Logiciels de pilotage et de planification de traitement

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Radiotherapie et recherche preclinique

Cancer et radiotherapie

Le cancer concerne l’ensemble des maladies liees a une croissance cellulaire anormale pouvant s’etendre a di erentes parties du corps (metastases). La carcinogenese est favorisee aussi bien par des facteurs internes (mutations genetiques) ou externes (tabac, matieres chimiques, exposition aux radiations). Entre 2005 et 2009 le cancer a et la premiere cause de mortalite en France chez l’homme et la seconde chez la femme apres les accidents vasculaires cerebraux [1]. En 2015, 385 000 nouveaux cas de cancers ont et estimes en France, le plus frequent chez l’homme etant celui de la prostate mais celui du poumon entra^nant le plus de deces. Chez la femme le cancer du sein est le plus frequent et est egalement a l’origine du plus grand nombre de deces [1]. La survie du patient ou la guerison du cancer dependent de son type, de sa localisation et de son extension au moment du diagnostic. Plusieurs solutions existent pour le traiter, utilisees seules ou concomitantes, les principales etant la chirurgie, la chimiotherapie et la radiotherapie.
La chirurgie permet un retrait de la tumeur et des zones in ltrees si elles sont operables. L’acte chirurgical aide egalement au diagnostic et a la prise en charge optimale du patient, notamment a partir d’une biopsie tumorale.

Radiotherapie preclinique et enjeux dosimetriques

La chimiotherapie est l’administration de medicaments permettant de ralentir ou de stop-per la  croissance de cellules se developpant anormalement vite, comme les cellules tumorales. Ce traitement n’est pas cible et a ecte egalement les cellules saines a renouvellement rapide comme la moelle, les cellules digestives et de reproduction et les follicules pileux, entra^nant ainsi des e ets secondaires a ectant la qualite de vie du patient.
La radiotherapie est un traitement localise visant a detruire les cellules tumorales a l’aide de rayonnements ionisants. Aujourd’hui, un cancer sur deux est traite par radiotherapie et elle contribue a la guerison de 40 % des patients. Ainsi en 2015, environ 204 000 personnes ont et traitees par radiotherapie en France, dans les 886 etablissements existants sur le territoire [15]. Nous nous interesserons plus particulierement a cette modalite.
En radiotherapie, l’interaction des rayonnements avec les tissus biologiques va endom-mager l’ADN des cellules, menant a la mort cellulaire et a la sterilisation du cancer. Des e ets nefastes a long terme peuvent cependant resulter d’un tel traitement du fait de l’ir-radiation inevitable des tissus sains. L’objectif du traitement est donc de deposer une dose (energie par unite de masse exprimee en J/kg ou Gy) letale localement a la tumeur tout en epargnant les tissus sains et organes a risques avoisinants. Pour cela la dose est dans un premier temps fractionnee dans l’espace. Plusieurs incidences d’irradiation sont focalisees sur la cible permettant de maximiser le dep^ot dose a la tumeur et repartir la dose recue par les tissus sains. Comme les cellules tumorales ont generalement de moins bonnes capacites de reparation que les cellules saines le traitement est egalement fractionne dans le temps. Ainsi, une radiotherapie classique delivre la dose totale par fractions de 2 Gy, une fraction par jour, 5 jours par semaines [17]. Ce principe de fractionnement et d’etalement est a la base de la reussite du traitement. Il permet aux tissus sains de se regenerer entre les seances alors que les cellules cancereuses presentant des defauts de reparation sont eradiquees. Ce schema est represent sur la gure 2.1.1 ou la probabilite de contr^ole tumoral (sa destruc-tion) et la probabilite de complication due a l’irradiation des tissus sains (la toxicite des rayonnements) sont representes en fonction de la dose totale plani ee. Il existe alors une fen^etre therapeutique de dose (compromis) maximisant le contr^ole tumoral et minimisant la toxicite du traitement.

