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Aura et dépression corticale envahissante (DCE)
Environ un tiers des migraineux présentent une aura. Comme expliqué précédemment, il s’agit de symptômes neurologiques focaux transitoires, le plus souvent visuels, mais aussi sensitifs ou dysphasiques. L’aura précède la céphalée et dure de 5 à 60 minutes dans les formes classiques. La description du scotome scintillant comme une onde d’activation neuronale se déplaçant sur le cortex cérébral à une vitesse de 3mm/min a été faite par Lashley en 1941 (figure 4) (14). C’est en 1944 que Leao décrit expérimentalement sur l’animal la dépression corticale envahissante. Il s’agit d’une onde de dépolarisation de cellules neuronales et gliales se propageant le long du cortex cérébral à une vitesse de 2 à 4 mm/min, de proche en proche dans toutes les directions, et qui est interrompue par une scissure corticale. Cette hyperactivité neuronale s’accompagne d’une hyperhémie transitoire. Elle est ensuite suivie d’un période de plusieurs minutes durant lesquelles les neurones sont inactifs et inactivables. Cet état quiescent s’accompagne d’une baisse du débit sanguin cérébral local. L’adaptation du débit sanguin local et de l’activité neuronale lors de la propagation de la DCE fait appel aux propriétés du couplage neurovasculaire. Aujourd’hui il est admis que la dépression corticale envahissante est l’explication physiopathologique très probable de l’aura migraineuse. Une étude en IRM fonctionnelle a permis de visualiser la propagation d’une vraisemblable DCE se manifestant par des variations du signal BOLD (blood oxygen level dependant) montrant une hyperactivité neuronale suivie d’une inactivité et se propageant de proche en proche le long du cortex cérébral à une vitesse de 3,5 ± 1,1 mm/min (15). Cette propagation est représentée en figure 5.
La DCE peut être déclenchée par divers types de stimuli, comme un événement ischémique, des agents pharmacologiques (K+, H+, NO, glutamate) ou une stimulation mécanique ou électrique. L’origine de survenue spontanée d’onde de DCE dans la migraine avec aura demeure inconnue. Du point de vue physiopathologique la DCE est caractérisée par d’importants mouvements ioniques, de métabolites et de neurotransmetteurs entre le secteur intra- et extracellulaire. La dépolarisation neuronale s’accompagne d’un influx intraneuronal massif de Na+ et de Ca+ et d’un efflux de K+, de H+, de glutamate et d’ATP. La modification du gradient osmotique conduit à un œdème intracellulaire. La perte de potentiel de membrane empêche la survenue d’un nouveau potentiel d’action, d’une dépolarisation pré et post synaptique et d’une transmission synaptique. Cela se traduit par un silence électrophysiologique qui dure 1 à 2 minutes. L’activité neuronale récupère en une dizaine de minutes. L’afflux massif de K+ et de glutamate dans le secteur extracellulaire diffuse aux neurones adjacents où se produit la même dépolarisation, qui se propage de proche en proche. Les taux extracellulaires de K+ et de glutamate étant au centre de la propagation de la DCE, celle-ci survient dans les zones de forte densité neuronale et synaptique, dans le cortex cérébral (16).
La dépolarisation sollicite l’action des pompes ioniques membranaires pour assurer le retour homéostatique au potentiel membranaire de repos, augmentant la demande d’ATP, d’oxygène et de glucose. L’enchainement de la dépolarisation et de la demande énergétique sous-tendent la réponse hémodynamique à la DCE, caractérisée par une hypoperfusion brève lors de la dépolarisation, puis une hyperhémie transitoire de quelques minutes lors de la repolarisation, suivie d’une hypoperfusion prolongée de plusieurs minutes à plus d’une heure (figure 6) (17).
