Soutenance mémoire
L’immunité humorale, objet du contrôle par les Tfr
Principes de l’immunité humorale
Le terme d’immunité humorale venait à l’origine du fait que l’on avait compris, dès la fin du 19ème siècle, que les éléments (les anticorps en l’occurrence) responsables de la protection contre divers pathogènes étaient contenus dans les fluides corporels alors appelés humeurs. Depuis leur découverte (1), le rôle des anticorps a été précisé (2) et a permis de resituer l’immunité humorale au sein de l’immunité adaptative (3).
Découverte
La première découverte fondamentale du fonctionnement humoral de l’immunité est attribuée à Emil Von Behring et Kitasato Shibasaburo qui, en 1890, ont réalisé l’observation suivante : l’injection de sérum d’animaux immunisés avec du tétanos atténué permettait de protéger les animaux receveurs quand ils étaient par la suite infectés avec du tétanos pathogénique. C’était la première preuve d’une protection spécifique passant par le sérum. Il a également été noté que cette protection était efficace sur des animaux déjà malades. Par la suite, le premier essai de sérothérapie a été conduit avec du sérum contre la diphtérie produit par administration du pathogène à des chevaux, et standardisé par Paul Ehrlich en 1893. Paul Ehrlich est en outre l’inventeur du terme anticorps. Ces travaux valurent à Von Behring de devenir le premier récipiendaire du Prix Nobel de physiologie et de médecine en 1901.
Rôle des anticorps
De nombreux rôles ont depuis été découverts et attribués aux anticorps (aussi appelés immunoglobulines (Ig)). Il est nécessaire – afin de comprendre lesdits rôles – de décrire la structure de ces molécules. Ces protéines, effectrices solubles de l’immunité humorale spécifique, comportent deux parties et sont formées de 4 chaînes polypeptidiques. Deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques. Les chaînes lourdes peuvent être de 5 types définissant les 5 classes d’immunoglobulines (IgD, IgM, IgA, IgE, IgG). Les chaînes légères peuvent être de deux types, lambda ou kappa.
La partie Fab est formée de l’association entre chaîne lourde et chaîne légère. C’est la partie qui assure la fonction de reconnaissance spécifique de l’antigène, capable de reconnaître l’épitope (zone de l’antigène reconnue par l’anticorps) de façon native.
Trois principales fonctions sont associées à cette partie Fab :
– la neutralisation des toxines (bactériennes notamment) ;
– l’inhibition de l’adhésion des bactéries aux surfaces cellulaires ;
– le blocage de l’infection par les virus (en général en bloquant la fixation du virus à son récepteur). La diversité de la partie Fab est le produit de mécanismes de réarrangements somatiques entre différents gènes lors du développement lymphocytaire conduisant à une grande diversité de molécules capables de reconnaître une infinité d’antigènes (Alberts et al., 2002; Tonegawa, 1983).
La partie Fc, formée uniquement par les chaînes lourdes de l’immunoglobuline, donne la classe d’un anticorps aussi nommée isotype. Il existe ainsi 5 classes d’anticorps dont nous précisons ici pour certaines des fonctions effectrices. Citons par exemple et de manière non exhaustive les activités suivantes (Schroeder and Cavacini, 2010) :
– les IgM, premières produites et généralement associées aux Fab ayant le moins d’affinité pour l’antigène (les raisons sont expliquées plus bas), sont capables d’activer la voie classique du complément. Elles se regroupent en pentamères permettant d’augmenter l’avidité pour l’antigène reconnu (Ehrenstein and Notley, 2010; Schroeder and Cavacini, 2010) ;
– les IgA et leurs deux sous-classes assurent l’immunité des muqueuses (Schroeder and Cavacini, 2010). Dans la lumière du tube digestif par exemple, les IgA interagissent avec de nombreux antigènes intestinaux dont les aliments, le microbiote intestinal ou encore les antigènes du soi ;
– les IgE sont importantes pour la réponse contre les infections parasitaires en général, et les helminthes en particulier. Elles sont aussi responsables des allergies par la dégranulation des mastocytes en se fixant sur les récepteurs FcεR exprimés par les mastocytes, basophiles et éosinophiles notamment (Galli and Tsai, 2012) ;
– les IgG assurent quant à elles les fonctions de neutralisation (que ce soit des microorganismes ou les toxines), ainsi que la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), aidées en cela par les cellules Natural Killer (NK). C’est la classe d’anticorps prédominante du sérum et elle présente 4 sous-classes aux multiples rôles (Vidarsson et al., 2014) ;
– les IgD enfin ont une fonction pour l’instant non totalement élucidée (Edholm et al., 2011).
