Soutenance mémoire
La pandémie du VIH / SIDA constitue une préoccupation majeure de santé publique surtout dans les pays en développement. Depuis la description des premiers cas par le CDC en 1981, le nombre de personnes infectées ne cesse d’augmenter. D’après le dernier rapport de l’OMS et de l’ONUSIDA de Décembre 2014, on estime à 35 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH dans le monde [18] dont plus de 70% en Afrique sub-saharienne. Dans cette région, qui paie le plus lourd tribut, la prévalence varie considérablement d’un pays à l’autre, dépassant parfois 15%. Le Sénégal est l’un des pays qui présente la plus faible prévalence du VIH en Afrique subsaharienne. Selon les données de l’enquête épidémiologique EDS – V 2010, la prévalence dans la population générale au Sénégal est de 0,7% [58]. Affection cosmopolite, l’infection à VIH touche toutes les tranches d’âge. Elle constitue chez la personne âgée souvent vulnérable une cause majeure de morbi-mortalité. L’utilisation du traitement antirétroviral, gratuit et accessible, hautement actif sur le VIH a permis une nette amélioration du pronostic de l’infection à VIH dans le monde. Ceci a augmenté le nombre de personnes vivant avec le virus qui vieillissent auquel s’ajoutent ceux qui sont dépistés après 60 ans. Alors que le vieillissement constitue un défi majeur pour toute l’humanité, se pose le problème de l’association vieillissement-VIH/SIDA avec un allongement considérable de l’espérance de vie de ces sujets infectés. Si depuis plusieurs décennies de nombreuses études ont été menées sur l’infection à VIH, peu sont celles qui sont consacrées à la personne âgée en particulier les sujets âgés de plus de 60 ans. D’ailleurs, la plupart de celles-ci ont été réalisées dans les pays occidentaux. Peu d’études ont été faites dans nos régions. Les rares études effectuées au Sénégal concernaient les sujets de plus de 50 ans et de 55 ans [16 ; 64].
C’est dans ce contexte que nous avons entrepris ce travail dans les services de médecine interne et de dermatologie qui sont les 2 sites de prise en charge adulte au niveau du centre hospitalier Aristide Le Dantec de Dakar. Nous avions pour objectif de décrire les aspects épidémiologiques, cliniques, immunologiques, thérapeutiques et évolutifs de l’infection à VIH chez le sujet âgé de plus de 60 ans.
GENERALITES SUR L’INFECTION A VIH
RAPPEL VIROLOGIQUE
Définition et classification
Le virus de l’immunodéficience humaine appartient à la famille des retroviridae [12]. Ces virus sont définis par leur mode de réplication qui passe par une étape de rétro transcription de leur matériel génétique, constitué de deux molécules d’ARN identiques, en ADN. Cette étape indispensable à la multiplication du virus est possible grâce à une enzyme présente dans le virus : la transcriptase inverse. Selon la nouvelle classification [13], la famille des rétrovirus est subdivisée en sept genres :
– les Alpha rétrovirus ;
– les Beta rétrovirus ;
– les Gamma rétrovirus ;
– les Delta rétrovirus ;
– les Epsilon rétrovirus ;
– les Lentivirus ;
– les Spumavirus.
Historique
Les premiers cas d’infection à VIH, diagnostiqués rétrospectivement remontent au début des années 1960, et l’épidémie actuelle s’est probablement développée à bas bruit durant les années 1970. Le premier isolat du virus responsable a été cultivé à partir d’un prélèvement datant de 1976, mais l’histoire du SIDA débute en juin 1981 [40]. En résumé, l’origine du VIH semble antérieure à l’épidémie récente du sida. La controverse quant à l’origine simienne ou humaine du virus pourrait s’établir sur un compromis raisonnable : un réservoir de virus commun à l’ensemble des primates humains et non humains, modelé par des transmissions inter-espèces survenant sporadiquement, et des adaptations pouvant entrainer une spécificité d’hôte [10].
Structure
Lorsqu’il est libéré par bourgeonnement à la surface des cellules qui le produisent, le virus de l’immunodéficience humaine [24] observé au microscope électronique se présente schématiquement sous la forme de particules sphériques de 80 à 120 nanomètres de diamètre .
