L’organisation de la CSU Sanofi pour les dépôts réglementaires des essais cliniques

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Packaging et conditionnement

Plusieurs mois avant le début de l’étude, les équipes en charge du conditionnement des produits prennent en compte les différents éléments du protocole pour envisager le conditionnement le plus approprié. Une fois ce point défini, l’étiquetage est mis en circuit de validation auprès des différents pays qui seront potentiellement impliqués dans l’étude ; cet étape permet de s’assurer de la conformité réglementaire de cet étiquetage et de procéder à la validation linguistique.
Les produits d’investigations subissent une étape importante de packaging. Il y a un labelling bien spécifique à la recherche biomédicale : des mentions particulières doivent figurer sur celui-ci tel que le numéro de patient, le produit à l’étude, le numéro de traitement, le numéro de visite, etc.
! Exemple d’étiquetage primaire/secondaire d’un produit pour une étude observationnelle de phase IV : Insuline Glargine

Distribution et transport

Une fois le médicament conditionné correctement il est envoyé au service de la distribution qui va gérer son envoi vers l’établissement de santé. Cette étape de transport peut être gérée par le laboratoire lui-même s’il possède son propre service logistique, ou il peut être sous-traité à une entreprise spécialisée. De nombreux transporteur se sont spécialisés dans le transport de produits pharmaceutiques (DHL, UPS, Kuehne Nagel, etc.…). Le transport est une étape sensible dans la chaîne du froid car les ruptures de charge y sont nombreuses ainsi les variations de température peuvent être nombreuses et peuvent avoir un impact sur la qualité du produit transporté. Le sous-traitant s’engage à respecter les normes de qualités imposées par le laboratoire et les réglementations en vigueur. Il est souvent avantageux pour une société dont ce n’est pas le cœur de métier de sous-traiter le transport de ses produits :
! » Réduction des coûts
! » Réduction de l’administratif
! » Rester spécialisé dans son cœur de métier (ici l’industrie pharmaceutique) ! » Pas d’augmentation de son volume de ressources humaines ! » Etc.
Mais la sous-traitance de cette activité peut aussi complexifier la relation laboratoire – hôpital
– patient lorsque que les livraisons sont mal gérées ou quand le produit est détérioré.

La prise en charge par l’établissement de santé

La mise en stockage est une étape très critique car les produits y sont beaucoup manipulés et transportés par des membres de la PUI (dans les EDS). . Les conditions de stockage conditionnent pour une grande partie l’ensemble du sujet que nous traitons dans ce mémoire et qui sera détaillé plus loin
Il est important que les personnes en charge de cette mise en stockage aient les bons réflexes, les bonnes instructions et les bons outils.
Avant d’entrer dans les détails, on constate qu’il existe plusieurs modes de stockage :
! » le stockage dans la PUI qui apporte en général le plus de fiabilité et de sécurité car les Pharmaciens de PUI sont des professionnels de la gestion du médicament ;
! » Le stockage dans une pharmacie spécifique pour les études se déroulant dans des services particuliers tels que les centres d’investigation clinique ou apparentés ; pas de problème car en général il y a un pharmacien
! » le stockage au sein du service réalisant la recherche
Cette solution n’est pas celle qui est à privilégier mais parfois le type d’étude et l’organisation de l’hôpital peut imposer ce mode de fonctionnement, dans ce cas les produits ne bénéficient pas de l’environnement sécurisé de la PUI
Le stockage à la pharmacie avec des lots d’avance dans le service, mais en général ce système n’est utilisé que lorsque l’attribution des produits ne nécessite pas l’utilisation d’un système sophistiqué d’attribution des produits – Cas des études en ouvert
Dans ces deux derniers cas, le transfert des produits se fait sous forme de dispensation globale ou semi globale.

