Lymphome extra ganglionnaire de la zone marginale du MALT

EPIDEMIOLOGIE DES LYMPHOMES NON HODGKINIENS EXTRA GANGLIONNAIRES

EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE

Fréquence

L’incidence mondiale des LNH s’accroît de façon constante depuis plusieurs décennies [12]. Cependant cette évolution ne peut être imputable uniquement à un meilleur enregistrement des cas, une meilleure tenue des registres, une amélioration des techniques diagnostiques et des classifications histopathologiques ou à un vieillissement de la population [12].
Au début des années 1990, des rapports sur l’épidémiologie et l’augmentation de l’incidence des lymphomes non hodgkiniens ont indiqué que cette affection était l’une des maladies malignes dont l’incidence augmentait le plus rapidement au cours du temps et ce partout dans le monde [10].
Aux Etats-Unis, une étude de la National Cancer Institute (NCI) montrait que le nombre de cas de lymphome a augmenté d’environ 75% depuis le début des années 1970, avec une augmentation de l’incidence de 8,5 à 15,1/100.000 habitants/an entre 1973 et 1992 ; et cette incidence augmenterait d’environ 3 à4% par an [12].
En France [10], les lymphomes malins non hodgkiniens représentent la seule hémopathie maligne dont l’incidence augmente significativement depuis les années 70, et ce d’environ 5% par an. Ils ne représentent que 3 à 4% des cancers incidents avec environ 15 à 20 nouveaux cas/100 000 habitants/an.
Au Sénégal, en 2008, selon l’IARC, le lymphome non hodgkinien représentait 4,5% des cancers incidents [29].
Au Sénégal, Gueye I. dans une étude rétrospective effectuée sur une période de 04 ans (2002-2005) à l’Hôpital Principal de Dakar retrouvait que les lymphomes représentaient l’hémopathie maligne la plus fréquente et notait 44% de lymphomes non hodgkiniens extra ganglionnaires [32].
Aux Etats-Unis, on note une augmentation de l’incidence des LNH extra ganglionnaires de 4,1 % par an de 1975 à 2003 [66].
Selon Mnejja M. et al. , les lymphomes constituent les deuxièmes cancers de la tête et du cou après les carcinomes épidermoïdes [46].
Costes V. en 2009 affirmait que les lymphomes de la tête et du cou représentaient plus du tiers des lymphomes extra ganglionnaires et en constituaient le deuxième site après le tube digestif [15]. La sphère ORL représente le siège de 50% des lymphomes extra ganglionnaires [7].
L’atteinte extra ganglionnaire des lymphomes malins non hodgkiniens est habituelle et présente dans près d’un tiers des cas [11]. Hariga I. et al. en 2010 affirmaient que les lymphomes malins non hodgkiniens représentent 5% des tumeurs malignes de la tête et du cou et se développent préférentiellement à partir du tissu lymphoïde extra ganglionnaire.

Sexe

Partout dans le monde, il existe une prédominance masculine avec un sex-ratio d’environ 1,5/1 [10]. Brette M.-D. et Monteil J.-P. dans leur article paru en 2004 parlaient d’un sex-ratio de 1,8 [8].
En France, entre 1978 et 2000, une augmentation de l’incidence était observée dans les deux sexes [10].

Age

En France, l’âge moyen au diagnostic en 2000 était de 64 ans chez l’homme et de 70 ans chez la femme. Le taux d’incidence est faible avant 40 ans, il augmente progressivement avec l’âge et atteint son maximum à 90 ans [10].

Race

Aux Etats-Unis où le facteur racial est pris en compte, les taux du lymphome non hodgkinien sont plus élevés dans la population blanche que dans la population noire [10].

EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE

L’étiologie des LNH extra ganglionnaires est encore largement inconnue. Les facteurs tels que des agents infectieux, des terrains dysimmunitaires, des maladies auto-immunes ou des facteurs environnementaux sont impliqués dans leur survenue.

