L’indice de complexité du traitement médicamenteux 

Le sujet âgé fragile

Ce qui s’oppose au sujet âgé vigoureux n’est pas de fait une personne malade, mais le sujet âgé fragilisé face à une maladie. Le grand bloc d’individus pré-fragiles (environ 30 %) et fragiles (environ 15 %) se confond avec un vieillissement usuel ou habituel (18)(19)(20).
La Société Française de Gériatrie et de Gérontologie (SFGG) a adopté en 2011 la définition suivante de la fragilité : « la fragilité est un syndrome clinique qui reflète une diminution des capacités physiologiques de réserve et qui altère les mécanismesd’adaptation au stress. Son expression clinique est modulée par les comorbidités et des facteurs psychologiques, sociaux, économiques et comportementaux. Le syndrome de fragilité est un marqueur de risque de mortalité et d’événements péjoratifs, notamment d’incapacités, de chutes, d’hospitalisation et d’entrée en institution médicalisée. L’âge est un déterminant majeur de fragilité mais n’explique pas à lui seul le syndrome. La prise en charge des déterminants de la fragilité peut réduire ou retarder ses conséquences. Ainsi, la fragilité s’inscrirait dans un processus potentiellement réversible» (23).
Dans ce contexte, le processus de fragilité ou « fragilisation » se déroule sur plusieurs décennies de vie, souvent de façon sournoise. Son ampleur et sa rapidité de développement dépendent de nombreux facteurs (avancée en âge, sexe, éducation, comportement en santé  tabac, alcool, malnutrition, sédentarité – conditions socio-économiques, dysfonctions affective, cognitive ou sensorielle) qui interviennent sur les différentes fonctions d’organe s, et en particulier sur le muscle squelettique. Il peut apparaître au cours du vieillissement mais aussi être provoqué/accéléré par l’apparition d’une maladie ou les conséquences d’un traumatisme (24) (25). On évalue la proportion des sujets âgés fragiles à 15 ou 20 % des personnes de plus de 65 ans et à 30 ou 40 % des plus de 75 ans, soit environ une personne sur deux de plus de 85 ans (18)(19)(20).
Actuellement, il existe plusieurs modèles de la « fragilité » qui d’une part, dépendent les uns des autres mais d’autre part, dépendent aussi de l’approche considérée : le modèle phénotypique (Fried) et celui des déficits cumulés (Rockwood).

Une conjugaison de maladies chroniques intriquée à un profil poly pathologique

Notre société occidentale vieillit et son espérance de vie augmente, c’est une réalité.
Mais l’optimisme créé par cet allongement de la durée de la vie doit être toutefois modéré par l’augmentation de l’incidence des maladies chroniques, de poly pathologies ayant comme symptôme avant-coureur une physiologie en déclin (29) (Tableau 3).
Ces pathologies chroniques sont principalement les maladies métaboliques, les maladies neuro- et cardio-vasculaires, les cancers, les pathologies neurodégénératives, les maladies ostéo-articulaires, broncho pulmonaires, métaboliques ainsi que les démences et, en particulier, la maladie d’Alzheimer. Toutes ont un retentissement sur la santé fonctionnelle, nutritionnelle, psychique et sur la qualité de vie de nos aînés. Ces pathologies justifient deux types de mesures : d’une part, des bilans médicaux périodiques pour dépister les affections, afin de les soigner précocement ; d’autre part, une stratégie de prévention pour réduire les effets pathogènes ou retarder leur apparition.
En cas d’infection, il est primordial de proposer une prise en charge rapide pour éviter le phénomène d’avalanche, fréquent chez les personnes âgées, et pour éviter ainsi qu’une affection relativement bénigne puisse se compliquer et entraîner d’autres troubles pathologiques de plus en plus graves (22). La vieillesse se caractérise également par l’apparition de plusieurs états de santé complexes, communément appelés sy ndromes gériatriques, comme la fragilité, l’incontinence urinaire, les chutes, les délires et les escarres, qui résultent souvent de plusieurs facteurs sous-jacents (29).

