Soutenance mémoire
Maladie cancéreuse et fréquence des cancers
Le cancer est un groupe de maladies caractérisées par la croissance incontrôlée de cellules anormales formant un nodule au sein d’un tissu, c’est-à-dire une tumeur. Depuis 2015, les cancers représentent la deuxième cause de décès dans le monde, après les maladies cardiovasculaires (Global Burden of Disease Cancer Collaboration et al., 2019). Le World Cancer Report estime qu’en 2008, 12,4 millions de nouveaux cas ont été rapportés au niveau mondial avec 7 millions de décès. Pour 2030, c’est une perspective de 26,4 millions de cas incidents mondiaux (Bray et al, 2018).
Étroitesse de la fenêtre thérapeutique des traitements actuels
Les objectifs des traitements anticancéreux sont d’au mieux guérir les patients mais également de prolonger considérablement leur durée de vie avec la meilleure qualité possible. Il existe plusieurs types de traitement anticancéreux, prescrits seuls ou en association. Le choix de ces traitements se fait en fonction de la pathologie cancéreuse, de sa sévérité ainsi que de sa localisation. Les traitements classiques dits « locaux » sont la chirurgie et la radiothérapie, les traitements « généraux », quant à eux, incluent la chimiothérapie et l’hormonothérapie. La résection de la tumeur par chirurgie reste l’un des traitements les plus efficaces, à condition que la tumeur soit opérable et que la totalité de celle-ci soit enlevée pour limiter le risque de récidive. Plus de 60% des patients atteints de cancer reçoivent un traitement par radiothérapie à une étape de leur parcours de soin. Cependant, il existe encore d’importantes limitations pour une utilisation en routine du fait que les rayons provoquent des lésions sur toutes les cellules qu’ils touchent, aussi bien les cellules cancéreuses que saines. La toxicité
précoce (notamment la manifestation d’érythèmes cutanés et de troubles digestifs) et tardive (pouvant se manifester par une nécrose osseuse ou une fibrose) limitent donc la dose délivrée. Pour la chimiothérapie, il en est de même : l’index thérapeutique est étroit et une dose trop faible ne permettra pas d’obtenir l’effet thérapeutique escompté compte tenu des fortes toxicités entrainées par ces traitements. Les chimiothérapies sont des molécules toxiques pour la cellule cancéreuse qui ciblent très souvent les différentes phases de son cycle de réplication mais les altérations cellulaires ne sont pas spécifiques aux cellules tumorales et cela peut se répercuter sur les cellules à prolifération élevée comme celles de la muqueuse digestive et les cellules sanguines. Plus récemment, l’immunothérapie s’est développée en oncologie. Le but est de rendre les cellules cancéreuses détectables par le système immunitaire afin qu’il les reconnaisse comme « élément étranger » et provoque leur destruction. Cependant, il est estimé que seuls 15% des patients répondent à ce type de traitement. Quant à l’hormonothérapie, ce type de traitement consiste à bloquer la synthèse de certaines des hormones sexuelles ou la fixation à leur récepteur afin de limiter la croissance des cellules cancéreuses. Elle s’applique donc seulement à un nombre limité de cancers ; les cancers « hormonodépendants » comme celui du sein, de l’utérus ou de la prostate dépendant de l’action de l’œstrogène, de la progestérone et de la testostérone respectivement.
Par conséquent, le challenge à relever est de développer des thérapies capables d’un ciblage sélectif des sites tumoraux sans endommager les tissus sains.
Thérapie nanoparticulaire novatrice
Pour pallier ces limites, diverses innovations technologiques ont émergé ces dernières années, notamment dans le domaine de la nanomédecine. Les progrès considérables des nanotechnologies permettent aujourd’hui de développer des thérapies innovantes offrant de nouvelles possibilités de traitement. L’infiniment petit devient aujourd’hui porteur de grands espoirs. La taille des nanomatériaux leur permet d’interagir à l’intérieur même des cellules et ouvre des possibilités jusqu’ici inconnues pour augmenter l’efficacité de certains traitements classiques tout en réduisant leur toxicité.
Le monde des nanomédicaments en oncologie
Définition et classification des nano-objets
La dimension « nano » a investi l’industrie et nos vies quotidiennes. Les nanoparticules sont de plus en plus utilisées dans divers domaines tels que l’électronique, l’agroalimentaire ainsi que dans les domaines pharmaceutique et cosmétique. Les nanotechnologies concernent la conception, la caractérisation, la production et l’application de structures, dispositifs et systèmes par le contrôle de la forme et de la taille à une échelle nanométrique. Cependant, il existe dans la littérature des définitions contradictoires pour caractériser ces structures nanométriques. Par exemple, selon la norme ISO TS 80004-1(1), un nanomatériau est « un matériau dont au moins une dimension externe est à l’échelle nanométrique (environ de 1 nm à 100 nm) ou qui possède une structure interne ou de surface à l’échelle nanométrique » (1). D’après cette définition, le «nanomatériau » est un terme englobant aussi bien les nano-objets, qu’ils soient libres ou sous forme d’agrégat ou d’agglomérat, que les nanomatériaux contenant des nanoparticules ainsi que ceux structurés à l’échelle nanométrique.