Agents infectieux

De nombreux microorganismes sont reconnus comme acteurs de lalymphomagenèse et constituent aujourd’hui des cibles thérapeutiques à part entière [31] :
– Le virus d’Epstein-Barr est le virus le plus impliqué (lymphome de Burkitt endémique, lymphomes T/NK centro-faciaux, lymphomes liés au VIH, prolifération lymphoïde chez le transplanté,… [10, 18, 24, 30, 55].
– Le virus T lymphotrophique humain (HTLV-1) et le lymphome leucémique à cellules T de l’adulte dans les zones d’endémie (Japon, Caraïbes, Afrique noire) [10] [24]
– L’herpès virus humain type 8 (HHV8), agent causal du sarcome de Kaposi est associé à des lymphomes des séreuses de l’immunodéprimé [18] [24] [10]
– Le virus VIH n’est pas directement responsable de la transformation maligne mais favorise la survenue des lymphomes par l’immunodépression qu’il entraine [18]. Au niveau de la tête et du cou, la maladie extra ganglionnaire est significativement plus fréquente chez les patients infectés par le VIH que chez les patients non infectés [60].
– Le virus de l’hépatite C et le lymphome de MALT splénique [24].
– Helicobacter pylori, bactérie Gram négatif ubiquitaire, la plus connue comme lymphomagène, dont la responsabilité est assurée dansl’apparition du lymphome de MALT gastrique [10] [18] [58]
– Chlamydia psittaci et le lymphome de MALT orbitaire [19]
– Campylobacter jejuni et le lymphome du MALT jéjunal [25]
– Borrelia burgdorferi et le lymphome de MALT cutané [25]
– Infection à Plasmodium falciparum : Il a été rapidement réalisé que la ceinture du lymphome en Afrique coïncidait avec la distribution de la malaria hyperendémique et holoendémique menant à la suggestion que la malaria ou plusieurs autres agents infectieux transportés par les moustiques étaient responsables de la tumeur. Plusieurs études ont montré qu’une transmission pérenne et continue de la malaria et l’infection à Epstein-Barr virus sont deux co-facteurs dans la pathogenèse du lymphome de Burkitt endémique.

Terrains dysimmunitaires

L’immunodépression, congénitale ou acquise augmente considérablement le risque de développer un lymphome [67].
Les déficits immunitaires congénitaux : l’ataxie-télangiectasie, le syndrome de Wiskott-Aldrich sont connus pour être des affections prédisposantes à la survenue des lymphomes en raison de l’immunodépression qu’elles entrainent [10] tout comme les déficits immunitaires acquis : L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine.

ETIOPATHOGENIE DES LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS EXTRA GANGLIONNAIRES DE LA TETE ET DU COU

CYTOGENETIQUE DES LYMPHOMES

L’analyse cytogénétique a montré que les tumeurs malignes sont porteuses d’anomalies chromosomiques acquises, clonales pouvant être primaires, spécifiques, impliquant des gènes dont la modification ou la dérégulation joue un rôle dans l’initiation du processus pathologique, ou secondaire, jouant un rôle dans la progression ou la transformation tumorale [3].

Lymphome extra ganglionnaire de la zone marginale du MALT

C’est le plus fréquent des lymphomes des glandes salivaires [15]. Une localisation à la thyroïde est possible. Les anomalies cytogénétiques les plus fréquemment rencontrées sont la trisomie 3 et la translocation t(11;18) (q21;q21).

Lymphome T/NK extra ganglionnaire de type nasal

Il est le plus fréquent des lymphomes des fosses nasales, en particulier chez les asiatiques et les américains du Sud. Quelques anomalies génétiques ont été rapportées : del 6 (q21-25), del(17 (p12-p13), del(13)(q14-q34) et le gain de1p32-pter.

Lymphome folliculaire 

Tous les lymphomes folliculaires ont des anomalies cytogénétiques. La plus fréquente est la translocation t(14;18) (q32;q21) associée à une dérégulation du gène Bcl-2, présente dans 80 à 90 % des cas. De rares cas ont une translocation variante t(2;18) (p12;q21) ou t(18;22) (q21;q11). Les anomalies en 3q27 sont rares.

Lymphome de la zone du manteau

L’anomalie cytogénétique caractéristique des lymphomes du manteau est la translocation (11;14) (q13;q32) qui juxtapose le gène Bcl-1 sur le chromosome 11 et le gène des chaînes lourdes des immunoglobulines sur le chromosome 14, avec une hyperexpression de la cycline D1 retrouvée dans 90 à 100% des cas.
D’autres anomalies ont été décrites comme les délétions 13q14 et 22q11.

Lymphome B diffus à grandes cellules

Ils sont le plus souvent rencontrés au niveau de l’anneau de Waldeyer. Une translocation 14;18 peut être observée ou un réarrangement impliquant la région 3q27 et l’oncogène LAZ3/Bcl-6. D’autres translocations impliquant des gènes d’immunoglobuline comme t(8;14) , t(9;14) (p13;q32) ont également étédécrites.

Lymphome de Burkitt

Il se présente volontiers comme une tumeur du massif facial avec souvent une extension endobuccale. Il est caractérisé par la présence d’une translocation t(8;14) (q24;q32) ou de l’une de ses variantes t(2;8) (p12;q24) et t(8;22) (q24;q11) avec mise en cause d’un gène de chaîne légère ou de chaîne lourde d’immunoglobuline et l’oncogène MYC.