La Poly médication

Principe

L’effet conjugué de différentes altérations physiologiques et métaboliques, et de l’apparition de diverses maladies nécessitent des traitements multiples et prolongés (33).
Dans une étude de 1988, Grymonpre a montré la relation linéaire qui existait entre le nombre de maladies et le nombre de médicaments prescrits ainsi que celui d’événements indésirables (31). La poly médication est définie comme la consommation chronique de plus de cinq médicaments différents. Celle-ci augmente directement les dépenses phar maceutiques et indirectement les échecs thérapeutiques et les pathologies iatrogéniques (34).
De nombreux paramètres sont à prendre en compte lorsqu’on parle de thérapeutique chez le sujet âgé, toutefois deux aspects principaux de la pharmacologie de la sénescence méritent d’être abordés :
– les modifications des paramètres pharmacocinétiques,
– les modifications des effets pharmacodynamiques.
Ces deux facteurs peuvent être modulés par les interférences dues aux états pathologiques associés (33). Les variations des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’un médicament nécessitent un ajustement posologique afin d’éviter les interactions médicamenteuses, des phénomènes de toxicité ou au contraire, une inefficacité thérapeutique (34).

La pharmacocinétique

La pharmacocinétique est définie comme le devenir in vivo de la molécule médicamenteuse au sein de l’organisme. Elle comprend 4 grandes étapes depuis sa résorption digestive jusqu’à son élimination, en passant par la distribution dans le s compartiments liquidiens et sa métabolisation (35) (Tableau 4). Dans leur ensemble, les effets du vieillissement sur les différentes étapes de la pharmacocinétique vont dans le sens d’une majoration des concentrations du médicament dans l’organisme et de la prolongation de leur durée de vie, nécessitant un suivi le plus individualisé possible des réponses thérapeutiques (36).

Absorption 

Les modifications d’absorption des médicaments sont relativement faibles et cliniquement dénuées de conséquences (35). Toutefois, leurs conséquences peuvent être majorées par des facteurs associés tels que l’immobilisation, la réduction du bol alimentaire et de l’apport en eau, ou encore l’existence d’une dysautonomie (ex :diabétique) (36).

Distribution 

Les conséquences les plus importantes des changements de distribution sont une modification quantitative de la distribution des médicaments dans l’organisme. En premier lieu, on a une valorisation des substances liposolubles qui sont libérées du tissu adipeux de façon ralentie et retardée, a contrario, on a une augmentation des concentrations des médicaments hydrosolubles (33). De plus, une diminution de la fixation protéique aura pour résultat d’augmenter la diffusion tissulaire de la fraction libre du médicament . Chez le patient dénutri ou atteint d’une maladie aiguë, l’hypo protidémie et l’hémoconcentration peuvent accroître les effets des médicaments car les taux sériques de médicaments non liés (libres) peuvent augmenter. Il existe alors un risque potentiel de surdosage des médicaments fortement fixés aux protéines plasmat iques.

Métabolisation 

Avec le vieillissement, la capacité du foie à métaboliser par le système enzymatique du CYP-450 diminue du fait que le volume et le débit hépatique sont réduits. Ainsi les médicaments qui sont métabolisés par ce système atteignent des concentrations élevées et ont une demi-vie prolongé chez la personne âgée. Les réactions de métabolisation de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse sous la dépendance des cytochromes) sont plus sensibles aux effets du temps, à l’inverse la métabolisation de phase II (réactions par conjugaison et glucuronidation) est peu affectée par le grand âge. L’effet de premier passage hépatique, cumulé à la diminution du flux sanguin hépatique , peut améliorer la biodisponibilité d’un médicament à fort coefficient d’extraction hépatique. Par opposition, dans le cas d’un pro médicament, l’effet du premier passage hépatique réduira la vitesse d’apparition et la concentration maximale du métabolite actif dans la circulation sanguine (36). Il est à souligner que la vitesse de métabolisation des médicaments varie fortement d’un individu à l’autre, rendant nécessaire une adaptation posologique individuelle. De nombreux facteurs sont impliqués notamment le tabagisme, la diminution du débit sanguin hépatique chez les patients ou encore la prise de médicaments induisant ou inhibant les enzymes métaboliques du cytochrome P-450 (35).

Elimination

L’élimination des médicaments se fait principalement par excrétion rénale. La sénescence majore la demi-vie d’élimination des médicaments ou de leurs métabolites actifs, exposant ainsi à un risque de concentrations plasmatiques élevées (36). Selon les cas, la dose quotidienne d’un médicament et/ou sa fréquence d’administration doi t être réduite, surtout en cas de faible index thérapeutique (33). Ces modifications peuvent être appréhendées grâce aux formules de Cockcroft-Gault ou de MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) au travers de la clairance de la créatine (35).

