRP, l’Albumine, la taille des abcès, la présence d’une sténose, le nombre de patients traités par antibiotiques et le nombre de patients exposés à un traitement par anti-TNF alpha.
ANALYSE STATISTIQUE
L’analyse statistique a été réalisée via les logiciels du site BiostaTGV de l’Institut de Statistique de l’Université de Paris. Les résultats des variables quantitatives ont été présentés par la moyenne ± écart type et ceux des variables qualitatives par nombre et pourcentage. Les tests utilisés pour comparer les données était le test de Wilcoxon ou Student pour les variables quantitatives et le test (chi 2) pour les variables qualitatives. Les résultats ont été considéré comme significatifs si le p était inférieur à 0,05.
RESULTATS
LES PATIENTS
Au total il y a eu 54 patients correspondant aux critères d’inclusion. Huit patients ont été exposés deux fois au MODULEN pendant le suivi. Parmi les 62 patients initialement inclus, il y a eu 8 patients exclus ; un patient exposé à un produit de nutrition entérale different, un patient traité par nutrition parentérale devant une intolérance digestive au MODULEN , 2 patients exclus pour erreur diagnostique (un qui a présenté une diverticulite de Meckel et un qui a présenté une colite à CMV,les deux considérés initialement comme maladies de Crohn) et 4 patients exclus pour absence de donnés sur la base informatique. La figure 11 correspond au flux de patients étudiés.
INDICATIONS DU MODULEN
Les indications du MODULEN étaient une poussée de la maladie au moment de l’inclusion (54 patients) avec en plus une dénutrition sévère (4 patients) et un échappement thérapeutique aux autres traitements médicamenteux (4 patients).
CARACTERISTIQUES DES PATIENTS
L’age au diagnostic de la maladie de Crohn était inférieur à 16ans (A1 selon la classification de Montréal) pour 12 patients, supérieur à 40ans (A3) pour 8 patients et entre 17 et 40 ans (A2) pour 34 patients. La durée moyenne entre le diagnostic de la maladie et l’exposition au traitement par MODULEN a été 6,62ans avec un écart type de 6,42 ans. (Figure 12).
EVOLUTION DE LA MALADIE
Concernant le critère principal de l’étude, il y avait 22 évolutions défavorables et 32 évolutions favorables.
Les chirurgies réalisées étaient une résection grêlique pour 3 patients, une résection colique pour 7 patients, une résection iléo-colique pour 7 patients, une stricturoplastie pour 4 patients et un drainage d’abcès par voie chirurgicale pour un patient. Deux patients ont bénéficié d’une stomie.
Concernant le groupe d’évolution favorable, il y avait 16 patients traités par un traitement biologique dans les huit semaines suivant le traitement par MODULEN, un patient traité par immunosuppresseur (Methotrexate) et 15 patients qui n’ont pas eu ni traitement biologique ni immunosuppresseur à la fin du traitement par MODULEN (Figure 15).
TRAITEMENT PAR ANTIBIOTIQUES
Vingt-huit patients étaient traités par antibiotiques lors de la poussée. La CRP moyenne était 122mg/dl (± 62,3mg/dl) avant le traitement et 13 (± 12mg/dl) à six semaines du traitement.
La diminution de la CRP était significative (Δ[CRP] = 109 mg/dl) (p < 0,001). Pour les patients non traités par antibiotiques la CRP moyenne était 107mg/dl (± 104,8mg/dl) avant le traitement et 30mg/dl (± 14mg/dl) à six semaines du traitement (Δ[CRP] = 77 mg/dl). La diminution était significative (p = 0,022). (Figure 26).
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Table des matières
1. INTRODUCTION
1.1. EPIDEMIOLOGIE
1.2. PHYSIOPATHOLOGIE
1.3. DIAGNOSTIC
1.4. EVALUATION DE L’ACTIVITE
1.5. HISTOIRE NATURELLE
1.6. TRAITEMENT
1.6.1. CORTICOIDES
1.6.2. IMMUNOSUPPRESSEURS
1.6.3. TRAITEMENT ANTI-TNF ALPHA
1.6.4. AUTRES TRAITEMENTS BIOLOGIQUES
1.6.5. TRAITEMENT CHIRURGICAL
1.7. LA DENUTRITION
1.7.1. DEFINITION
1.7.2. PRINCIPAUX MECANISMES
1.7.3. CONSEQUENCES DE LA DENUTRITION
1.7.4. NUTRITION ENTERALE ET PARENTERALE
1.7.5. COMPOSITION DE LA NUTRITION ENTERALE
1.7.6. MODULEN IBD
1.7.7. MECANISMES D’ACTION
1.7.8. FACTEURS LIES A L’AFFICACITE
1.7.9. NUTRITION ENTERALE CHEZ L’ADULTE
1.7.10. MALADIE DE CROHN PEDIATRIQUE ET NUTRITION ENTERALE
2. OBJECTIF
3. MATERIEL ET METHODES
3.1. POPULATION
3.2. METHODES
3.3. ANALYSE STATISTIQUE
4. RESULTATS
4.1. LES PATIENTS
4.2. INDICATIONS DU MODULEN
4.3. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS
4.4. EVOLUTION DE LA MALADIE
4.5. ABCES
4.5.1. NOMBRE D’ABCES
4.5.2. TAILLE DES ABCES
4.6. STENOSES
4.7. ETAT NUTRITIONNEL
4.7.1. POIDS
4.7.2. ALBUMINE
4.8. SYNDROME INFLAMMATOIRE
4.9. TRAITEMENT PAR ANTIBIOTIQUES
4.10. FACTEURS PREDICTIFS D’EVOLUTION DEFAVORABLE
5. DISCUSSION
6. CONCLUSION
7. BIBLIOGRAPHIE