La dispensation au patient

Ensuite, pour assurer la dispensation des médicaments, trois solutions existent pour la pharmacie à usage intérieure :
! » La dispensation globale : livraison des médicaments par la pharmacie à partir des commandes établies en fonction des besoins estimés par les unités de soins. Le pharmacien n’a aucun contrôle.
! » La dispensation à délivrance re-globalisée : la pharmacie détermine les besoins en médicaments à la vue des ordonnances et relevés d’administration. Les médicaments sont ensuite distribués « en vrac » aux unités de soins.
! » La dispensation nominative : la pharmacie délivre des doses individualisées chaque jour ou chaque semaine après analyse pharmaceutique d’une ordonnance individuelle. Elle favorise la promotion du bon usage du médicament, la réduction des coûts et améliore la confiance des patients dans le système de santé.
Dans la plus grande part des pharmacies à usage intérieur, une dispensation nominative des traitements est réalisée et elles restent le lieu central de gestion des produits d’investigations. Mais il existe encore dans certains établissements des dispensations globales vers les services cliniques. Ceux-ci possèdent leur propre pharmacie, dédiée au service. Ce type de dispensation s’impose à un établissement de santé pour plusieurs raisons :
! » Manque de moyens (humains, financiers, ect.) pour assurer une dispensation nominative
! » Infrastructure non adaptée
! » Déresponsabilisation du pharmacien à l’égard de la dispensation des traitements

Le retour du traitement à la pharmacie

Les conditions d’administration du traitement vont influencer la réconciliation pharmaceutique, elles sont variées et peuvent se faire de différentes façons :
! » Hospitalisation classique.
! » Certains traitements exigent un environnement stérile pour leur administration (thérapies réduisant fortement les défenses immunitaires du patient). Le traitement est alors réalisé à l’hôpital, en chambre stérile, afin de prévenir tout risque infectieux.
! » Aujourd’hui, le système de soins privilégie le maintien du patient à domicile, lorsqu’il le souhaite. De ce fait, pour de nombreux pathologies lourdes (cancers), l’administration de la chimiothérapie peut être conduite en hospitalisation à domicile (HAD). Les critères de qualité des soins, de suivi du patient et de permanence en cas d’urgence sont stricts et parfaitement encadrés.
! » Parallèlement, les services d’hospitalisation de jour se sont multipliés ces derniers temps. Le principe est de recevoir le patient tôt le matin, de réaliser les éventuels examens préalables nécessaires puis d’administrer le traitement sous surveillance hospitalière. Une fois l’hospitalisation terminée, le patient peut rentrer chez lui.
! » Pour certains traitements il n’est pas nécessaire de mettre en place de telle procédure. Par exemple avec les stylos à injection pour l’insulinothérapie sont injectés par le patient lui-même sans assistance particulière.
Après administration ou même si celui-ci n’a pas été utilisé il est impératif de détruire le produit d’investigation. Les grandes structures hospitalières prennent en charge la destruction de ces médicaments. D’autres, par manque de moyens ou à cause d’une infrastructure non
adaptée, ne peuvent pas effectuer la destruction., le promoteur de l’étude doit alors se charger 37
d’enlever les produits du centre d’investigation et doit les détruire par ses propres moyens. En prenant le laboratoire Sanofi comme exemple, les produits d’investigations sont enlevés par un transporteur sous-traitant pour être rapatriés au centre de distribution de Montpellier.
Toutes ces étapes finales sont également documentées pour assurer la bonne traçabilité des traitements.
Ainsi le cycle de vie entier du produit d’investigation est tracé, de sa distribution à sa destruction, pour assurer le verrou pharmaceutique.

La gestion de la chaîne des produits thermosensibles

Aujourd’hui de nombreux médicaments de la recherche biomédicale sont concernés par la chaîne du froid. Des composés comme les anticorps monoclonaux, les dérivés d’insuline ou autres protéines sont qualifiés de produits thermosensibles car ils ont une température de conservation dirigée. Le conditionnement de ces produits est primordial pour éviter au maximum les variations de température, la logistique y est complexe et la distribution coûteuse.
Cette chaîne du froid est gérée par une réglementation précise et un certain nombre de processus.