Radiotherapie et recherche preclinique

Les protocoles de traitement varient en fonction du type de cancer, de son stade et des antecedents medicaux du patient. Par exemple pour le traitement d’un cancer du sein, 50 Gy en 25 seances de 2 Gy sont generalement prescrits alors que pour un cancer de la prostate, la dose va de 70 a 80 Gy avec un fractionnement de 2 Gy. Un autre exemple est celui de la radiotherapie des metastases cerebrales se faisant avec une seance unique et une dose de 20 Gy.

Etapes et techniques de traitement

Il existe plusieurs strategies pour irradier le volume cible en radiotherapie, comme la curietherapie ou la radiotherapie metabolique ou des sources radioactives sont placees a l’interieur du patient. L’alternative la plus courante, a laquelle nous nous interesserons ici, est la radiotherapie externe, ou la source de rayonnement est a distance du patient. Elle est utilisee dans 90 % des traitements [18].

Accelerateur lineaire

Les faisceaux de radiotherapie externe sont aujourd’hui issus d’accelerateurs lineaires medicaux. Ils delivrent des faisceaux d’electrons mono-energetiques ou des spectres de pho-tons dans la gamme d’energie du MeV. Le schema d’un accelerateur classique est represent sur la gure 2.1.2. La production d’un faisceau de photons suit di erentes etapes, illustrees sur la gure 2.1.3.
Des electrons sont produits dans le canon a electrons par emission thermo-ionique, suite au chau age d’un lament de tungstene. Ils sont alors acceleres dans une cavite, a des energies allant de 4 MeV a 25 MeV, a l’aide d’une onde hyperfrequence generee par un magnetron (ou un klystron suivant le modele d’accelerateur). Ils sont guides et con nes dans la cavite sous vide gr^ace a des aimants. Le faisceau est ensuite devi de sa trajectoire (d’environ 90 ) par des electro-aimants pour venir impacter une cible de tungstene. L’interaction des electrons dans le champ des noyaux de la cible genere des photons de freinage (bremsstrahlung) dont le spectre en energie est continu et dont l’energie maximale correspond a l’energie des electrons. Des photons de uorescence sont egalement emis. Ils sont dus a l’ionisation des couches electroniques (K, L, M) du tungstene.
Par convention, l’energie des faisceaux de photons est notee 4 MV ou 25 MV par exemple, en reference a la tension d’acceleration des electrons qui determine l’energie maximale du spectre de photons correspondant.
Des elements en aval de la cible assurent l’homogeneit du faisceau (c^one egalisateur), contr^olent le debit de dose, l’homogeneit et la symetrie du champ (chambre d’ionisation monitrice) ou modi ent la distribution de dose ( ltre en coin). La mise en forme du faisceau est faite a l’aide de m^achoires (collimateurs primaires) et d’un collimateur multi-lames (MLC pour multi leaf collimator) qui permet au faisceau d’epouser la forme du volume cible.