La i atrogénie médicamenteuse

Le sujet âgé, est un sujet « poly », « poly » par son aspect pathologique et médicamenteux. Face à un grand nombre de pathologies et de traitements, l’ensemble peut être potentiellement combiné dans un cercle vicieux.
Cette multitude de facteurs, tant physiques, biologiques que pharmacologiques font que les personnes âgées sont la catégorie d’individus les plus exposés et les plus sensibles aux effets « négatifs » des médicaments.
Ces effets, ils sont dits iatrogènes car ils ont pour intention première d’aider mais ils se révèlent aux finals délétères. L’OMS définit la pathologie iatrogène médicamenteuse comme «toute réponse nuisible et non recherchée qui se manifeste à des doses utilisées à des fins prophylactiques» (38). Dans ce contexte, des médicaments pris depuis très longtemps peuvent ainsi être à l’origine d’un accident médicamenteux.
La iatrogénie se traduit sous la forme d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses apparaissant le plus souvent par des prescriptions inappropriées, d’autant plus lorsque celles-ci sont établies dans le cadre d’une affection chronique. Cette « poly pharmacie » oblige à un suivi plus personnalisé des patients et nécessite adaptation et surveillance de la part du thérapeute (36) (34) (33).
Il faut aussi acquérir le “réflexe iatrogène”, c’est -à-dire considérer tout nouveau symptôme comme un effet indésirable possible. Par exemple, les chutes sont un des « marqueurs » de la pathologie iatrogénique, tout comme la perte d’équilibre, l’altération de la vigilance, le syndrome confusionnel, les troubles gastro -intestinaux, les troubles du rythme, les troubles du goût et de l’appétit (37). Une attention particulière doit être portée aux médicaments pouvant provoquer une sédation, une confusion ou une hypotension orthostatique.
Dans certains cas, une situation que l’o n assimile à un vieillissement précoce ou à un état fragile est parfois la conséquence de l’abus de certains médicaments dont la suppression permet d’améliorer rapidement l’état de l’individu (22).

Le score MRCI

L’indice de complexité du traitement médicamenteux

Préambule

L’utilisation de plusieurs médicaments par le patient augmente considérablement le risque d’accidents iatrogéniques. C’est la répercussion d’un flot informations qui sont difficilement assimilables par le patient dans la majorité des cas mais qui sont pourtant indispensables à retenir pour le bon usage des médicaments. On parle alors de complexité du traitement médicamenteux.
Cette complexité du schéma thérapeutique est constituée de multiples caractéristiques : un nombre important de médicaments différents utilisés, une multitude de fréquences d’administration par jour, une diversité de formes galéniques, des associations de doses avec les aliments ou pas, des instructions parfois très précises et techniques, etc….
Au regard de ces considérations, Johnson G. et al ont développé en 2004 une échelle appelée «Medication Regimen Complexity Index» (MRCI) (39). Cet outil a été le premier du genre à quantifier la complexité d’un traitement médicamenteux. Comme il n’existait pas de référentiel pour mesurer la complexité du traitement médicamenteux, un consensus de scientifiques a établi les paramètres de ce score.
Suite à de nombreuses validations et traductions (entre autres portugaise (2007)(40), allemande (2010)(41), turque (2016)(42), coréenne (2019) (43), j aponaise (2021) (44), etc…), cet outil s’est imposé comme la référence pour évaluer la complexité d’un traitement médicamenteux. Le résultat est que le score MRCI est un outil fiable et valide avec une application en pratique clinique et en recherche (45)(42)(39).