Définition

Réglementations

La réglementation de la chaîne du froid s’appuie sur les référentiels suivants :

Le Code de la Santé publique (extrait) :

« … le pharmacien responsable défini à l’article R.5124-4 assume les missions suivantes dans la mesure où elles correspondent aux activités de l’entreprise ou organisme dans lequel il exerce [4] :
# » Il organise et surveille l’ensemble des opérations pharmaceutiques de l’entreprise ou de l’organisme, et notamment, la fabrication, la publicité, l’information, la pharmacovigilance, le suivi et le retrait des lots, la distribution, l’importation et l’exportation de médicaments, produits concernés ainsi que les opérations de stockage correspondantes [5]
# » Il veille à ce que les conditions de transport garantissent la bonne conservation, l’intégrité et la sécurité de ces médicaments, produits ou articles. » [6]

Les Bonnes Pratiques de Distribution 

# » Au niveau Mondial – guidelines on Good Distribution Pratices WHO (World Health Organisation) qui régissent la distribution des produits pharmaceutiques pour les pays qui ne possèdent pas leur propre guide
# » Au niveau Européen : lignes directrices des GDP, traduites en droit national pour chaque état membre en France, les BPD.
Les BPD ont récemment évoluées à cause des changements majeures et complexes dans la chaîne d’approvisionnement des médicaments (nouveaux acteurs, nouveaux flux de distribution, recours à la sous-traitance, nouvelle réglementations. Et à cause de toute la supply chain avec notamment les risques liés aux médicaments falsifiés.

Bonnes pratiques de Fabrication 

Les normes qui sont appliquées sur les sites de fabrications posent la base des règles qui sont appliquées sur le reste du circuit de distribution du médicament.

Recommandations ANSM

# » Recommandation « canicule et produits de santé ».
# » Bulletin de vigilance sur la conservation des médicaments en cas « d’épisode de grand froid ».

Recommandations CNOP

# » Recommandations de gestion des produits de santé soumis à la chaîne du froid entre +2°C et +8°C à l’officine publié par l’ordre national des pharmaciens (Edition de Décembre 2009) [9]
# » Recommandation « recommandations relatives au transport des produits de santé sous température dirigée (5°C +/- 3°C) » (décembre 2012) [10]
# » Recommandation « gestion des produits de santé soumis à la chaîne du froid soumis à la chaîne du froid entre +2°C et +8°C à l’officine » (décembre 2009).

Lignes directrices de l’EMA et de l’ICH

# » Ces lignes directrices sont élaborées par le Groupe Qualité de l’EMA constitué d’experts des différents états membres de l’Union Européenne de l’industrie pharmaceutique, ou par le groupe ICH, comprenant des experts à la fois européens, japonais, américains. Les lignes directrices élaborées par ces derniers sont valables en UE, au Japon et US, ce qui permet d’harmoniser les applications de ces lignes directrices. Elles sont au nombre de quatre et définissent un certain nombre de conditions de réalisations des études de stabilité des produits (conservation, réalisation des études de stabilité, …).
Ces textes permettent de poser les bases techniques sur la réception, le stockage et la dispensation. Les caractéristiques, les principes d’utilisation des enceintes thermostatiques et des enregistreurs de température sont renseignés (ils seront détaillés par la suite).
C’est sur la base de ces textes que le laboratoire Sanofi a rédigé sa propre réglementation pour la gestion de la chaîne du froid : « Guide for Investigators and pharmacists involved in Sanofi Clinical trials » [11].

Excursion de température

Il existe plusieurs ranges de température pour les produits thermosensibles :
! » Ambiant et froid positif (+15 à +25 °C, <30 °C, +2 à +8°C, +2 à +25 °C, +8 à +15 °C, ect.)
! » Froid négatif (<-15 °C, <-18 °C, <-20 °C)
La sensibilité d’un médicament aux variations de température dépend principalement de la nature de son principe (ou ses) principes actif(s), la nature de ses excipients et, comme précisé en introduction, de son conditionnement. Chaque présentation d’un médicament peut réagir différemment à un dépassement en fonction de l’intensité et de la durée d’exposition (= excursion) à des températures non conformes. Dès lors qu’une excursion de température devient significative, avec un impact potentiel sur la qualité du produit on parlera de déviation de température.