Le Joint Research Centre (JRC) de la Commission Européenne a émis des recommandations sur la définition de « nanomatériau » qui constituent une base générale pour l’instrumentation règlementaire dans les pays de l’Union. Cette définition a été adoptée par les régulateurs des biomédecines, dispositifs médicaux mais également dans des annexes du REACH. La définition établit cette fois que le seul paramètre déterminant est une dimension extérieure à l’échelle nanométrique du matériau, qui est solide à température et pression dites normales (298.15 K et 101.325 Pa). Le terme matériau est générique et indépendant de tout contexte réglementaire (Rauscher et al.,2019).
Il existe une multitude de matériaux différents définis en fonction de leurs dimensions respectives selon la norme ISO TS 80004-2(3). Parmi les nano-objets, il est possible de distinguer les nanoplaques (1D : c-à-d 1 dimension externe à l’échelle nanométrique), les nanofibres (2D) et les nanoparticules (3D). D’autres caractéristiques comme la composition chimique des nano-objets permettent de les classifier. On retrouve notamment des nanoparticules organiques comme des liposomes, des micelles, des dendrimères et des nanoparticules polymériques, ainsi que des nanoparticules inorganiques de métal et d’oxyde métallique, pour ne citer que celles-là .
Les nanoparticules peuvent être non manufacturées, elles sont alors appelées particules ultrafines, qu’elles soient d’origine naturelle (comme les feux de forêts et les embruns marins) ou anthropique non intentionnelle (comme l’émanation de fumées de diesel, de tabac, soudage etc.). Elles peuvent aussi être manufacturéeset leur origine est alors anthropique et intentionnelle.
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Table des matières
Introduction
1. Maladie cancéreuse et fréquence des cancers
2. Étroitesse de la fenêtre thérapeutique des traitements actuels
3. Thérapie nanoparticulaire novatrice
4. Objectif du travail
Partie I : Le monde des nanomédicaments en oncologie
1. Définition et classification des nano-objets
2. Concept et objectif de nanomédicament
3. Les nano-objets pour élargir la fenêtre thérapeutique
3.1. Augmentation de la biodisponibilité des principes actifs
3.2. Accumulation des nanoparticules à l’intérieur de la cellule tumorale
3.3. Distribution maitrisée des principes actifs
3.3.1. Le ciblage passif : L’effet EPR
3.3.2. Les différents types de nanovecteurs
3.3.2.1. Les nanovecteurs de première génération : le ciblage passif
3.3.2.2. Les nanovecteurs de deuxième génération
3.3.2.3. Les nanovecteurs de troisième génération : le ciblage actif
3.4. Protection de la dégradation et réduction de l’élimination
3.5. Contournement des phénomènes de résistance
4. Enjeux pharmacocinétiques
4.1. Les propriétés des nanovecteurs
4.2. L’influence de l’environnement tumoral et les disparités interindividuelles
4.3. Les limitations de l’encapsulation
4.4. La problématique de la bioanalyse
5. Les apports de la nanomédecine
5.1. Les formes sur le marché actuellement
5.2. Les différentes formulations en développement
5.2.1. Les nanomédicaments et l’immunothérapie
5.2.2. La nanothéranostique
5.2.3. La conception de nanoparticules avec des lipides pro-médicaments
5.2.4. Les nanomédicaments et la thérapie génique
5.2.5. Les nanoparticules sensibles à un stimuli
5.2.6. Les métaux à haute densité électronique
Partie II : La nanotoxicité
1. Définition
2. Impact des caractères physico-chimiques des nanoparticules sur les effets biologiques
2.1. La taille des nanoparticules
2.2. La chimie de surface des nanoparticules
2.3. La charge des nanoparticules
2.4. La forme des nanoparticules
2.5. La stabilité des nanoparticules
2.6. La structure cristalline et l’élasticité des nanoparticules
3. Formation de la couronne biologique (‘Corona’)
4. Mécanismes de toxicité des nanoparticules
4.1. Mécanismes de toxicité moléculaire
4.2. Mécanismes de toxicité cellulaire
4.3. Toxicité tissulaire
5. Premières interactions des nanoparticules avec les systèmes biologiques
5.1. Le système immunitaire inné
5.2. Reconnaissance par les neutrophiles
5.3. Reconnaissance par les macrophages
5.4. Activation des voies de signalisation et de l’inflammation
5.5. Reconnaissance par les cellules dendritiques et présentation aux lymphocytes T
6. Mise en jeu du système immunitaire inné lors de l’injection de nanoparticules manufacturées
6.1. Les physiopathologies potentielles des réactions à la perfusion
6.1.1. Hypersensibilité médiée par les IgE
6.1.2. Hypersensibilité médiée par les IgG
6.1.3 Libération massive de cytokines
6.1.4. Réaction pseudo allergique dépendante de l’activation du complément
6.1.5. La théorie « Double hit »
7. Considérations méthodologiques et problèmes rencontrés pour l’évaluation de la sécurité des nanomédicaments
7.1. Besoin urgent d’une évaluation toxicologique adaptée et représentative
7.2. Les défis rencontrés
7.3. Stratégie de conception d’un cadre de dépistage d’immunotoxicité préclinique
Conclusion
futures perspectives
Annexe