Présentation du score

Le MRCI est une échelle composée de 65 éléments et comporte 3 sections (Annexe 1). La section (A) évalue la forme pharmaceutique et le nombre de médicaments (32 items), la section (B) apprécie la fréquence de dosage (23 items) et la section (C) se focalise sur les instructions supplémentaires accompagnant le traitement en question (10 items).
Toute variation et déclinaison représente chacune une unité. Par exemple, chaque forme pharmaceutique représente une unité, chaque dose représente une unité et chaque instruction représente une unité. Chaque section à son propre score et le score final de complexité est la somme des sous-totaux de la section puis de l’ensemble des sections. Le score MRCI minimum pour une personne prenant des médicaments est de 1,5, ce qui représente une seule unité de prise (comprimé ou capsule) par jour. A l’inverse, il n’est pas établi de score maximum car celui-ci augmente avec le nombre de médicaments. Comme le MRCI est un indice expansif sans une limite fixée d’un nombre total de médicaments qui peuvent être inclus, aucun auteur n’a tenté d’éta blir un seuil corroboré à un résultat négatifpour la santé et pouvant nécessiter une intervention médicale (46)(39)(30).
Un plus grand nombre de médicaments ne signifie pas toujours un indice de complexité plus élevé. En effet, le nombre de doses peut être le même pour deux ordonnances contenant le même nombre de médicaments, néanmoins, la difficulté de prise des médicaments pour le patient peut ne pas être la même en raison de certaines différences dans les formes posologiques et les instructions (42).
La capacité de l’indice à souligner la complexité divergente de schémas thérapeutiques avec le même nombre de médicaments est une valeur ajoutée et démontre que le MRCI va au-delà de la simple quantification des médicaments. Il s’agit donc d’un outil indépendant des variables socio-économiques, pharmacologiques ou cliniques et uniquement basé sur lesactions nécessaires à l’administration du médicament (30).

Etat de l’art

Etudes de validation

Melchioers et al.

Une traduction de l’équivalence sémantique, idiomatique, culturelle, conceptuelle du MRCI en portugais, sous l’appellation Pharmacotherapy Complexity Index (ICFT), a évalué cet outil avec un nombre conséquent de patients (n=95). Celui-ci a démontré une qualité psychométrique adéquate et peut être utilisé pour comparer non seulement des groupes de patients, mais également des patients individuels.

Stange et al.

La traduction du MRCI en allemand (MRCI-D) est disponible et l’évaluation de l’outil a été testée sur un groupe de patients (n=20). Les résultats démontrent que la version allemande du MRCI reflète bien la complexité des traitement s thérapeutiques et démontre une qualité psychométrique (fiabilité et validité) autant adéquate que similaire à la version anglaise. Le MRCI-D a montré une bonne corrélation entre le nombre de médicaments à prendre et la complexité des traitements médicamenteux. Il est capable de discriminer des schémas avec le même nombre de médicaments mais avec une complexité différente, par exemple en raison de la forme posologique.

Okuyan et al

La version turque du MRCI (MRCI-T) évaluée sur un grand nombre de patients (n= 100) est un outil fiable et valide chez les patients âgés. L’échelle a démontré une fiabilité inter-évaluateurs et une fiabilité test-retest élevées pour les scores totaux et les sous-échelles (p < 0,05). Aucune différence statistiquement significative entre l’âge, le sexe et les scores MRCI (p > 0,05) n’a été mise en évidence.

Une surenchère médicamenteuse

Dans une ère de la (sur)spécialisation, le suivi du sujet âgé est souvent multidisciplinaire en impliquant de nombreux prescripteurs, mais en dépit de cette technicité, un manque de coordination, de continuité ou encore de cohérence sont flagrants (68). De surcroît, les cliniciens sont souvent sous pression pour prescrire plusieurs médicaments en fonction de l’état et des plaintes d’un patient.
Dans cette catégorie de population, la gestion des médicaments inclut rarement une analyse critique ou un examen des schémas thérapeutiques, et ne se limite bien souvent qu’à la prescription et à la distribution (32). L’analyse critique passe par la réduction voire la suppression des prescriptions inappropriées. L’âge en soi ne contre-indique pas un traitement mais il peut en modifier les objectifs et les modalités (43).
Dans ce contexte, la population âgée (vivant à domicile ou en institution) est particulièrement vulnérable aux effets indésirables médicamenteux et aux interactions médicamenteuses. Il est essentiel de caractériser la complexité de la pharmacothérapie afin d’être en mesure de faire des propositions pour la simplifier (32).
En outre, des études ont montré que les interventions visant à réduire la complexité du traitement médicamenteux sont faciles à mettre en œuvre et peu coûteuses, sans effets indésirables importants et avec des résultats cliniques positifs (45).
Comme le soulignait le professeur Jeandel ; « Il faut “savoir prescrire et dé-prescrire, pour mieux re-prescrire » et « Savoir dé-prescrire est aussi important que savoir prescrire » (69).