L’enveloppe
Elle comprend une partie externe (gp120) et une partie transmembranaire (gp41) ; les deux sont constituées par des glycoprotéines qui jouent un rôle majeur dans la pénétration du virus dans la cellule.
La membrane
Elle est d’origine cellulaire, et acquise par le virus lors de sa sortie d’une cellule (exocytose), dans laquelle sont ancrées les glycoprotéines d’enveloppe.
La matrice
L’intérieur de la particule virale est tapissé de molécules correspondant aux protéines de la matrice (p17). Elle contient également la protéase virale.
La capside et son contenu
Elle se présente sous forme de trapèze au centre de la particule virale, et est constituée de protéines (p24). Elle contient également les protéines de la nucléocapside (p7), la transcriptase inverse, l’intégrase et le matériel génétique du virus constitué de deux molécules d’ARN identiques.
Le génome viral
Chaque molécule d’ARN viral est flanquée à chaque extrémité d’une région répétitive R (LTR) composée de régions appelées U5 et U3. Elle est constituée d’environ 9000 nucléotides dont la majeure partie correspond aux trois gènes rétroviraux appelés gag, pol et env. (figure 2). Le gène gag code pour la synthèse des protéines internes du virus p17 (MA), p24 (CA), p7 (NC). Le gène pol code pour les protéines de la réplication : transcriptase inverse, intégrase et protéase. Le gène env code pour les protéines de l’enveloppe : gp 120, gp 41. Une des caractéristiques du génome du VIH est son grand nombre de gènes régulateurs codant pour les protéines qui régulent la réplication virale dans les cellules infectées.
Ces gènes régulateurs sont responsables de la complexité de l’organisation génétique du VIH. Il s’agit des gènes transactivateur (tat), négative expression factor (nef), régulateur (rev), viral infectivity factor (vif), viral protein r (vpr), viral protein u (vpu) pour le VIH-1 et viral protein x (vpx) pour le VIH-2.
Le cycle réplicatif du VIH et sa régulation
Le VIH est un rétrovirus qui a besoin pour sa réplication d’intégrer le noyau de la cellule pour détourner le fonctionnement cellulaire. Le cycle réplicatif comporte plusieurs étapes aboutissant à la formation de nouveaux virions.
➤ Reconnaissance et entrée du virus
L’entrée du virus dans la cellule s’effectue grâce à une reconnaissance spécifique et forte entre la glycoprotéine externe du VIH, la gp 120 et son récepteur de haute affinité, la molécule CD4. Cette interaction induit un changement conformationnel de la gp 120 qui permet la reconnaissance d’une région particulière de cette protéine (notamment le domaine V3) par des co-récepteurs CCR5 et CXCR4.Il en résulte une fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule grâce à la gp 41.Le matériel infectieux du virus est alors injecté dans la cellule désormais infectée (figure 3).
➤ Rétro transcription et intégration
Les informations génétiques du VIH sont sous forme d’ARN. Pour assurer l’intégration de ce matériel génétique à celui de la cellule hôte, l’ARN est retro transcrit en ADN double brin par la transcriptase inverse. L’ADN viral issu de la phase précédente est transporté sous forme d’un complexe nucléoprotéique dans le noyau de la cellule. Cet ADN est intégré à l’ADN cellulaire grâce à l’action de l’intégrase qui est une enzyme qui coupe l’ADN cellulaire et le lie à l’ADN viral (figure 4).
➤ La transcription
L’ADN pro viral est transcrit en ARNm par l’ARN polymérase II cellulaire à partir du LTR5’ où se trouve le promoteur. Les ARNm précoces transcrits codent pour les gènes régulateurs et en particulier les gènes tat, rev et nef. La protéine tat dont l’absence entrainerait un arrêt immédiat de la transcription, active la réplication virale. Les ARNm tardifs transcrits codent pour les protéines gag, pol, env, vif, vpr, vpu (ou vpx). Enfin, la protéine rev favorise le transport du noyau vers le cytoplasme des ARNm tardifs codant pour les protéines de structure du virus.