Microcirculation cérébrale et dépression corticale envahissante
Perfusion cérébrale et migraine avec aura
La connaissance de la réponse vasculaire à la DCE provient d’études animales dont les résultats peuvent varier selon les espèces. La réponse vasculaire peut être divisée en 4 phases : comme nous l’avons vu précédemment, la dépolarisation neuronale s’accompagne d’une vasoconstriction initiale et d’une hypoperfusion de 5 à 30% du flux sanguin cérébral initial durant 5 à 30 secondes (PHASE 1). Elle est immédiatement suivie d’une augmentation transitoire de la perfusion cérébrale (PHASE 2). L’hyperhémie débute 15 à 20 secondes après le début de la dépolarisation, atteint son maximum en 1 à 2 minutes et dure environ 3 minutes. Son amplitude est très variable selon les études de 30 à 250%. Le calibre des artères piales augmente de 25 à 120% et est plus marqué au niveau artériolaire. Cette première vague d’hypoperfusion, répondant à la repolarisation neuronale, peut être suivie d’une deuxième vague d’hyperhémie (PHASE 3) retardée de 4 à 8 minutes et modérée (de 10 à 50% du flux sanguin cérébral). Enfin s’installe la quatrième phase qui correspond à une oligémie prolongée de plus d’une heure. La baisse du flux sanguin cérébral est estimée de 10 à 40%. Ces 4 phases sont représentées en figure 7 (25).
Chez l’homme, la première observation de modification de l’hémodynamique cérébrale au cours de crises de migraine avec aura a été faite par Olesen en 1981. Son étude en SPECT a montré une phase d’hyperhémie initiale et une phase d’oligémie prolongée s’étendant progressivement sur un gradient antéro-postérieur et n’atteignant pas le seuil d’ischémie (26). D’autres observations identiques de la crise migraineuse avec aura ont amené les auteurs à considérer ces anomalies de perfusion comme la traduction hémodynamique de la dépression corticale envahissante (27). Olesen a complété ses observations pour montrer en 1990 une vision globale de l’évolution de la perfusion cérébrale au cours de la migraine avec aura. L’hypoperfusion précède le début de l’aura et persiste jusqu’à la céphalée. La perfusion s’inverse progressivement durant la céphalée, sans modification des caractéristiques de celle-ci. Les anomalies perfusionnelles sont unilatérales ou bilatérales, ipsilatérales à la céphalée et controlatérales aux symptômes de l’aura. L’évolution temporelle de l’hémodynamique cérébrale est reprise en figure 8 (28). L’hypoperfusion dépasse le territoire impliqué par la symptomatologie de l’aura. L’hypoperfusion constatée lors des crises migraineuses est de l’ordre de 20%. Elle n’atteint pas le seuil d’ischémie et ne modifie pas l’extraction cérébrale d’oxygène (29,30). L’hypoperfusion lors d’une crise de migraine avec aura a également été remarquée en IRM de perfusion ; elle est étendue à plus d’un territoire vasculaire et est volontiers postérieur (31).
DCE et risque vasculaire
La description de l’infarctus migraineux, complication rare d’une crise de migraine avec aura, a incité la recherche d’un lien entre la physiopathologie de l’aura et celle de l’infarctus cérébral. La définition de l’infarctus migraineux se trouve dans la classification internationale des céphalées. Il s’agit de la survenue d’une lésion ischémique, confirmée par une imagerie, au cours d’une aura typique, mais dont l’un des symptômes persiste plus de 60 minutes. Aucune autre cause d’infarctus cérébral ne doit être retrouvée (32). Il s’agit d’une cause rare d’infarctus cérébral (moins d’1% des AVC). L’hypothèse physiopathologique la plus souvent rapportée est celle de l’hypoperfusion accompagnant l’aura, qui atteindrait le seuil d’ischémie (33).
La propagation d’ondes de DCE peut être favorisée par toute agression cérébrale, comme l’ischémie dont elle peut aggraver les conséquences. En effet les ondes de DCE péri-infarctus (également appelées ondes de dépolarisation péri-infarctus – PID) dans une zone d’hypoxie peuvent générer un couplage neurovasculaire inverse, c’est-à-dire une vasoconstriction au lieu d’une vasodilatation, au moment de la demande énergétique dans un tissu préalablement en souffrance hémodynamique. Cela a pour conséquence d’aggraver l’ischémie et de favoriser son expansion dans la zone de pénombre. Ce phénomène est représenté figure 9 (25,34).