Etapes du traitement

Le deroulement de la radiotherapie debute par la prescription medicale faite par le radiotherapeute (dose totale, nombre de seances et dose par seance).
Le patient passe alors un scanner de simulation pour l’acquisition des donnees ana-tomiques ( gure 2.1.4 (a)). Il s’agit d’une acquisition tomographique de l’attenuation des rayons X dans les tissus. Ces images de reference fournissent une carte anatomique 3D comprenant les informations sur la densit des tissus, utiles a la plani cation du traitement.
Le scanner est realis en position de traitement ou le patient peut ^etre immobilise avec un systeme de contention. Son positionnement sur la table est reper a l’aide de tatouages ou de reperes sur un masque de contention, realises a l’intersection des lasers axial, sagittal et coronal presents en salle de scanner, comme le montre la gure 2.1.4 (b). Ils permettent de repositionner quotidiennement le patient en alignant ces reperes sur les m^emes lasers presents en salle de traitement.
Les images sont ensuite exportees vers un logiciel de plani cation de traitement (TPS pour Treatment Planning System en anglais), occupant une place centrale dans la cha^ne de traitement. Il est constitue d’un ensemble de logiciels informatiques dedies a la de nition des volumes a traiter, de la balistique des faisceaux et du calcul des distributions de doses associees. Les caracteristiques des faisceaux ont prealablement et implementees dans le TPS a n que la dose calculee reproduise des mesures dosimetriques de reference dans l’eau.
La plani cation du traitement (voir gure 2.1.5) est e ectuee sur l’image du patient dont les voxels sont convertis en densites electroniques pour le calcul de la dose. Le volume cible et les organes a risques sont tout d’abord delimites, et peuvent ^etre associes a des contours prealablement e ectues sur des images IRM (imagerie par resonance magnetique) ou TEP (tomographie par emission de positon), fusionnees au scanner de reference. Les faisceaux d’irradiation sont ensuite choisis (nombre, energie, angle d’incidence, forme) pour obtenir la meilleure conformation a la tumeur, compte tenu des parametres techniques de l’accelerateur. Le TPS calcule alors les distributions de dose pour la balistique choisie avec
Figure 2.1.5 : Plani cation du traitement sur le TPS a partir des images de reference : delineation du volume cible et des organes a risque, de nition d’une balistique, calcul de dose et visuali-sation des histogrammes dose-volume pour l’optimisation de la plani cation. Exemple pour une radiotherapie de la prostate. Images RaySearch.
un algorithme de calcul, analytique ou Monte Carlo. Une information sur la couverture des volumes en fonction de la dose est fournie par des histogrammes dose-volume. Ils renseignent sur le pourcentage de chaque volume recevant une certaine dose et aident ainsi a optimiser la balistique et le poids des di erents faisceaux a n d’atteindre les objectifs xes par le radiotherapeute (prescription) et respecter les tolerances de dose aux organes a risques. Une fois valide par le radiotherapeute, le plan de traitement est export vers le logiciel de veri cation et d’enregistrement, pilotant l’accelerateur.
A chaque seance d’irradiation le patient est replac dans sa position de reference a l’aide des lasers pour la realisation du traitement. Son positionnement est contr^ole dans un premier temps a l’aide de la projection lumineuse du champ sur la peau. Des systemes d’imagerie portale (imagerie avec le faisceau de traitement) ou embarquee (tube a rayons X et imagerie perpendiculaire au faisceau) (voir gure 2.1.2) permettent d’obtenir des images 2D ou 3D du patient pour decaler le patient et faire co ncider les reperes anatomiques du jour avec ceux du scanner de reference.
Le dose delivree par faisceau est veri ee in vivo soit par une mesure ponctuelle sur l’axe du faisceau a la peau du patient, soit avec la distribution de dose obtenue a partir d’une image portale [19].

