L’obésité chez l’humain
L’accumulation de graisse au niveau viscéral a un impact important sur l’incidence de plusieurs altérations métaboliques et maladies chroniques reliées à l’obésité (9). Le dimorphisme sexuel observé chez l’humain dans la distribution des graisses témoigne de l’importance des stéroïdes dans ce phénomène (6). La clarification de la relation entre les hormones sexuelles et la distribution des graisses ainsi que l’identification des mécanismes sous-jacents résulteraient en une meilleure compréhension de la physiopathologie de l’accumulation de gras viscéral (6).Nous avons étudié la relation entre la concentration plasmatique d’estrogènes ainsi que de plusieurs autres composés stéroïdiens et la distribution des graisses chez la femme ménopausée. Nos résultats démontrent que les estrogènes endogènes circulants (E2, E1, E1-S) sont fortement reliés à l’accumulation de graisse totale, la résistance à l’insuline et plusieurs altérations de paramètres métaboliques.Cependant, nous avons observé que l’impact des estrogènes sur les paramètres métaboliques était majoritairement expliqué par la variation concomitante de masse grasse. Par la suite, nous avons investigué la relation entre la concentration plasmatique de plusieurs androstanes et la distribution des graisses ainsi que la dysfonction du tissu adipeux chez la femme préménopausée. Plusieurs mesures d’adiposité étaient négativement associées à certains androgènes (Δ4, ADT, DHT) et précurseurs stéroïdiens (prégnénolone). Certains marqueurs de dysfonction adipocytaire, notamment le diamètre adipocytaire moyen viscéral et l’atténuation radiologique viscérale étaient négativement associés à la prégnénolone ou à la DHT. Ces associations étant particulièrement importantes avec la concentration plasmatique de prégnénolone, nous avons conclu qu’un faible taux de ce précurseur surrénalien pouvait être un marqueur de dysfonction adipocytaire.À notre connaissance, nous sommes les premiers à avoir comparé des patrons hormonaux mesurés à l’aide de la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, une technique de mesure reconnue par l’Endocrine Society comme fournissant des données plus fiables que d’autres techniques (107, 156), avec la masse grasse. De même, nous avons utilisé une méthode (TDM) permettant de différencier les deux dépôts de tissu adipeux abdominal, ce qui nous a permis de vérifier l’impact de ces différents stéroïdes sur la distribution des graisses. De plus, nous avons eu accès à des échantillons de graisse sous-cutanée et viscérale de femmes préménopausées minces à obèses, ce qui est un atout majeur dans cette étude. Ainsi, ces recherches apportent des éléments intéressants à la littérature actuelle sur la distribution des graisses et les hormones sexuelles chez la femme.
Forces et limites
Certaines limites doivent être soulevées. Ces données étant transversales, il est impossible d’établir une relation de cause à effet entre la distribution des graisses et la concentration plasmatique de stéroïdes. De plus, nos cohortes étant exclusivement composées de femmes, il est inadéquat de transposer ces résultats aux hommes. Comme les concentrations d’hormones ont été mesurées au niveau systémique, nous ne pouvons prétendre que les changements de concentrations hormonales sont exclusivement dus à la variation de masse grasse. Il est cependant important de noter que le tissu adipeux et la peau sont deux sites importants de conversion hormonale (83). Concernant notre deuxième étude, certaines associations auraient pu demeurer indétectables du fait du nombre restreint de sujets (n=42). Par ailleurs, certaines corrélations n’étaient pas significatives, probablement en raison d’un manque de puissance (voir les tableaux 2A et 2B, chapitre 2). Il est aussi important de mentionner que cette même cohorte était composée de femmes subissant une chirurgie gynécologique. Ainsi, il est possible que ces femmes présentent un patron hormonal différent du patron des femmes n’ayant pas ce type de complications. Cependant, la concentration moyenne de stéroïdes circulants se retrouvait dans les valeurs normales (voir chapitre 2, section Subjects and methods). Il est difficile d’avoir accès à du tissu adipeux viscéral et sous-cutané de femmes minces à obèses. Cette étude nous a donc permis d’obtenir des échantillons difficiles à acquérir autrement.Tel que mentionné précédemment, l’utilisation d’une technique précise et spécifique pour mesurer la concentration plasmatique de stéroïdes est une force importante de notre étude. Ceci est d’autant plus important avec la population à l’étude, puisque celle-ci a de très faibles taux plasmatiques d’hormones, rendant ainsi difficile la détection du stéroïde et la précision essentielle. Ces concentrations ont aussi été mesurées dans les deux cohortes par deux centres différents (soit grâce à nos collaborateurs Dr Jerzy Adamski à Munich et Dr Fernand Labrie à Québec), ce qui évite que les résultats soient attribuables à la duplication d’une erreur méthodologique. De même, l’utilisation de la TDM nous a permis d’avoir les aires totale, sous-cutanée et viscérale de tissus adipeux, ce qui est une force majeure de notre étude. L’utilisation de critères stricts afin de déterminer si les femmes ménopausées étaient susceptibles de prendre une thérapie de remplacement hormonal nous a aussi permis de nous assurer que nous mesurions la relation entre les estrogènes endogènes et la masse grasse.