Lymphome plasmoblastique

Il s’agit d’une forme rare de lymphome siégeant avec prédilection au niveau de la cavité orale. Il est considéré comme une entité particulière parmi les lymphomes B diffus à grandes cellules et est observé essentiellement chez les VIH positifs mais peut se rencontrer dans d’autres situations d’immunodépression.

Plasmocytome extramédullaire

Il siège préférentiellement au niveau des cavités nasales, des sinus paranasaux et du nasopharynx.

LYMPHOMAGENESE

La genèse des lymphomes implique des modifications acquises du génome favorisées par ses modifications physiologiques, à savoir réarrangement des gènes codant pour les Ig, hypermutations somatiques et switch de classe. Ainsi, des translocations fréquentes impliquent les gènes codant pour les immunoglobulines. Les stimulations répétées du récepteur B à l’antigène (BCR) favorisant les remaniements génomiques sont également impliqués dans la lymphomagenèse, ainsi que des facteurs microenvironnementaux.

Bases moléculaires de la lymphomagenèse

Translocations chromosomiques impliquant les gènes des récepteurs aux antigènes 

Il s’agit d’une translocation des gènes c-myc (qui favorise la prolifération, l’apoptose et inhibe la différenciation, entrainant ainsi une transformation des cellules lors de son hyperexpression), de la cycline D1 (qui intervient dans la régulation du cycle cellulaire, favorisant ainsi l’entrée permanente des cellules dans le cycle), de la Bcl-2 (qui inhibe les dimères à activité pro-apoptotique) et de la Bcl-6 (avec un rôle anti-apoptotique).

Translocations chromosomiques avec gènes de fusion

Les fusions avec les gènes codant pour des protéines à activité tyrosine kinase aboutissent à une activité catalytique constitutive, la protéine kinase étant en plus délocalisée par rapport à sa localisation intracellulaire normale. L’activation constitutive des voies de signalisation intracellulaire par ces oncoprotéines résulte en l’indépendance aux facteurs de croissance, permettant la survie et laprolifération des cellules, mais également un blocage de la différenciation et une résistance aux agents génotoxiques.

Inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs (délétions)

Deux altérations génétiques principales sont notées : celles du P53 [52] (appelé « gardien du génome ») dont la perte de fonction permet aux cellules cancéreuses d’échapper aux phénomènes d’apoptose et, l’altération des inhibiteurs des kinases du cycle cellulaire.

Rôle des agents infectieux

Les agents infectieux, spécialement les virus, expliquent plusieurs des néoplasies les plus communes, jusqu’à 20% de tous les cancers. Un grand nombre de lymphomes survient à cause d’agents infectieux tels que l’EBV, le VIH et le HHV8.

Le lymphome T/NK extra ganglionnaire de type nasal

Il s’agit du lymphome nasal le plus fréquent chez les patients originaires d’Asie du Sud-Est, d’Amérique Centrale et d’Amérique du Sud.
Les biopsies montrent le plus souvent une muqueuse ulcérée siège d’un infiltrat lymphoïde dense qui détruit les glandes muqueuses. Les ulcérations, l’angiocentrisme, l’angiodestruction avec dépôts fibrineux dans les parois vasculaires sont responsables de la nécrose zonale. L’épithélium en surface est volontiers hyperplasique pseudo épithéliomateux. La taille des cellules tumorales est très variable selon les cas : petite à moyenne et grandes. Les noyaux sont le plus souvent irréguliers mais parfois ronds, hyperchromatiques, les cytoplasmes sont volontiers bien visibles et pâles. 80% sont de phénotype NK : CD2+, CD3- de surface, CD56-. Certains cas ont un phénotype T : CD56-, CD3+, CD5+, CD4 ou CD8+. Un phénotype cytotoxique (expression de laperforine, de TIA1 et de granzyme B) est constant [figure 8].