L’immunité humorale, partie de l’immunité adaptative
Le système immunitaire des vertébrés est doté de deux types de réponses : la réponse immunitaire innée et la réponse immunitaire adaptative. L’immunité humorale s’inscrit dans l’immunité adaptative définie par deux principales caractéristiques que sont la spécificité et la mémoire. En effet, la réponse adaptative implique un ensemble d’éléments moléculaires et cellulaires capable de reconnaître spécifiquement des antigènes (généralement protéiques mais aussi lipidiques ou polysaccharidiques) composant les pathogènes et de les éliminer activement tout en étant capable des mêmes procédés plus rapidement et plus efficacement lors d’un nouveau contact. En effet, lors d’une nouvelle entrée d’un pathogène dans l’organisme et grâce à des phénomènes de mémoire, le système immunitaire est capable de produire des anticorps plus affins encore et plus rapidement que lors de la première rencontre avec ce pathogène et cela même des années plus tard (Figure 2). C’est d’ailleurs le principe de la vaccination qui consiste en une première présentation du pathogène au système immunitaire afin de préparer ce dernier à une nouvelle entrée (non contrôlée cette foisci) d’un pathogène.
L’immunité humorale fait intervenir deux types de cellules de l’immunité adaptative. Les cellules B sont originaires de la moelle osseuse et peuvent au cours de leur maturation se différencier en plasmocytes (Pieper et al., 2013). Ce sont ces plasmocytes qui produiront par la suite les anticorps, médiateurs de l’immunité humorale. Avant une éventuelle maturation en plasmocyte, le lymphocyte B porte à sa surface les anticorps qu’il est capable de générer. Ils forment le B-Cell Receptor (ou BCR) capable de reconnaître les antigènes de la même façon que l’anticorps et par conséquent d’activer la cellule qui les porte. Les lymphocytes B subissent une maturation en deux temps. Le premier dans la moelle osseuse pour générer des lymphocytes B naïfs. Le second dans les organes lymphoïdes secondaires (OLS), après rencontre avec l’antigène. Ils peuvent alors augmenter leur affinité pour cet antigène (via des mutations aléatoires de leur récepteur) et proliférer de façon intense. Ils se dirigeront ensuite vers deux phénotypes possibles : les plasmocytes sécréteurs d’anticorps et les lymphocytes B mémoires capables de réagir plus rapidement lors d’un nouveau contact avec le même antigène. Pour la plupart des mécanismes de la 2e partie de maturation, les lymphocytes B ont besoin de l’aide d’une population spécialisée de lymphocytes T. Les cellules T sont originaires du thymus (après une origine très précoce dans la moelle osseuse) (Santana and Esquivel-Guadarrama, 2006). Elles ne reconnaissent pas directement quant à elles les peptides dont elles sont spécifiques mais leur T-Cell Receptor (TCR) est spécifique du couple complexe majeur d’histocompatibilité – peptide (CMH-peptide) exprimé à la surface de cellules présentatrices d’antigène (CPA) (comme les cellules dendritiques ou bien les cellules B). Deux grandes catégories de cellules T co exstent à la sortie du thymus, les CD4+ et les CD8+. Ce sont les cellules CD4+ qui coopèrent avec les lymphocytes B et par cellules T nous considèrerons par la suite les lymphocytes T CD4+. Une fois sortie du thymus, la cellule T fonctionnelle est naïve et son phénotype ainsi que son spectre d’action vont se préciser en périphérie en fonction du contexte (notamment cytokinique) que la cellule va rencontrer. Les cellules T folliculaires helper (Tfh) sur lesquelles nous reviendrons sont des cellules spécialisées dans l’aide aux cellules B. Nous verrons plus tard dans cette introduction de quelle façon ces mécanismes de reconnaissance s’agencent entre eux pour produire une réponse humorale.
La rencontre du pathogène et du lymphocyte B, et plus si affinité
Nous avons vu que les lymphocytes B étaient capables de reconnaître des agents issus de pathogènes ou toxines et que cette reconnaissance avait lieu dans les OLS, avec pour résultante la sécrétion d’anticorps. Cependant, la reconnaissance n’implique pas nécessairement la transformation du lymphocyte B en plasmocyte. En effet, il est admis que sur le pool de B qui répond à l’antigène, ceux qui deviennent des plasmablastes seraient ceux avec la meilleure affinité pour cet antigène (Paus et al., 2006). Des souris aux BCR transgéniques avec des B naïfs de haute affinité pour l’antigène perdent en effet leur capacité à former des centres germinatifs et ne développent ni B mémoires ni plasmocytes à longue durée de vie (O’Connor et al., 2006).