Matériel et Méthode

Etude observationnelle rétrospective mono centrique réalisée sur une période de 3 mois (Janvier 2022 à Mars 2022) au sein d’un service de médecine gériatrique aigue comprenant 30 lits d’hospitalisation.
Tous les patients présentant une hospitalisation au cours de la période d’étude et ayant 75 ans ou plus ont été inclus. Les motifs d’exclusion étaient : âge < 75 ans et décès intra-hospitalier.
Les données anthropomorphiques, sociales et médicales ont été recueillies à partir du dossier patient informatisé (DPI) et des contre-rendus d’hospitalisation (CRH). L’exhaustivité des prescriptions (entrée et sortie) ont été recueillies à partir de la conciliation médicamenteuse d’entrée et de sortie réalisées par l’équipe pharmaceutique du service, assurant l’exhaustivité de l’historique thérapeutique.
Les données recueillies concernant les thérapeutiques se basaient sur le nombre de médicaments prescrits sur l’ordonnance, les formes galéniques, du nombre de prises quotidiennes, ainsi que les modalités additionnelles précisées par le prescripteur.
Le score MRCI utilisé est issu des travaux de George J. et al. [9]. La Figure 1 reprend l’indice de complexité du traitement médicamenteux. Il est le résultat de trois scores prenant en compte la forme galénique (score A), la fréquence des prises (score B) et des modalités d e prises (score C). Ces trois paramètres ont été pris en compte.
Les données quantitatives sont rapportées en tant que médiane (IC95%) et les données catégorielles en tant que fréquence absolue et de distribution de pourcentage. Les caractéristiques ont été comparées à l’aide d’un test t de Student apparié. Les tests de corrélation ont été effectués en utilisant le coefficient de Pearson. Les facteurs associés à un score MRCI élevé à l’admission ont été évalués par régression logistique incluant les données démographiques, l’ADL, l’IDAL, le score de Charlson lié à l’âge et la présence ou non d’un infirmier diplômé d’état pour la gestion des médicaments à domicile. En l’absence de seuils reconnus pour le MRCI, un score MRCI faible ou élevé a été défini comme étant inférieur ou égal au score médian de notre population (28). Cette méthodologie a déjà été utilisée dans l’étude de Nissan et al. [16]. Le niveau significatif a été défini par p < 0,05, tous les tests étant bilatéraux.
Conformément à la législation française et en raison de la nature rétrospective de l’étude utilisant les dossiers médicaux électroniques (DME), le consentement écrit du patient n’était pas nécessaire. La non-opposition à l’utilisation des données de santé est inscrite dans la charte du patient hospitalisé au sein de notre établissement. Le comité d’éthique local a donné son approbation pour la réalisation de l’étude. Les données personnelles ont été anonymisées et enregistrées conformément aux recommandations de l’autorité française (« Commission Nationale Informatique et Liberté », CNIL).

Résultats

Caractéristiques populationnelles

Cent cinquante patients (95 femmes, 55 hommes) ont été inclus dans l’étude. La population de l’étude était une population relativement âgée (médiane 89, IC95% 85 – 92 ans), avait une tendance à la perte d’indépendance fonctionnelle (ADL, médiane 5, IC95% 3,5 – 5,5), un niveau élevé de comorbidités (score de Charlson, médiane 6, IC95% 5,0 – 7,75) et une polymédication (122, 81%). La majorité des patients inclus dans l’étude vivaient à domicile avant l’hospitalisation (130, 87%) et seulement 50 (38%) avait une infirmière à domicile impliquée dans la gestion des traitements (pilulier ou administration sécurisée). L’ensemble des caractéristiques de la population est résumé dans le Tableau 1.

Exposition aux médicaments

La population présentée avait une consommation médiane de 8 médicaments à l’admission (IC95% 5,0 – 11,0). Les classes thérapeutiques les plus fréquemment prescrites dans notre étudesont les médicaments du système cardiovasculaire (25,2%), les médicaments des voies digestives et métabolisme (23,5%) et les médicaments du système nerveux central (23,0%). L’ensemble des résultats est présenté dans le Tableau 2

Table des matières
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
LISTE DES ANNEXES 
GLOSSAIRE
INTRODUCTION 
PARTIE I : LE SUJET AGE 
A) EPIDEMIOLOGIE
B) LES DIFFERENTS ENJEUX DU SUJET AGE, UNE MYRIADE DE FACETTES
PARTIE II : LE SCORE MRCI 
A) L’INDICE DE COMPLEXITE DU TRAITEMENT MEDICAMENTEUX
B) ETAT DE L’ART
C) APPLICATION DU SCORE MRCI
PARTIE III : ETUDE
CONCLUSION 
LISTES DES ANNEXES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 

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