L’inflammation périphérique est associée à une modification de la perfusion cérébrale SPECT dans la schizophrénie

La compréhension de la physiopathologie sous-jacente de la schizophrénie peut aider à mieux sélectionner et développer les traitements. Dans les années 1970, la théorie monoaminergique était la principale théorie nosologique et émettait l’hypothèse que la schizophrénie était due à des dysfonctionnements de la dopamine. Cette approche a montré ses limites puisque les antipsychotiques antidopaminergiques de première ligne ne sont efficaces que chez 34% des patients [1] et que la clozapine, l’antipsychotique le plus efficace, a une puissance antidopaminergique moindre avec une efficacité de seulement 60% chez les patients ne répondant pas aux antipsychotiques précédents [2]. Les hypothèses biologiques actuelles sur la persistance des symptômes psychotiques sous traitement se concentrent sur des différences dans le fonctionnement des voies dopaminergiques ou des changements dans les voies du glutamate ou d’autres neuromédiateurs. Ces points de vue ne s’excluent pas mutuellement ; plusieurs voies convergent et peuvent contribuer à la neurobiologie de la persistance des symptômes psychotiques sous traitement.

En plus de ces possibles explications, nous disposons maintenant de plus de deux décennies de données mettant en évidence le rôle des processus immuno-inflammatoires dans la schizophrénie. Parmi celles-ci, des études portant sur l’ensemble du génome ont montré que la mutation de l’antigène leucocytaire humain était le modèle le plus constant retrouvé dans la schizophrénie [3]. Une augmentation globale de l’expression des gènes proinflammatoires a été trouvée au niveau des transcriptions et des protéines dans l’histologie post-mortem de cerveaux de patients schizophrènes [4]. Les patients schizophrènes présentent, en effet, de multiples sources d’inflammation, dont l’infection à Toxoplasma et le surpoids [5]. Tous ces résultats ont renforcé l’hypothèse immuno-inflammatoire dans la schizophrénie [6]. Si l’activation microgliale induite par l’inflammation périphérique a été bien documentée dans les études sur le cerveau post-mortem de la schizophrénie [4,7], on sait peu de choses sur les conséquences de l’inflammation sur la perfusion du cerveau vivant. Notre hypothèse est que l’inflammation peut induire des altérations de l’unité neurovasculaire (y compris les astrocytes, les cellules endothéliales et les neurones) qui pourraient entraîner des modifications de la perfusion cérébrale [8]. Nous avons également émis l’hypothèse que ces changements fonctionnels seraient un marqueur indirect de la persistance des symptômes psychotiques sous traitement antipsychotique.

Méthode

Plan de l’étude 

Tous les patients ambulatoires ont été recrutés dans l’hôpital universitaire régional de psychiatrie de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille (AP-HM) (http://fr.ap-hm.fr/), Marseille, France, à partir du mois d’avril 2011. Les patients été adressés en provenance de toute la région Provence-Alpes Cotes d’Azur (Sud de la France) par leur médecin généraliste ou leur psychiatre, qui ont ensuite reçu un rapport d’évaluation détaillé avec des suggestions d’interventions personnalisées.

Population étudiée 

Critères d’inclusion. Tous les patients ambulatoires stabilisés (définis par un traitement de fond stable, c’est-à-dire un antipsychotique et/ou un antidépresseur pendant au moins 8 semaines sans changement ou modification de dose) avec un diagnostic de schizophrénie/trouble schizo-affectif (F20*, F25*) selon la CIM-10, ayant subi une perfusion cérébrale SPECT au 99mTc-HMPAo et une mesure de la protéine C-réactive ultrasensible (hsCRP) ont été consécutivement inclus.

Critères d’exclusion. Les patients ayant des antécédents de troubles neurologiques (notamment accident vasculaire cérébral, épilepsie et traumatisme crânien) ou toute maladie concomitante non psychiatrique affectant le système nerveux central (comme le lupus, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques ou un trouble infectieux aigu) et les patients ne parlant pas français ont été exclus.