Elévation de la température

Les dépassements vers le « haut » ont des effets potentiels de nature physico chimique, comme la dénaturation de la forme galénique du médicament. Une augmentation de la température pour les produits thermosensibles entraîne en particulier une augmentation de la vitesse d’hydrolyse et une accélération des phénomènes d’oxydation du principe actif ou des excipients. Elle peut également entraîner une augmentation de la vitesse de prolifération bactérienne. De manière générale, la température est un catalyseur des réactions chimiques et biologiques. Elle augmente la cinétique des réactions
En chimie on mesure l’énergie d’activation positive par la loi d’Arrhenius : K = Ae-E/RT
Où k est la constante de vitesse de la réaction, A est le facteur pré exponentiel (il est lié à la fréquence des collisions moléculaires, incluant le facteur temps), E est l’énergie d’activation nécessaire pour que la réaction soit amorcée, R est la constante des gaz parfaits et T est la température en °K. On peut donc voir avec cette équation que la vitesse de la réaction de dégradation dépend directement de la température. Ce système est utilisé dans les études de dégradation accélérées afin de déterminer la vitesse de réaction de dégradation à n’importe quelle température. Dès l’atteinte du niveau d’énergie d’activation, chaque dépassement peut altérer le médicament : effet cumulatif. A chaque dépassement de température le seuil de l’énergie d’activation s’abaisse. Le cumul des ruptures de charges et des ouvertures de porte des enceintes à répétition est problématique.

Les dépassements vers le « bas » et la congélation

Les dépassements vers le « bas » ont des effets potentiels physico chimiques liés à la congélation. Pour dégrader la totalité d’un médicament il suffit d’une seule congélation. C’est la grande différence avec les dépassements vers le « haut », et dans le cas des médicaments sensibles à la congélation le froid peut se révéler plus dangereux que le chaud.
Ce qui en fait un point important dans la gestion de la chaine du froid est qu’une dégradation ne se voit que très rarement sur le produit. C’est pour cette raison qu’il est important d’avoir des enregistrements de température et la connaissance de la stabilité des médicaments lors d’excursions de température (calcul permanent du TOR = Time Out of Range).

Processus de dégradation d’un médicament

La dégradation d’un médicament au cours du temps correspond à une perte de stabilité du principe actif et/ou des excipients. Elle va dépendre des propriétés physico-chimiques de ses constituants et des conditions de conservation.
On distingue quatre types de réactions de dégradation : l’hydrolyse, l’oxydation, la photo dégradation et la contamination microbienne (cette dernière n’est pas une dégradation du principe actif à proprement parlé). [8] Mais il existe également des réactions d’isomérisation.
[9] Autrement dit, les facteurs responsables de la dégradation sont l’oxygène, l’eau, le rayonnement UV et la température. Ainsi pour protéger les médicaments sensibles, les fabricants ajoutent des adjuvants divers (conservateurs, antioxydants, etc.) et déterminent des conditions de conservation précises.

Le contrôle de la chaîne

Monitoring

Le contrôle de la chaîne du froid se fait à toutes les étapes de la chaîne du froid : le transport et le stockage (Figure 4 : Cycle de vie du produit d’investigation). Il est à noter qu’aujourd’hui au laboratoire Sanofi le monitoring de la température révèle bien plus d’excursions lors de la période de stockage dans le centre investigateur.
Cette augmentation du nombre d’excursions de température s’explique par le durcissement de la réglementation (européenne ou française), le nombre grandissant d’études cliniques menées, le fait que ces 2 dernières raisons apparaissent simultanément ce qui complique la tâche des pharmaciens, et beaucoup d’autres raisons. Cette constatation pourrait surement se vérifier chez d’autres promoteurs.
Cela prouve que le monitoring de la température est une nécessité lors de la distribution de médicaments. Il est d’autant plus important pour des produits d’essai clinique où plusieurs paramètres du produit sont peu (ou pas) connus (par exemple sa réaction face à une variation de température)
Les acteurs de la surveillance de la température sont aussi bien le transporteur, le centre investigateur ainsi que l’Attaché de Recherche Clinique du laboratoire promoteur de l’étude. Le centre investigateur est tenu de surveiller la température qui est appliquée aux traitements qu’il stocke et qui sont sous sa responsabilité. Lorsque que le centre investigateur n’est pas compliant il arrive que l’ARC fasse le monitoring à distance en sollicitant le centre. Les acteurs de cette surveillance sont formés à la procédure de déclaration des excursions de température. La procédure doit préciser la conduite à tenir en cas d’alarme (excursion) lors de la lecture des sondes de température accompagnant les produits.

