L’inhibition de la lactation

L’inhibition de la lactation

La prolactine 

La prolactine est une hormone importante puisqu’elle est à l’origine de la fabrication du lait. Nous allons approfondir les mécanismes de fonctionnement de cette hormone puisque ce sont ces mêmes mécanismes qui seront la cible des dérivés de l’ergot de seigle dans le traitement de l’inhibition de la lactation lors de la période du post-partum. Les dérivés de l’ergot de seigle seront abordés dans une autre partie.

La synthèse de prolactine

Les cellules qui produisent la prolactine, appelées cellules lactotropes, occupent 20 % à 50 % de la population cellulaire de l’hypophyse et sont majoritairement localisées dans l’antéhypophyse. Les rôles principaux de cette hormone de 199 acides aminés (23 kDa) sont la stimulation de la croissance de la glande mammaire et la production de lait.Le gène codant pour la prolactine est situé sur le chromosome 6. Il résulte de la duplication d’un gène ancestral commun à plusieurs hormones apparentées dont l’hormone de croissance. La prolactine est d’abord produite sous forme de précurseur, la préprolactine permettant son transport dans la cellule lactotrope, puis la prolactine se retrouve rapidement dans la circulation sanguine après un processus d’exocytose. La prolactine n’est pas stockée dans la cellule lactotrope. Plusieurs isoformes résultant d’une protéolyse ont été identifieés. L’isoforme principalement retrouvée dans la circulation sanguine est la prolactine monomérique et oxydée. D’autres isoformes existent notamment en dimérisation ou en assemblage avec des immunoglobulines. Ces isoformes sont également appelées respectivement « big prolactine » ou « big big prolactine ».Il est à noter qu’il a été établi qu’une partie de la prolactine n’est pas synthétisée par les cellules lactotropes mais par des tissus périphériques tels que la glande mammaire, le cerveau, la prostate chez l’homme ou bien encore les cellules lymphocytaires. Les mécanismes de production et de régulation de cette prolactine produite par des tissus extra-hypophysaire sont encore très mal connus.

Régulation de la synthèse et de la sécrétion de la prolactine

Les mécanismes de régulation de la synthèse et de la sécrétion de la prolactine impliquent une structure centrale, l’hypothalamus, et des structures périphériques, les gonades et la thyroïde. Il faut noter qu’il existe un mécanisme de rétrocontrôle de la sécrétion de la prolactine par elle-même par l’intermédiaire d’un mécanisme paracrine.Les facteurs inhibiteurs hypothalamiques :
• La dopamine joue le rôle de ce qu’on appelait autrefois le Prolactin Inhibiting Factor (PIF). C’est le principal régulateur de la régulation de la sécrétion de la prolactine. Synthétisée au niveau hypothalamique, cette hormone se lie aux récepteurs dopaminergiques de type D2 des cellules lactotropes entraînant une inhibition de la synthèse de prolactine.
• L’acide gamma-amino-butyrique (GABA) se fixe sur des récepteurs gabaergiques présents à la surface des cellules lactotropes et inhibe la sécrétion de prolactine.
• La somatostatine est un peptide produit par l’hypothalamus. Il est plus connu pour son action la libération de l’hormone de croissance. Cependant il apparaît qu’il inhibe aussi la libération de la TSH (Thyroïd Stimulating Hormon) et de la prolactine.
• La Gonadotrophin releasing hormone associated peptide (GAP) inhibe la sécrétion de prolactine à des doses très faibles.
Les facteurs stimulateurs hypothalamiques :
• La thyrotropin realising hormone (TRH), principalement connue pour son action sur la libération de la TSH, est un tripeptide hypothalamique ayant une double action sur la prolactine. En effet c’est un puissant activateur de la prolactine qui augmente la sécrétion de la prolactine mais aussi sa synthèse dans les cellules lactotropes. Les récepteurs à la TRH situés sur les cellules lactotropes sont couplés à une phospholipase C qui induit la production d’inositol tri-phosphates entraînant la sortie de Ca2+ du reticulum endoplasmique. Cette augmentation de Ca2+ aboutit à la libération de prolactine.
• Le vaso-intestinal peptide (VIP) exerce une action sur la libération de prolactine via une stimulation de l’activité d’une enzyme : l’adénylate cyclase.
• La sérotonine stimule la sécrétion de la prolactine.
• L’Angiotensine II stimule la sécrétion de prolactine par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques situés à la surface des cellules lactotropes.
• D’autres facteurs augmentent la sécrétion de prolactine comme par exemple l’ocytocine, les opioïdes, les endorphines ou bien la bradykinine. Les mécanismes de cette régulation sont encore mal connus.
Les facteurs inhibiteurs périphériques
• La progestérone jouerait plusieurs rôles sur la prolactine. Ainsi elle supprimerait la formation des récepteurs à la prolactine tout en diminuant le nombre de récepteurs aux œstrogènes stimulateurs. Il en résulte une diminution de la libération de prolactine par les cellules lactotropes. La sécrétion de prolactine augmente donc au cours de la grossesse sous l’action des œstrogènes mais elle reste ralentie par l’action de la progestérone.
• Les glucocorticoïdes exercent un effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine de même que la vitamine D3
Les facteurs stimulateurs périphériques :
• Les œstrogènes stimulent la sécrétion de prolactine. C’est ainsi que les œstrogènes entraînent chez la femme enceinte une augmentation physiologique de la sécrétion de prolactine pendant la grossesse. L’œstradiol entraîne, par l’intermédiaire d’une action directe au niveau du gène codant pour la prolactine, une augmentation de la production de prolactine et donc une hypertrophie des cellules lactotropes.
• La testostérone entraîne une augmentation de la sécrétion de la prolactine par un effet indirect via une aromatisation de la testostérone en œstrogènes.