Variables sociodémographiques, cliniques et de traitement 

L’évaluation clinique comprenait la confirmation du diagnostic par deux psychiatres formés des Centres Expert Schizophrénie à l’aide d’un entretien clinique structuré [9] et des données sur l’âge, le sexe, le niveau d’éducation (niveau universitaire défini par >12 ans d’éducation : oui/non), la durée de la maladie (années), la prise d’antidépresseurs (oui/non), le tabagisme quotidien actuel (oui/non), l’obésité (oui/non définie par un indice de masse corporelle ≥30). Les doses équivalentes de chlorpromazine (CPZ100eq) ont été calculées selon la méthode de la dose minimale efficace [10]. La symptomatologie schizophrénique a été évaluée à l’aide de l’échelle du syndrome positif et négatif (PANSS) [11]. Les symptômes dépressifs actuels ont été évalués à l’aide de l’échelle de dépression de Calgary pour la schizophrénie (CDSS) [12].

Mesures biologiques 

La Hs-CRP a été mesurée à partir d’échantillons de sang de routine en utilisant des tests immunologiques réguliers sensibles (ELISA). Les résultats ont été exprimés en milligramme par litre, et la limite de détection était de 0,08 µg/ml. Un seuil de 3 mg/L a été utilisé pour classer les patients ayant une « inflammation périphérique de bas grade » (≥3mg/L) par rapport à une « absence d’inflammation périphérique » (<3mg/L), en utilisant un seuil précédemment rapporté [13].

Procédure de perfusion cérébrale SPECT 

Tous les examens de perfusion SPECT ont été réalisés à l’AP-HM, France, dans les mêmes conditions pour tous les patients inclus dans cette étude, dans un délai moyen de 16,1 jours ±27,5 par rapport à l’évaluation clinique/biologique. Les patients ont reçu une injection intraveineuse de 740 MBq de 99mTc-HMPAo après une période de repos de 15 minutes dans le calme et les yeux fermés. L’acquisition a été réalisée 20 minutes plus tard après une période supplémentaire de repos sensoriel.

L’acquisition SPECT a été réalisée avec la même gamma-caméra rotative à double tête (E.cam, Siemens, Erlangen, Allemagne) équipée d’un collimateur à faisceau en éventail pour améliorer la sensibilité. La durée totale du balayage était de 25 minutes avec soixante projections par tête de 25 s recueillies au format 128 x 128. La reconstruction tomographique 3D a été réalisée à l’aide d’un algorithme de rétroprojection filtrée.

Analyses de perfusion cérébrale SPECT 

Une analyse basée sur les voxels du cerveau entier a été réalisée à l’aide de SPM8 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging) fonctionnant sur MATLAB (Mathworks Inc.). Les images ont d’abord été converties du format DICOM au format NifTi à l’aide de MRIcro (https://people.cas.sc.edu/rorden/mricro/mricro.html), puis transférées au Statistical parametric mapping (SPM). Les données ont été normalisées avec l’atlas de l’Institut neurologique de Montréal (MNI) basé sur le modèle SPECT 99mTc HMPAo de SPM en utilisant une transformation affine à 12 paramètres suivie de transformations non linéaires et d’une interpolation trilinéaire. Les dimensions des voxels résultants étaient de 2 × 2 × 2 mm. Les données normalisées ont été lissées à l’aide d’un filtre gaussien (largeur maximale à mi-hauteur de 8 mm) afin d’estomper les variations individuelles de l’anatomie gyrale et d’augmenter le rapport signal/bruit. Une analyse de régression multiple a été réalisée sur l’ensemble du groupe de patients en incluant les variables suivantes : âge, sexe, niveau d’éducation (niveau universitaire défini par >12 ans d’éducation : oui/non), durée de la maladie (années), antidépresseur (oui/non), dose équivalente de chlorpromazine (mg/j), tabagisme quotidien actuel (oui/non), obésité (oui/non selon un indice de masse corporelle de 30), et protéine réactive C hautement sensible (hs-CRP) (mg/L). Dans l’hypothèse d’une possible relation non linéaire entre l’inflammation périphérique et la perfusion cérébrale, une seconde analyse a été réalisée entre les groupes selon un seuil de hs-CRP < ou ≥3 mg/L, incluant toutes les autres covariables mentionnées. Ces deux analyses étaient bilatérales explorant les corrélations positives/négatives et l’augmentation/diminution de la perfusion.