Sur un modèle de souris mutées pour la migraine hémiplégique familiale de type 1, les ondes de dépolarisation péri-ischémiques (PID) lors d’une occlusion de l’artère cérébrale moyenne sont plus fréquentes que chez les souris non mutées. La fréquence des PID est corrélée à l’étendue de la zone d’hypoperfusion et à la taille finale de l’infarctus (18). Cette tendance est abolie chez les souris mutées traitées par des molécules augmentant le seuil de déclenchement de la DCE comme la lamotrigine ou le topiramate (35). Selon une étude rétrospective portant sur les AVC datant de moins de 72 heures, il y aurait une surreprésentation des migraineux, et plus spécifiquement des migraineux avec aura, dans le groupe de patients n’ayant pas de mismatch entre le volume de lésion ischémique en diffusion et le volume d’hypoperfusion. L’explication proposée est celle d’une extension plus rapide de la lésion ischémique dans la zone d’hypoperfusion par la prédisposition à générer des DCE chez les migraineux avec aura (36).
Ces études ne nous permettent pas de prouver que la DCE est une cause d’ischémie cérébrale, mais elles nous permettent de construire un modèle intéressant de vulnérabilité microcirculatoire impliquant l’hyperexcitabilité corticale et le couplage neurovasculaire. Selon cette hypothèse on peut envisager qu’une situation à risque hémodynamique, micro-embole par exemple, conduise plus sûrement à l’ischémie cérébrale chez les sujets prédisposés à la DCE, comme les migraineux avec aura.
Migraine et risque d’AVC hémorragique
Concernant l’AVC hémorragique, les résultats sont contradictoires et ne permettent pas de conclure de manière définitive. Les données issues de la WHS indiquent une augmentation du risque d’hémorragie cérébrale chez les femmes migraineuses avec aura, OR = 2,25 (IC 95 % : 1,11 – 4,54) mais le nombre d’hémorragie cérébrale est faible (n = 85, dont 9 chez des migraineuses avec aura) (59). Une méta-analyse regroupant 1600 hémorragies cérébrales va dans ce sens en montrant un excès de risque de 1,48 (IC 95 % : 1,16 – 1,88) chez les migraineux (avec et sans aura) (60), et la Danish population based matched cohort study montre aussi une augmentation du risque d’hémorragie cérébrales dans la migraine sans et avec aura (HR = 1,94, IC95%(1,68-2,23)) (55). En revanche, une étude prospective cas-contrôle (The Health Improvement Network) portant sur presque de 1800 hématomes et 1300 hémorragies sous-arachnoïdiennes ne montre pas d’excès de risque chez les migraineux avec ou sans aura (61).
Migraine avec aura et mortalité
Dans la WHS, les femmes migraineuses avec aura présentent un taux de décès d’origine cardio-vasculaire plus élevé que les non migraineuses, OR = 2,33 IC95%(1,21-4,51), et cela est conforté par une étude islandaise où le risque global de mortalité, toutes causes confondues, chez les migraineux et migraineuses avec aura est de 1,21 IC95%(1,12 – 1,30) (62). Cependant une méta-analyse de 2011 ne confirme pas l’excès de mortalité cardiovasculaire des migraineux avec aura : 1,57, IC95%(0,89 – 2,78).(63)
Données de l’imagerie : infarctus silencieux et anomalies de substance blanche
De nombreuses études de neuro-imagerie sur la migraine montrent une prévalence accrue des hypersignaux T2 de la substance blanche et des infarctus cérébraux silencieux (asymptomatiques) en IRM chez les migraineux avec aura, jeunes et sans facteurs de risques vasculaires (64).
La principale étude de population (CAMERA) comparant 161 migraineux avec aura, 134 migraineux sans aura et 140 témoins appariés pour l’âge et le sexe montre un nombre plus important d’anomalies de la substance blanche chez les femmes migraineuses (OR 2.1 (IC 95% 1.0 à 4.1)). Le même constat est fait pour les infarctus silencieux de la circulation postérieure, plus fréquents dans la migraine avec aura (OR 13.7 (IC 95% 1.7 à 112)) et si les crises de migraines avec aura sont fréquentes, c’est-à-dire plus d’une fois par mois (OR 15.8 (IC 95% 1.8 à 140)) (65,66). En revanche, la progression des lésions n’est pas associée à la fréquence des crises (67).