Techniques de traitement

La radiotherapie externe a grandement evoluee ces dernieres annees gr^ace aux impor-tants developpements techniques des appareils de traitement et d’imagerie. La technique de traitement la plus repandue est la radiotherapie conformationelle 3D realisee avec un accelerateur conventionnel ( gure 2.1.2), utilisant les images tomographiques multi-modalites pour de nir les volumes, et un calcul de dose assiste par ordinateur avec le TPS. Elle consiste a delivrer des faisceaux xes (de 2 a 7), a debit de dose constant, conformes au volume cible par le MLC.
Elle est progressivement remplacee par des techniques d’irradiation plus sophistiquees vi-sant a optimiser le contr^ole local de la tumeur et minimiser les e ets aux tissus sains. En radiotherapie conformationnelle par modulation d’intensit (RCMI), les formes de champ varient pendant l’irradiation gr^ace au mouvement des lames du MLC, generant des gradients de dose pour mieux couvrir la zone a traiter. Ceci a permis de reduire les marges autour du volume cible pour mieux proteger les tissus sains et augmenter la dose prescrite. Elle est uti-lisee principalement dans le cas des cancers de la prostate et de la sphere ORL. Une evolution de la RCMI plus recente est l’arc-therapie dynamique qui permet de sculpter davantage les distributions de dose en modi ant egalement le debit de dose pendant l’irradiation. Elle per-met de reduire le temps de traitement et limiter les eventuels deplacements intra-fraction du patient. La gure 2.1.8 illustre l’impact de l’evolution de ces techniques sur les distributions de dose pour une plani cation de traitement d’un cancer de la prostate [21]. La conforma-tion tumorale et la protection des tissus sains sont progressivement ameliorees par la RCMI et l’arc-therapie dynamique, en comparaison de la technique conformationnelle 3D.
Une autre machine de traitement par RCMI est la tomotherapie representee sur la – gure 2.1.9. Elle est basee sur une architecture de scanner et permet ainsi une delivrance des faisceaux helico dale avec une rotation de 360 degres autour du patient [22]. Le systeme contient aussi un imageur en vis a vis du faisceau permettant de veri er la position de traitement du patient.
D’autres accelerateurs medicaux permettent des techniques de traitement de pointe. La radiotherapie stereotaxique est une technique traitant des petites tumeurs (inferieures a 3 cm) avec plusieurs petits faisceaux non coplanaires. Des machines de traitement telles que le Cyberknife ( gure 2.1.10), le Gamma Knife, le Novalis Tx™ ont et developpees speci quement pour cette modalite. La particularite de ces traitements est la delivrance d’une dose elevee, generalement hypo-fractionnee (de 1 a 5 seances), dans un petit volume. Les exigences en terme de precision balistique sont alors accrues. Dans le cas de tumeurs intra-cr^aniennes (metastases cerebrales par exemple), la stereotaxie permet un reperage geometrique tridimensionnel precis de la tumeur en xant un cadre rigide sur le cr^ane du patient a n de reduire les erreurs liees au positionnement vis a vis du faisceau. Des localisations extra-cr^aniennes sont egalement traitees par radiotherapie stereotaxique telles que les tumeurs pulmonaires de petites tailles ou les lesions hepatiques.
Ces ameliorations dans la couverture du volume cible necessitent un ciblage precis rendu possible par la radiotherapie guidee par l’image. Les systemes d’imagerie en salle permettent de realiser des images 2D ou 3D du patient directement sur la machine de traitement a n de contr^oler et corriger la position du patient avant le traitement (inter-fraction). Les mouvements intra-fraction (mouvements respiratoires et cardiaques) peuvent aussi ^etre monitores pendant la seance avec di erents systemes d’imagerie. Cela permet de garantir la confor-mation du faisceau a la tumeur en temps reel, avec des techniques de radiotherapie asservie a la respiration ou des methodes de suivi de la tumeur en respiration libre. Ces techniques sont indiquees pour des tumeurs localisees dans des organes mobiles comme les poumons ou l’abdomen.
La realisation d’images de repositionnement systematique oriente egalement vers la ra-diotherapie adaptative ou le plan de traitement serait recalcul en cours de traitement pour tenir compte des changements anatomiques (retrecissement du volume tumoral, amaigrisse-ment du patient) durant les semaines de traitement [23].

Justesse et precision du traitement, place de la dosimetrie

La precision dans la realisation du traitement et la delivrance de la dose physique plani ee dependent de plusieurs etapes. La mesure de dose de rayonnement (dosimetrie) occupe une place importante dans la cha^ne de traitement, comme illustre sur la gure 2.1.11.
Avec les techniques actuelles, l’incertitude globale sur la dose delivree est d’au plus 4,7 % comme le resume le tableau 2.1.1 [24]. Cette incertitude provient des mesures dosimetriques de reference, indispensables pour etalonner la machine de traitement en dose absolue et modeliser les faisceaux dans le TPS. Ces mesures sont notamment celle du debit de dose absolue et de son evolution en fonction des dimensions du champ, de la profondeur dans le milieu. Elles sont e ectuees dans l’eau, milieu representatif de la composition des tissus humains. Ces mesures seront detaillees au chapitre 3. L’algorithme de calcul de la dose par le TPS in uence aussi la precision sur la dose delivree avec notamment la gestion du dep^ot de doses en presence d’heterogeneites (poumons notamment). En ce qui concerne le patient, l’incertitude reside dans la de nition des contours des volumes cible et a risque et de la precision du positionnement inter et intra-fraction.
D’autres mesures de dose assurent la qualite du traitement delivr . Ainsi, des mesures dosimetriques de concordance entre le traitement plani e et e ectivement realis sont ef-fectuees pre-traitement pour contr^oler les distributions de doses (2D, 3D). Par ailleurs, la dosimetrie in vivo assure un contr^ole supplementaire de la dose delivree au patient et permet de detecter des erreurs systematiques. L’implementation de la dosimetrie de transmission avec l’imageur portal pendant le traitement permet de contr^oler, entre autre, la forme du champ vis a vis du volume cible en temps reel [26].