Perspectives
Plusieurs composantes de la conversion hormonale dans le tissu adipeux demandent d’être étudiées plus en profondeur. Notamment, il serait intéressant de comparer les concentrations plasmatiques de stéroïdes avec celles retrouvées dans le tissu adipeux. Ainsi, il serait pertinent de déterminer si de plus hauts taux de stéroïdes dans le tissu adipeux se reflètent par des taux plus élevés au niveau plasmatique. Il a été suggéré par Blouin et collaborateurs que les androgènes pourraient avoir un effet physiologique biphasique (159). Ce phénomène implique qu’il existerait une fenêtre physiologique dans laquelle les hormones sexuelles auraient un effet sur le métabolisme, cet effet différant dans un contexte de doses supra-physiologiques ou déficientes (159). Ce phénomène a par ailleurs été observé avec la DHT, son effet sur l’expression de la HSL dans les adipocytes sous-cutanés étant stimulateur ou inhibiteur selon la dose (204). Ce même effet biphasique sur la HSL et la LPL a été observé avec l’E2 dans les adipocytes souscutanés également (127). Dans ce contexte, il serait intéressant d’étudier ces effets des androgènes et des estrogènes sur la dysfonction adipocytaire in vitro. Il serait aussi pertinent de valider cette hypothèse in vivo, en comparant les résultats entre des populations ayant des doses largement différentes d’hormones plasmatiques (exemple : femmes ménopausées versus femmes ménopausées prenant une thérapie de remplacement hormonal). Ces études pourraient réconcilier les disparités observées entre les femmes préménopausées et ménopausées. Finalement, il serait très intéressant et pertinent d’étudier davantage l’effet de la prégnénolone sur la dysfonction du tissu adipeux. Effectuer des études in vitro sur l’impact direct de ce stéroïde sur différents paramètres du métabolisme adipocytaire de même que sur la conversion des stéroïdes serait une
avenue prometteuse dans la compréhension des phénomènes biochimiques entourant la relation entre la distribution des graisses et le statut hormonal chez l’humain.
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Table des matières
Résumé
Abstract
Table des matières
Liste des tableaux
Liste des figures
Liste des abréviations et des sigles
Remerciements
Avant-propos
Introduction
1. L’obésité chez l’humain
1.1 Définition et prévalence de l’obésité
1.2 Distribution des graisses
1.2.1 Classification des tissus adipeux
1.2.2 Considérations méthodologiques
1.3 Dimorphisme sexuel chez l’humain
1.3.1 L’obésité viscérale
2. Estrogènes circulants chez l’humain
2.1 Estrogènes circulants chez la femme
2.1.1 Estrogènes et adiposité – femmes préménopausées
2.1.2 Changements hormonaux associés à la ménopause
2.1.3 Estrogènes endogènes chez la femme ménopausée
2.1.4 Thérapie de remplacement hormonal
2.3 Estrogènes et métabolisme
2.3.1 Prise alimentaire et gain de masse grasse
2.3.2 Lipolyse et lipogenèse
2.3.3 Adipogenèse
2.3.4 Sensibilité à l’insuline
2.3.5 Adipokines
2.3.6 Cytokines inflammatoires
3. Androgènes circulants chez l’humain
3.1 Androgènes circulants chez l’homme
3.2 Androgènes circulants chez la femme
3.3 Androgènes et métabolisme
3.3.1 Lipolyse et lipogenèse
3.3.2 Adipogenèse
3.3.3 Adipokines
Objectifs et hypothèses
Objectif général
Objectifs spécifiques
Chapitre 1 : L’impact des estrogènes circulants sur la masse adipeuse et sur les altérations métaboliques chez
la femme ménopausée
Résumé
Abstract
Introduction
Subjects and methods
Results
Discussion
Acknowledgements
Funding
Disclosures
Abbreviations
References
Figure headings
Chapitre 2 : Les taux de stéroïdes circulants et le phénotype du tissu adipeux chez la femme préménopausée
Résumé
Abstract
Introduction
Subjects and methods
Results
Discussion
Acknowledgements
Funding
Disclosure statement
Abbreviations
References
Figure headings
Conclusion
Bibliographie
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