Les infarctus silencieux sont situés plus volontiers dans le cervelet et de manière plus générale dans la circulation postérieure (environ 65%), dans des territoires de jonctions artérielles, témoignant de leur origine microcirculatoire ou perfusionnelle.(68) La localisation postérieure préférentielle des infarctus (cervelet et tronc) est corroborée par une étude de population islandaise, qui montre un taux plus important d’infarctus cérébelleux chez des patientes âgées qui souffrent de migraine avec aura (69). Une étude française portant sur les anomalies morphologiques de sujets âgés en moyenne de 69 ans confirme la prévalence accrue d’infarctus silencieux et d’hypersignaux T2 de la substance blanche chez les migraineux avec aura comparativement aux témoins mais contrairement aux deux études précédentes, les infarctus silencieux sont majoritairement en dehors de la circulation postérieure (70). La localisation postérieure des infarctus silencieux n’est pas totalement certaine : une étude montre que les infarctus silencieux décelés lors d’un premier AVC chez les migraineux avec aura sont préférentiellement de localisation antérieure (71). Le registre d’OXford (OXVASC) montre que les AVC cryptogéniques associés à la migraine sont répartis dans les territoires carotidiens, plutôt que vertébro-basilaires (50). Une étude chinoise constate aussi que les AVC associés à la migraine sont plutôt de localisation antérieure (72) et une autre étude ne montre pas de différence entre les territoires antérieurs et postérieurs (73).
Mécanismes des lésions cérébrales ischémiques associées à la migraine avec aura
L’origine de l’association migraine avec aura et AVC n’est pas clairement élucidée et est probablement multifactorielle. Nous détaillons l’association entre la migraine et l’athérosclérose, le foramen ovale perméable, la fibrillation atriale, les dissections artérielles cervicales, la dysfonction endothéliale, l’hypercoagulabilité et l’hyperagrégabilité plaquettaire, la consommation de triptans et aux à l’impact des oestrogènes.
L’athérosclérose
Quatre études ont analysé le lien migraine et athérosclérose dans une population d’AVC. Elle ne permettent pas de tirer de conclusion definitive car la Women in stroke Prevention Study n’étudie que des femmes jeunes, moins exposées à l’athérome (74) ; dans l’Italian Project on Stroke in Yong Adults (IPSYA), l’association entre migraine et athérome n’est pas ajustée sur les facteurs de risque vasculaire et les lesions d’athérome non sténosantes ne sont pas prises en compte (75) ; dans l’étude prospective Atherosclerosis Risk Community study (ARIC), les patients sont âgés ce qui peut effacer une association entre migraine et athérome à cause du role preponderant de l’âge dans le développement de l’athérome (76) ; la Danish Acute Stroke study n’inclue que 86 patients de moins de 50 ans et n’ajuste pas ses résultats sur les facteurs de risque vasculaires (77). En population générale, les migraineux présentent moins de calcifications des artères carotides intracraniennes (78) et mois de plaque des carotides cervicales (79,80).
Afin d’explorer un éventuel lien entre migraine et athérome, nous avons mené une étude retrospective au CHU de Toulouse portant sur des sujets jeunes, âgés de moins de 55 ans, victimes d’AVC. Nous avons comparé la présence d’un athérome des troncs supra-aortiques entre migraineux et non migraineux en tenant compte de toutes les lesions d’athérome sténosantes et non sténosantes classes selon le système ASCOD. Les lesions sténosantes > 50%, responsables de l’AVC, sont moins fréquentes chez les migraineux (10/144 (6.9%) vs. 42/271 (15.5%); p<0.001), tout comme les lesions de tout grade (35/144 (24.3%) vs. 138/271 (50.9%); p<0.001). Ce résultat persiste après ajustement sur l’âge, le sexe, le tabagisme, l’hypertension, le diabète et la dyslipidémie: OR = 0.44, 95%CI [0.25-0.78], p = 0.005, et est valable dans la migraine sans aura (OR= 0.42, 95%CI [0.20 – 0.88], p = 0.020) et la migraine avec aura (OR = 0.47, 95%CI [0.23 – 0.96], p = 0.037) (article soumis, en cours de revue).