Table des matières
INTRODUCTION
Première partie : Rappels
1. Anatomie de la tête et du cou
1.1 Les glandes salivaires
1.2 Les amygdales
1.3 Le pharynx
1.4 Le larynx
1.5 La glande thyroïde
2. Système hématopoïétique et l’hématopoïèse
2.1 Système hématopoïétique
2.1.1 Les organes lymphoïdes primaires
2.1.2 Organes lymphoïdes secondaires
2.2 L’hématopoïèse
2.2.1 Compartiments de l’hématopoïèse
2.2.2 La lymphopoïèse B
2.2.3 La lymphopoïèse T
2.2.4 La régulation
3. Epidémiologie des lymphomes extra ganglionnaires de la tête et du cou
3.1 Epidémiologie descriptive
3.1.1 Fréquence
3.1.2 Sexe
3.1.3 Age
3.1.4 Race
3.2 Epidémiologie analytique
3.2.1 Agents infectieux
3.2.2 Terrains dysimmunitaires
3.2.3 Maladies auto-immunes
3.2.4 Facteurs familiaux
3.2.5 Facteurs environnementaux
4. Etiopathogénie des lymphomes
4.1 Cytogénétique des lymphomes
4.1.1 Lymphome extra ganglionnaire de la zone marginale du MALT
4.1.2 Lymphome T/NK extra ganglionnaire de type nasal
4.1.3 Lymphome folliculaire
4.1.4 Lymphome du manteau
4.1.5 Lymphome B diffus à grandes cellules
4.1.6 Lymphome de Burkitt
4.1.7 Lymphome plasmoblastique
4.1.8 Plasmocytome extramédullaire
4.2 Lymphomagenèse
4.2.1 Bases moléculaires de la lymphomagenèse
4.2.2 Rôle des agents infectieux
4.2.3 Stimulations antigéniques chroniques
5. Etude histologique des lymphomes
5.1 Lymphome B diffus à grandes cellules
5.2 Lymphome extra ganglionnaire de la zone marginale du MALT
5.3 Lymphome folliculaire
5.4 Lymphome du manteau
5.5 Lymphome de Burkitt
5.6 Lymphome plasmoblastique
5.7 Plasmocytome extramédullaire
5.8 Lymphome T/NK extra ganglionnaire de type nasal
6. Diagnostic des lymphomes extra ganglionnaires ORL
6.1 Présentation clinique
6.1.1 Circonstances de découverte
6.1.2 Examen clinique
6.2 Confirmation histologique
6.3 Examens complémentaires
6.3.1 D’extension
6.3.2 Préthérapeutiques
6.4 Classification
6.4.1 Formulation internationale de travail ou Working Formulation
6.4.2 Classification OMS
6.4.3 Classification de Ann Arbor
6.4.4 Classifications pronostiques
7. Traitement
7.1 Buts
7.2 Moyens
7.2.1 La chimiothérapie
7.2.1.1 Protocoles de chimiothérapie
7.2.1.2 Toxicités au cours de la chimiothérapie
7.2.2 La radiothérapie
7.2.2.1 Modalités de la radiothérapie
7.2.2.2 Organes à risque et contraintes de dose
7.2.2.3 Toxicités au cours de la radiothérapie
7.2.3 Autogreffe de cellules souches
7.2.4 Immunothérapie
7.2.5 Radio-immunothérapie
7.3 Indications
7.3.1 Anneau de Waldeyer
7.3.2 Fosses nasales et sinus
7.3.3 Cavité orale
7.3.4 Glandes salivaires
7.3.5 Thyroïde
7.3.6 Larynx
7.4 Résultats
8. Surveillance
Deuxième partie : Notre étude 
1. Patients et méthodes
1.1 Cadre de l’étude
1.2 Type et durée de l’étude
1.3 Population cible
1.3.1 Critères d’inclusion
1.3.2 Critères de non inclusion
1.4 Paramètres étudiés
1.4.1 Méthodes de recueil
1.4.2 Méthodes d’analyse
2. Résultats
2.1 Epidémiologie
2.1.1 Sexe
2.1.2 Age
2.1.3 Age selon le sexe
2.1.4 Variation de la prévalence hospitalière
2.1.5 Service de provenance
2.1.6 Origine géographique
2.2 Clinique
2.2.1 Antécédents
2.2.2 Durée d’évolution
2.2.3 Signes fonctionnels
2.2.4 Signes généraux
2.2.5 Caractères physiques du lymphome
2.2.5.1 Siège
2.2.5.2 Lésion tumorale
2.2.5.3 Extension locale
2.2.6 Signes physiques
2.3 Paraclinique
2.3.1 Biologie
2.3.1.1 Hémogramme
2.3.1.2 Bilan métabolique
2.3.1.3 Bilan inflammatoire
2.3.1.4 Bilan thyroïdien
2.3.1.5 Immunophénotypage
2.3.1.6 Sérologies
2.3.2 Imagerie médicale
2.3.3 Histologie
2.3.4 Classification
2.4 Thérapeutique
2.4.1 Chirurgie
2.4.2 Radiothérapie
2.4.3 Chimiothérapie
2.5 Evolution
2.5.1 Récidive
2.5.2 Devenir
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION 
1. Données épidémiologiques
1.1 Etat civil
1.1.1 Age
1.1.2 Sexe
2. Etude clinique
2.1 Antécédents
2.2 Durée d’évolution
2.3 Signes généraux et fonctionnels
2.4 Données cliniques
3. Données paracliniques
3.1 Bilan hématologique
3.2 Bilan sérologique
3.3 Bilan radiologique
3.4 Données histologiques
3.5 Classification
4. Données thérapeutiques
5. Devenir
CONCLUSION 
RECOMMENDATIONS 
REFERENCES 
ANNEXE 

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