Table des matières

Remerciements
1 Introduction 
2 Radioth´erapie pr´eclinique et enjeux dosim´etriques 
2.1 Radioth´erapie et recherche pr´eclinique
2.1.1 Cancer et radioth´erapie
2.1.2 Etapes et techniques de traitement ´
2.1.3 Recherche pr´eclinique en radioth´erapie
2.2 Elements de dosim´etrie ´
2.2.1 Interactions des photons dans la mati`ere
2.2.2 D´ep^ot d’´energie par les ´electrons secondaires
2.2.3 Grandeurs dosim´etriques et th´eorie des cavit´es
2.3 Dosim`etre pour la radioth´erapie pr´eclinique
2.3.1 D´etecteurs commercialis´es
2.3.2 Choix d’un dosim`etre adapt´e aux faisceaux pr´ecliniques
3 Caract´erisation de l’irradiateur pr´eclinique 
3.1 Pr´esentation de l’irradiateur
3.1.1 Tube `a rayons X
3.1.2 Irradiation
3.1.3 Imagerie embarqu´ee
3.1.4 Logiciels de pilotage et de planification de traitement.
3.2 Caract´erisation m´ecanique et dosim´etrique.
3.2.1 Pr´ecision m´ecanique
3.2.2 Temps de mont´ee de l’irradiation
3.2.3 Dosim´etrie absolue
3.2.4 Dosim´etrie relative
3.3 Caract´erisation spectrale
3.3.1 M´ethodes de d´etermination des spectres
3.3.2 GATE.
3.3.3 Simulations des spectres en ´energie du X-Rad 225Cx
3.3.4 Validation
3.4 R´esum´e
4 Dosim`etre `a fibre scintillante DosiRat 
4.1 Principes de la scintillation
4.1.1 Scintillation
4.1.2 Quenching
4.1.3 Lumi`ere parasite
4.2 Description du d´etecteur
4.2.1 Sonde
4.2.2 Syst`eme de d´etection
4.3 Caract´eristiques dosim´etriques
4.3.1 Sensibilit´e et pr´ecision
4.3.2 Lumi`ere parasite
4.3.3 Stabilit´e
4.3.4 Lin´earit´e avec le kerma et le d´ebit de kerma
4.3.5 D´ependance angulaire
4.4 D´ependance en ´energie
4.4.1 Sensibilit´e intrins`eque de DosiRat
4.4.2 Interpr´etations `a l’aide du mod`ele de Birks
4.4.3 Discussion et comparaisons avec la litt´erature
4.4.4 Conclusion
4.5 R´esum´e
5 Utilisation pr´eclinique 
5.1 Etalonnage en dose dans l’eau ´
5.1.1 Mat´eriel et m´ethodes
5.1.2 R´esultats et discussion
5.2 Dosim´etrie relative
5.2.1 Facteurs d’ouverture collimateur
5.2.2 Rendements en profondeur
5.3 Dosim´etrie in vivo
5.3.1 Etalonnage en conditions pr´ecliniques ´
5.3.2 V´erifications dosim´etriques sur fant^ome
5.3.3 V´erifications dosim´etriques in vivo.
5.3.4 Conclusions sur la dosim´etrie in vivo.
5.4 Irradiation de tumeurs mobiles.
5.4.1 Prise en compte des mouvements en radioth´erapie
5.4.2 Dosim´etrie des cibles mobiles avec DosiRat
5.4.3 Conclusions
5.5 R´esum´e
6 Conclusion et perspectives 
6.1 Conclusion
6.2 Perspectives.
Bibliographie 

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