Des études génétiques d’association pangénomiques ont identifié un polymorphisme mononucléotidique du gène PHACTR1 associé aux lesions d’athérome coronaire d’une part et à la migraine, à la dissection des artères cervicales et la dysplasie fibromusculaire d’autre part mais dans un sens opposé (81,82). Nous pouvons supposer que de telles prédispositions génétiques puissent relier négativement la migraine et l’athérome des troncs supra-aortiques.
Le foramen ovale perméable
Comme la maladie migraineuse, la persistance d’un foramen ovale perméable (FOP) est fréquente dans la population générale avec une prévalence évaluée à près de 26% dans les séries autopsiques (83). Dans la population des sujets âgés de moins de 55 ans victimes d’un AVC cryptogénique, le risque de récidive est plus élevé en cas de FOP associé à un anévrysme du septum inter-auriculaire (ASIA) (84).
Association entre FOP et migraine
L’existence d’une association entre FOP et migraine, et plus spécifiquement la migraine avec aura, fait l’objet de débats (85). Plusieurs études ont recherché ce lien bilatéral (prévalence de la migraine chez les sujets porteurs d’un FOP, et prévalence du FOP chez les sujets migraineux) (86). Elles ont été reprises dans une récente méta-analyse, qui conclut à une prévalence accrue du FOP chez les sujets migraineux avec aura (OR = 3,36), ce qui n’est pas le cas chez les migraineux sans aura (87). Toutefois ce résultat est basé sur des études cas-contrôles majoritairement rétrospectives de faible niveau de preuve et n’est pas retrouvé dans les études en population générale (88). Les dernières études cas-contrôles apportent des résultats contradictoires (89,90). Une étude observationnelle en échographie par voie trans-oesophagienne sur 889 patients montre une association entre migraine avec aura et FOP avec ASIA, mais pas avec le FOP ou l’ASIA isolés. Aucune association n’est retrouvée entre la migraine sans aura et les anomalies du septum inter-atrial (91).
Dans la population de patients victimes d’AVC, l’étude IPSYA trouve que la présence d’un shunt droit-gauche est associée à la migraine avec aura (OR = 2,41, CI95% (1,47-3,95)) et pas à la migraine sans aura. Une récente publication italienne sur plus de 1700 AVC de tout âge montre aussi une association entre migraine et FOP notamment chez les migraineux avec aura (OR = 2.92, 95% CI (1.15-7.41)), mais pas chez les migraineux sans aura. Toutefois la prévalence de la migraine est superposable voire un peu inférieure à la prévalence en population générale, ce qui conduit à s’interroger sur la possibilité d’un biais d’information. Une étude américaine conclue à une très forte association entre migraine et FOP notamment entre migraine avec aura fréquente et FOP mais seulement la moitié des patients avec un AVC cryptogénique ont une recherche de FOP, ce qui ne permet pas de retenir leurs conclusions (92). Une étude française ne trouve pas de différence entre migraineux et non migraineux pour le FOP à risque (FOP avec ASIA ou FOP large) dans une population de jeunes victimes d’AVC, mais le FOP reste la première cause d’AVC chez les migraineux avec aura (93). Dans l’ensemble la littérature tend à montrer une association entre FOP et migraine surtout dans la population d’AVC, et surtout pour la migraine avec aura.
Les hypothèses physiopathologiques
L’hypothèse la plus répandue pour expliquer l’association éventuelle entre migraine avec aura et FOP est le passage par le shunt droite-gauche de micro-emboles susceptibles de déclencher une onde de dépression corticale envahissante. Cela a été montré sur l’animal par Nozari et al qui ont déclenché la propagation d’ondes de dépression corticale envahissante après l’injection intra-carotidienne de microemboles d’air ou de cholestérol. La survenue de ces ondes a dépendu de la sévérité et de la durée de l’hypoperfusion induite par les micro-emboles (94). Chez l’homme une migraine avec aura typique a pu être déclenchée chez des migraineux avec aura porteur d’un FOP permanent lors d’une épreuve de recherche de FOP en doppler transcranien (DTC) par l’injection de microbulles d’air (95).