Se pose alors ici une question concernant non seulement cette première rencontre avec l’antigène mais également les suivantes dont nous discutons plus loin dans cette introduction. L’affinité moyenne de l’ensemble des lymphocytes B impliqués dans le processus est en effet en constante augmentation tout au long de la réponse humorale. D’aucuns se sont demandés ce qui causait cette augmentation d’affinité des cellules B du centre germinatif. Deux hypothèses s’affrontent et sont synthétisées en Figure 5 :
Hypothèse 1 : l’antigène comme facteur limitant
Une des compétitions peut être celle pour l’accès à l’antigène présent sur la surface des CFD. Les cellules avec la meilleure affinité communiqueraient leur présence à celles de basse affinité en consommant tout l’antigène, bloquant ainsi l’accès aux sites sur les CFD. En cas de basse affinité, le signal BCR est insuffisant pour permettre aux cellules de résister à l’apoptose. Les cellules T présentes dans le follicule auprès des cellules B pourraient jouer un rôle accessoire en fournissant un signal à toutes les cellules ou un signal de différenciation aux cellules « sélectionnées par l’antigène » (Manser, 2004).
Hypothèse 2 : le T comme facteur limitant
Dans une alternative à ce modèle, les T sont le facteur limitant. Le BCR capture, internalise puis apprête les peptides des antigènes présentés par les CFD en fonction de l’affinité qu’ils ont pour ces derniers (Batista et al., 2001). Le signal émis suite à la liaison du BCR à l’antigène serait suffisant pour assurer la survie des cellules B. Cependant seules les cellules B présentant une quantité suffisante de complexe CMHpeptide à leur surface recevraient de l’aide des cellules T spécifiques de ce complexe, en nombre limité à proximité. Ce qui arriverait avec les B qui ont la meilleure affinité (Tarlinton, 2008).
Précisons enfin que certains lymphocytes B activés par l’antigène n’attendent par leur coopération avec le lymphocyte T et se différencient directement en plasmablastes de courte durée de vie sécrétant des anticorps de basse affinité pour contrer rapidement le pathogène. Ces anticorps sécrétés sont de classe IgM.
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Table des matières
Introduction
I. L’immunité humorale, objet du contrôle par les Tfr
A. Principes de l’immunité humorale
1. Découverte
2. Rôle des anticorps
3. L’immunité humorale, partie de l’immunité adaptative
B. Les différentes phases de la réponse humorale initiale
1. Les prémices : une organisation spatiale
2. La rencontre du pathogène et du lymphocyte B, et plus si affinité
3. De la rencontre de l’antigène à la production d’anticorps, une séquence régulée
4. Mutations hypersomatiques, commutation de classe, survie : les deux facettes du centre germinatif
5. Le contact B – T et les trois signaux
C. Les T folliculaires helpers (Tfh)
1. Découverte de l’implication des cellules T dans la réponse humorale
2. Découverte des Tfh en tant que sous-population
3. Développement des Tfh
4. Molécules importantes dans la fonction des Tfh
5. Fonctionnement du Tfh
6. Spécificité des Tfh
II. Les Tfr, outil du contrôle
A. Découverte des Tfr
B. Origine et développement
1. La question de l’origine
2. Développement : phénomènes similaires aux Tfh
3. Développement : Phénomènes propres aux Tfr
4. Séquence temporelle différente
C. Marqueurs et mécanismes d’action
1. Foxp3 : régulateurs avant tout
2. Blimp-1
3. PD-1 : une liaison dangereuse
4. CTLA-4
5. Autres effets des Tfr
D. Spécificité
E. Controverse
III. Implication de l’immunité humorale dans la physiopathologie et la thérapie
A. Auto-immunité
1. Principes
2. Mécanismes et exemples
B. Cancer
C. Immunodéficiences
1. Primaires
2. Acquises
D. Vaccination
E. Greffes
Objectifs poursuivis
Résultats
Article 1 – Redéfinition et mode d’action des Tfr
Article 2 – Répertoire des Tfr
Discussion
Conclusion
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