Les rythmes de sécrétion de la prolactine

La sécrétion de la prolactine est pulsatile comme de nombreuses hormones hypophysaires. De plus, cette sécrétion s’effectue selon un rythme circadien. De cette manière la sécrétion augmente 30 minutes à une heure après l’endormissement, atteint un maximum au cours du sommeil et passe par un minimum une à deux heures après le réveil. Par ailleurs le stress provoque des pics de sécrétion de prolactine mais lors de la grossesse le taux de prolactine sanguin devient insensible au stress. D’autres événements peuvent aussi augmenter le taux de prolactine transitoirement comme un rapport sexuel, une hypoglycémie ou un exercice physique.Chez la femme le taux de prolactine augmente à la puberté. Lorsque la femme est normalement réglée le taux de prolactine reste constant au cours du cycle malgré les variations du taux d’œstrogènes présent dans le sang. Cependant certaines études tendent à montrer qu’il existe une variation minime du taux de prolactine qui est toutefois corrélée avec la variation du taux d’œstrogènes.Au cours de la grossesse le taux de prolactine commence à augmenter dès le premier trimestre et ce taux s’élève progressivement jusqu’à la fin de la grossesse où ce taux est environ dix fois supérieur à celui obtenu avant la grossesse. Cette augmentation d’activité de l’antéhypophyse s’accompagne d’un doublement du volume de celle-ci.

Récepteur et transmission du signal de la prolactine

Le récepteur à la prolactine, appelé aussi récepteur lactogénique, est transmembranaire. Ainsi il possède un domaine extra-cellulaire de 210 acides aminés interagissant avec l’hormone, un domaine transmembranaire de 24 acides aminés et un domaine intra-cellulaire impliqué dans la transmission du message hormonal à la cellule cible. Ce dernier domaine est composé de 50 à 350 acides aminés selon les isoformes de récepteurs existants.L’étape de fixation de la prolactine sur le domaine extra-cellulaire de son récepteur s’appelle l’activation du récepteur. Cela entraîne une dimérisation de ce récepteur avec un autre récepteur à la prolactine formant ainsi un homodimère. Interviennent ensuite de nombreuses kinases en intra-cellulaire dont on peut citer les principales : La kinase JAK2 et les MAP kinases. Cette cascade de réaction conduit à l’activation de gènes cibles à l’origine de nombreuses réactions biologiques.Les récepteurs à la prolactine sont présents dans de très nombreux tissus. Chez l’Homme on connaît bien leur localisation dans les reins, les ovaires et les glandes mammaires. Certaines études menées in vitro chez l’animal ont montré un grand nombre de ces récepteurs au niveau du foie mais aussi au niveau des organes lymphoïdes (thymus, rate, ganglions et moelle osseuse).