Il est important de noter qu’après prise en compte du FOP, la migraine avec aura demeure associée aux AVC cryptogéniques (OR = 3.50, IC95%(2.19-5.61)), mais pas la migraine sans aura (96). Le FOP ne saurait donc expliquer totalement le sur-risque d’AVC dans cette population.
La fibrillation atriale
Trois études mettent en evidence une association entre migraine avec aura et fibrillation atriale. Une vaste étude danoise en population générale montre un risque augmenté de HR = 1,31 IC95%(1,11-1,55) (97) et ARIC trouve que la migraine avec aura est associée à un risqué d’AVC cardio-embolique (76). La grande majorité de ces AVC (87%) sont attribué à une fibrillation atriale avec un risque augmenté dans la migraine avec aura de HR
= 1,30, IC95%(1,03–1,62) (98). Une étude française montre une très forte association entre migraine avec aura et fibrillation atriale, dans une population de 339 jeunes patients victimes d’AVC (OR, 5,08; 95% CI, 1,24-21,92; p=0.011), qui est la deuxième cause d’AVC chez les jeunes migraineux avec aura (Figure 12).
L’association à la dissection des artères cervicales
Plusieurs études cas-contrôles ont cherché l’association entre l’AVC par dissection des artères cervicales et la migraine. Elles ont été reprises dans une méta-analyse qui conclue à un risque multiplié par 2 de dissection en cas de migraine, y compris en cas de migraine sans aura. En revanche, l’excès de risque n’est retrouvé pour la migraine avec aura.(99)
Deux études de cohorte viennent conforter ce résultat : la première analyse une cohorte de 983 patients hospitalisés pour une dissection des artères cervicales (Cervical Artery Dissection and Ischemic Stroke Patients – CADISP study) en 2012 (100), la deuxième a porté sur 2485 AVC dont 334 par dissection des artères cervicales dans IPSYA, en 2017 (101). Leurs résultats sont comparables et montrent une association significative entre la migraine et la dissection des artères cervicales. Cette association est trouvée pour la migraine sans aura mais pas pour la migraine avec aura.
La dysfonction endothéliale
Certains travaux cherchent des marqueurs de dysfonction endothéliale comme une modification de l’épaisseur intima-média des artères carotides, des modifications de diamètre et de compliance des artères périphériques ou de la vasodilatation médiée par le flux sanguin de l’artère humérale, avec des résultat discordants et qui dans l’ensemble ne permettent pas de conclure (102–107). Une étude montre une diminution du nombre de cellules progénitrices endothéliales circulantes chez les migraineux avec aura – une diminution du nombre de ces cellules étant associée à une augmentation du risque vasculaire (108) – avec une réduction de leur capacité de migration et une accélération de leur sénescence (109).
L’agrégabilité plaquettaire et hypercoagulabilité
L’hypothèse selon laquelle l’onde de dépression corticale envahissante et l’ischémie cérébrale pourraient être induites par des micro-emboles a incité la recherche de marqueurs d’hypercoagulabilité et de thrombose chez les migraineux.
L’activation plaquettaire
Il est difficile de faire une conclusion générale sur l’activation plaquettaire des sujets migraineux, car plusieurs travaux rapportent une augmentation ou bien une diminution de l’agrégabilité plaquettaire au cours des crises de migraine (avec ou sans aura) et pendant la période inter-critique (110).