Nous avons utilisé la routine de  » mise à l’échelle proportionnelle  » pour vérifier les variations individuelles de la perfusion cérébrale globale. Les corrélations/associations positives et négatives ont été recherchées pour chaque variable en utilisant les cartes SPM (T) à un seuil de signification au niveau du voxel de p<0,001, non corrigé, avec une étendue de cluster d’au moins 80 voxels déterminée par SPM après des simulations de Monte Carlo. Les valeurs de perfusion de chaque cluster ont été extraites au niveau individuel en utilisant MARSBAR (http://marsbar.sourceforge.net/). Les coordonnées MNI ont été converties en coordonnées Talairach, et les structures cérébrales ont été identifiées à l’aide de la base de données Talairach Daemon (http://ric.uthscsa.edu/projects/talairachdaemon.html).

Chez des patients ambulatoires stabilisés atteints de schizophrénie, l’inflammation périphérique était associée à des modifications de la perfusion cérébrale des régions frontale, temporale et pariétale. Une corrélation négative a été trouvée entre la perfusion du gyrus frontal inférieur droit et la persistance des symptômes psychotiques sous traitement antipsychotique, plus spécifiquement des symptômes positifs, négatifs et d’excitation.

L’inflammation périphérique a d’abord été corrélée négativement avec la perfusion des zones fronto-temporales droites et pariétales bilatérales. La perfusion cérébrale est un biomarqueur du fonctionnement global du cerveau à travers l’activité synaptique globale. L’inflammation périphérique induit une activation microgliale dans le cerveau (ce qu’on appelle la neuro-inflammation) [14], qui a été largement explorée dans la schizophrénie au cours de la dernière décennie. Chez les patients schizophrènes, l’inflammation périphérique peut altérer la barrière hémato encéphalique, augmentant sa perméabilité et son impact sur la perfusion cérébrale, soutenant l’hypothèse d’une « encéphalite légère » de la schizophrénie [15]. Il a été suggéré que la neuro-inflammation accélère la neuro-progression et le vieillissement du cerveau (le processus dit « d’inflammation ») [16]. Cette neuro-progression peut induire une augmentation de la densité de la microglie signalée dans les études postmortem sur le cerveau des patients schizophrènes [17]. Sur la base de nos résultats, on peut supposer que les changements de perfusion cérébrale associés à l’inflammation peuvent être la conséquence à long terme du processus d »inflammation cérébrale » en cours. Cette hypothèse est cohérente avec une durée moyenne de la maladie de 13 ans dans notre échantillon, alors que l’inflammation est souvent identifiée dans les premières phases de ces maladies [18], ce qui suggère que les cerveaux des participants ont probablement été exposés à une inflammation chronique de faible intensité pendant plusieurs années.

Le gyrus frontal inférieur droit était la seule zone dont la perfusion était corrélée à la fois à l’inflammation périphérique et à la persistance de symptômes positifs sous traitement. Le cortex frontal est la zone du cerveau la plus riche en neurones dopaminergiques et est responsable du traitement du langage et de la production de la parole, ce qui a été récemment démontré comme un marqueur fiable de la schizophrénie [19]. Le gyrus frontal inférieur droit est également impliqué dans la reconnaissance des émotions de peur, de dégoût et de colère [20]. Les déficits de reconnaissance des émotions, en particulier des émotions négatives, se sont révélés être un prédicteur utile du risque de schizophrénie [21]. Ce lobe est connecté au cortex préfrontal qui est impliqué dans les interactions sociales, ce qui peut expliquer la corrélation entre la diminution de la perfusion de cette zone et l’augmentation du retrait émotionnel et social [21]. Nos patients étaient traités par des antipsychotiques, ce qui suggère que les changements de perfusion frontale corrélés à l’inflammation étaient également corrélés à la persistance des symptômes psychotiques sous traitement. L’association de l’inflammation avec la persistance des symptômes psychotiques sous traitement a déjà été bien établie [22], et les stratégies antiinflammatoires ont montré leur efficacité pour améliorer la symptomatologie de la schizophrénie [23].

Table des matières

INTRODUCTION
PREFACE
I. ARTICLE
1. Présentation
2. Résumé et mots clés
3. Introduction
4. Méthode
5. Résultats
6. Discussion
7. Conclusion
8. Déclaration
9. Références
II. FIGURES ET TABLEAUX
1. Figure 1
2. Tableau 1
3. Tableau 2
4. Tableau 3
CONCLUSION
III. ANNEXES
1. Annexe 1 : Article original
2. Annexe 2 : Critères diagnostiques de la schizophrénie selon le DSM-5
3. Annexe 3 : Feuille de cotation pour l’échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale)
4. Annexe 4 : Feuille de cotation pour l’échelle de dépression de Calgary pour la schizophrénie

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