➤ Synthèse des protéines virales, maturation, assemblage et bourgeonnement
Les ARNm viraux sont traduits en protéines virales dans le cytoplasme grâce à la machinerie de la cellule. Les ARNm de petite taille donnent naissance aux protéines de régulation des VIH. Les ARNm de taille moyenne et de taille complète donnent naissance aux protéines constitutives des VIH issues des gènes gag, pol et env. Ces protéines sont synthétisées sous forme de protéines de fusion (poly protéines) qui sont clivées soit par la troisième enzyme virale (protéase) pour la poly protéine (gag, pol), soit par les protéases cellulaires pour la poly protéine (env) qui subit aussi une glycosylation par les enzymes de la cellule. Ces étapes sont suivies d’un assemblage des protéines virales et de deux molécules d’ARN viral à proximité de la membrane cellulaire. Ce processus d’assemblage qui aboutit à la formation de nouveaux virus bourgeonnants à la surface de la cellule est sous contrôle de mécanismes encore mal connus mais auxquels participent d’autres protéines de régulation des VIH comme les protéines vpu et vif.
La connaissance de ces mécanismes complexes qui aboutissent à la fabrication des virus par la cellule infectée est particulièrement importante, car c’est sur elle que repose le développement des stratégies thérapeutiques actuelles [33] qui visent à inhiber trois étapes : l’entrée (inhibiteurs des récepteurs), la transcription (inhibiteurs de la transcription) et l’assemblage (anti-protéase).
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Table des matières
INTRODUCTION
1. RAPPEL VIROLOGIQUE
1.1. Définition et classification
1.2. Historique
1.2.1.Structure
1.2.2.L’enveloppe
1.2.3.La membrane
1.2.4.La matrice
1.2.5.La capside et son contenu
1.2.6.Le génome viral
1.3. Le cycle réplicatif du VIH et sa régulation
1.4. Les cellules cibles du VIH
1.5. La variabilité génétique du VIH
1.6. Pathogénèse de l’infection à VIH
1.7. Immunologie du VIH
1.7.1.La réponse humorale
1.7.2.La réponse cellulaire
2. EPIDEMIOLOGIE DE L’INFECTION A VIH/SIDA
2.1. A l’échelle mondiale
2.2. En Afrique
2.3. Au Sénégal
3. LES MODES DE TRANSMISSION
3.1. La voie sexuelle
3.2. La voie sanguine
3.3. De la mère à l’enfant
4. DIAGNOSTIC DE L’INFECTION A VIH
4.1. Aspects cliniques de l’infection à VIH
4.1.1.La primo-infection
4.1.2.La phase asymptomatique
4.1.3.Phase de lymphadénopathie généralisée et persistante
4.1.4.Phase symptomatique
4.2. Diagnostic biologique
4.2.1.Diagnostic indirect
4.2.1.1. Tests de dépistage
4.2.1.2. Tests de confirmation
4.2.2.Diagnostic direct
4.2.2.1. Détection de l’antigène p.24
4.2.2.2. Isolement du VIH en culture de cellules
4.2.2.3. Détection des acides nucléiques viraux
4.2.2.4. Quantification virale
5. IMPACT DU VIH SUR LE SUJET AGE
6. TRAITEMENT DE L’INFECTION A VIH
6.1. Buts
6.2. Moyens : Les antirétroviraux
6.2.1. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
6.2.1.1. Propriétés et mécanismes d’action
6.2.1.2. Dénomination, présentation, posologie
6.2.1.3. Les principaux effets secondaires des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
6.2.2.Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
6.2.2.1. Propriétés et mécanismes d’action
6.2.2.2. Dénomination, présentation, posologies
6.2.2.3. Effets secondaires des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
6.2.3. Les inhibiteurs de la protéase (IP)
6.2.3.1. Propriétés et mécanisme d’action
6.2.3.2. Dénomination, présentation, posologie
6.2.3.3. Principaux effets secondaires des Inhibiteurs de Protéase
6.2.4.Les nouveaux médicaments antirétroviraux
6.2.4.1. L’atripla
6.2.4.2. Les inhibiteurs de fusion
6.2.4.3. Les inhibiteurs de l’intégrase
6.3. Stratégies thérapeutiques et indications
6.3.1. Principes généraux de la thérapeutique antirétrovirale
6.3.2. Indications d’un traitement antirétroviral
6.4. Prévention
CONCLUSION