Mise en quarantaine

En cas d’excursion de température, relevé par un des acteurs de la chaîne du froid, les produits doivent être systématiquement placés en quarantaine. La quarantaine se matérialise de deux façons :
! » Physique : une zone de stockage dénommée « Quarantaine » est séparée physiquement du reste des produits stockés. Dans les centres investigateurs cette zone se matérialise le plus souvent par une étagère exclusivement prévue à cet effet dans une enceinte réfrigérée. Mais la meilleure solution est d’avoir une autre enceinte réfrigérée pour y stocker tous les produits en quarantaine. Malheureusement cette option n’est pas assez répandue par manque de place ou de budget dans les centres.
! » L’IVRS (système automatique d’attribution aléatoire de traitement aux patients) : c’est le centre lui-même qui place les produits en quarantaine dans ce système. Ce mouvement de stock peut être aussi réalisé par l’administrateur de l’IVRS. Ce système d’attribution aléatoire des traitements permet d’éviter facilement la dispensation d’un produit placé en quarantaine.

Décision du promoteur en cas d’excursion de température

L’accord du promoteur de l’étude, nécessaire quant à l’autorisation d’utilisation des produits mis en quarantaine, au vu des données de stabilité du produit qui sont en sa possession, doit être obtenu avant toute remise en stock. Plusieurs paramètres rentrent en jeux pour évaluer la pertinence d’une excursion de température :
! » La durée de l’excursion
! » La température atteinte
! » Le nombre d’événements précédents celui-ci ! » L’importance des événements précédents ! » Stabilité physico-chimique du produit
Dans le cas où le promoteur ne peut donner son accord pour la remise en stock des produits, ceux-ci sont alors détruits.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIÈRE PARTIE : L’INFLUENCE DU CARACTÈRE THERMOSENSIBLE DES MÉDICAMENTS DES ESSAIS CLINIQUES SUR LEUR DISTRIBUTION ET LEUR GESTION OPÉRATIONNELLE
I.! Situation générale
1.! Contexte
1.! Sanofi
2.! Les essais cliniques
3.! L’organisation de la CSU Sanofi pour les dépôts réglementaires des essais cliniques.
II.! La logistique des produits pharmaceutiques
1.! Les produits d’investigations
2.! Le circuit de distribution des traitements
1.! Au niveau du laboratoire
2.! La prise en charge par l’établissement de santé
3.! La dispensation au patient
4.! Le retour du traitement à la pharmacie
III.! La gestion de la chaîne des produits thermosensibles
1.! Définition
1.! Réglementations
2.! Excursion de température
3.! Processus de dégradation d’un médicament
2.! Le contrôle de la chaîne
1.! Monitoring
2.! Mise en quarantaine
3.! Décision du promoteur en cas d’excursion de température
3.! Risques et impacts
1.! Patient
2.! Economique
3.! Moral
4.! Problématiques
1.! Raisons
2.! Points critiques
DEUXIÈME PARTIE : PROPOSITION D’UNE ACTION CORRECTIVE ET PRÉVENTIVE EN VUE D’HARMONISER ET STANDARDISER LE MESSAGE TRANSMIS AUX PUI, METHODES ET RESULTATS
I.! Proposition
1.! Problématiques
1.! Constat
2.! Résolution
2.! Cahier des charges
3.! Implémentation dans les PUI
II.! Harmonisation du message
1.! Les recommandations générales
1.! La réception
2.! Le stockage
3.! Transfert interne
4.! La dispensation
2.! Les sondes de température
1.! Définitions
2.! Types de sondes
3.! « Le bon capteur au bon endroit au bon moment »
4.! Procédure back-up
3.! Les enceintes de stockage thermostatiques
1.! Définition
2.! Points de vigilance
3.! Qualification d’une chambre froide
4.! Principe d’utilisation
5.! Procédure back-up
4.! Alarmes
1.! Définitions
2.! Points de vigilance
3.! Principe d’utilisation
4.! La temporisation
5.! Réglages
5.! Logiciel d’exploitation et analyse des données d’enregistrement des températures
1.! Définition :
2.! Principe d’utilisation
3.! Des solutions connectées
6.! Transfert interne
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES

Télécharger le rapport complet