Table des matières

Table des figures
Table des tableaux
Liste des abréviations
Introduction
Partie 1 : Histoire et physiologie de la lactation
I- L’inhibition de la lactation : une pratique historique
1- L’apparition de l’allaitement par autrui
2- Les « recommandaresses »
3- Les découvertes de Pasteur et l’alimentation par le lait de vache
II- Physiologie de la lactation
4 1- La glande mammaire
a- La glande inactive
b- La glande active
2- La lactogenèse
a- La lactogenèse de type I
b- La lactogenèse de type II
3- Les premiers jours de la lactation
4- Mécanismes, régulation et production de lait
a- Mécanismes endocrines
b- Mécanismes autocrines
5- La prolactine
a- La synthèse de prolactine
b- Régulation de la synthèse et de la sécrétion de la prolactine
c- Les rythmes de sécrétion de la prolactine
d- Récepteur et transmission du signal de la prolactine
e- Actions biologiques de la prolactine
III- Evolution en absence d’allaitement
1- La congestion mammaire et l’engorgement mammaire
2- La mastite
3- L’abcès du sein
Partie 2 : L’inhibition de la lactation
I- L’inhibition de la lactation est un choix
1- Un choix personnel
2- De nombreux obstacles culturels, sociologiques et psychologiques à l’allaitement
a- Les obstacles culturels
b- Les obstacles sociologiques et psychologiques
3- Un choix médical
a- Les causes infectieuses
b- Les pathologies et traitements de la mère
c- Les pathologies du nouveau-né
d- Les causes locales
II- Les dérivés de l’ergot de seigle
1- Origine des dérivés de l’ergot de seigle
2- Structure générale des dérivés de l’ergot de seigle
3- Le mécanisme d’action des dérivés de l’ergot de seigle
a- Action dopaminergique
b- Action sérotoninergique
c- Action adrénergique
4- Les molécules dérivées de l’ergot de seigle
a- La bromocriptine
b- Le lisuride
c- La dihydroergocriptine
d- La cabergoline
5- Les données d’efficacité
a- Les données d’efficacité concernant la bromocriptine
b- Les données d’efficacité concernant la dihydroergocryptine
c- Les données d’efficacité concernant la cabergoline
d- Les données d’efficacité concernant le lisuride
6- Les effets indésirables
7- Les contre-indications médicales
8- Les interactions médicamenteuses
a- Contre-indications médicamenteuses
b- Associations déconseillées
c- Association faisant l’objet de précaution d’emploi
9- Les précautions d’emploi
10- Recommandations du CNGOF
III- Les autres méthodes médicamenteuses
1- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
2- Les diurétiques
3- La thérapeutique hormonale
4- Les autres méthodes médicamenteuses
IV- Les médecines « douces » ou alternatives
1- La phytothérapie
2- L’homéopathie
a- Principes de l’homéopathie
b- Schémas homéopathiques proposés dans l’inhibition de la lactation
c- Schémas homéopathiques proposés dans le traitement des symptômes liés à la montée laiteuse
3- L’acuponcture chinoise
V- Les méthodes complémentaires
1- La restriction hydrique et le bandage des seins
2- Les applications chaudes
3- Les applications froides
4- Les purges
VI- Les conseils de base à dispenser à une femme qui choisit de ne pas allaiter
VII- Alimentation, médicaments et diminution de la lactation
Partie 3 : Les pratiques et la pharmacovigilance concernant les dérivés de l’ergot de seigle
I- Etat des lieux des pratiques en France
1- Les pratiques jusqu’en 1994
2- La recherche d’alternatives après 1994
3- Un protocole proposé par le CNGOF en 2007
4- Etat des pratiques en 2011
5- L’exemple du CHU de Toulouse : une nouvelle prise en charge
II- Pratiques professionnelles à l’étranger
III- Cas notifiés au CRPV d’Angers
1- Méthodologie
a- Sélection des cas et appréciation de l’indication
b- Appréciation de la gravité
c- Appréciation de l’imputabilité du médicament
d- Définition des utilisations non conformes au RC
2- Résultats
a- Description générale des cas
b- Description des deux cas graves survenus à l’été 2012
c- Description et discussion autour de l’imputabilité
d- Descriptions des utilisations non conformes au RCP
e- Description des effets indésirables observés
3- Conclusion
IV- Les cas retrouvés dans la littérature
V- Etat actuel de la pharmacovigilance en France et en Europe
VI- La pharmacovigilance en dehors de l’Union Européenne
Bibliographie
Annexes
Conclusion

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