Les dernières recherches mettent en évidence le rôle de neuro-transmetteurs sérotoninergiques et endo-cannabinoides dans la physiopathologie de la douleur migraineuse et de l’activation plaquettaire : Les endocannabinoides permettraient de réduire l’amplitude, la durée et la vitesse de propagation de la dépression corticale envahissante et ils exerceraient un contrôle inhibiteur sur la voie descendante de la douleur trigéminovasculaire au niveau de la substance grise péri-aqueducale (111,112). Les taux plaquettaires d’endocannabinoïdes seraient diminués chez les migraineux chroniques, comme l’anandamide qui favoriserait la vasodilatation et réduirait l’activation plaquettaire (113). La diminution du taux d’endocannabinoides résulterait d’une surexpression de l’hydrolase des amides d’acides gras (FAAH) et de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2)(114,115). Ces dernières convertissent l’acide arachidonique en prostaglandines et en thromboxane, qui favorisent la vasoconstriction et l’activation plaquettaire. D’autre part, les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a plaquettaires seraient augmentés chez les migraineux (116). Ces récepteurs promeuvent l’activation plaquettaire et leur activité serait inversement corrélée à celle des récepteurs cannabinoides 1 (CB1) (114).
L’hypercoagulabilité
Des travaux ont mis en évidence une augmentation du taux de facteur von Willebrand pendant les crises de migraine (117) et dans la période inter-critique, avec une augmentation de marqueurs inflammatoires (CRP) et une augmentation du taux d’activateur du plasminogène tissulaire (tPA) (118). Des modifications de taux plasmatiques de fibrinogène, de tPA, de l’inhibiteur 1 du tPA (PAI-1) et de l’homocystéine ont été recherchées dans plusieurs études dont les résultats sont contradictoires. Les données sont insuffisantes pour retenir la prévalence accrue d’une thrombophilie acquise (anticorps anti-phospholipide, anticoagulant circulant de type lupique, anti beta2 glycoprotéine 1 et anti-cardiolipine) chez les migraineux en population générale (110).
Une étude portant sur l’AVC du sujet de moins de 55 ans a montré que l’hypercoagulabilité était plus fréquente chez les migraineux. L’analyse séparée a révélé un taux plus élevé de déficit en protéine C ou S et un taux plus élevé de mutation G20210A de la prothtombine (119). Ceci a fait écho à une étude italienne de cohorte portant sur l’AVC du jeune adulte, qui a révélé une prévalence accrue de la mutation du gène du facteur V Leiden ou du gène G20210A de la prothrombine chez les migraineux avec aura victimes d’un AVC (120). Cependant l’association entre la thrombophilie héréditaire et la migraine n’a pas été retenue dans une méta-analyse de 2015 (121).
Le rôle des triptans
Avant les triptans l’ergotamine et la dihydroergotamine ont été utilisées comme anti-migraineux grâce à leur action sérotoninergique sur les récepteurs 5HT1B et D, mais leur action agoniste α1-adrénergique a participé à l’apparition de réactions vasospastiques que l’on connait sous le nom d’ergotisme (122).
Les triptans sont des agonistes sérotoninergiques sélectifs agissant sur les récepteurs 5HT1B et 5HT1D. Les récepteurs 5HT1B sont localisés sur les vaisseaux méningés, où les triptans exercent un effet vasoconstricteur et s’opposent à l’extravasation de peptides inflammatoires. Les récepteurs 5HT1D sont situés sur les terminaisons présynaptiques des neurones du système trigéminovasculaire ainsi que dans le noyau du trijumeau (123). L’action des triptans est alors d’inhiber la transmission centrale aboutissant à l’inflammation neurogène. Leur efficacité pour interrompre la crise migraineuse est reconnue (124), mais la crainte d’un excès de risque vasculaire, notamment d’AVC, demeure (125).
Toutefois dans une étude de cohorte rétrospective portant sur plus de 130 000 migraineux, le risque d’AVC et d’infarctus du myocarde n’était pas augmenté par la consommation récente ou chronique de triptans (126). Ce résultat a été confirmé dans une méta-analyse datant de 2015, dans laquelle l’odd ratio d’un événement vasculaire majeur sous triptan a été calculé à 0,86 (95% CI 0,52-1,43) (127). L’incidence d’événement vasculaire majeur après l’utilisation d’un triptan est très faible, de l’ordre de 1/100 000 crises migraineuses traitées (128).
Le rôle des œstrogènes
Le risque vasculaire cérébral associé à la migraine avec aura est plus important chez la femme jeune, ce qui interroge sur le rôle joué par les hormones sexuelles, d’autant plus que les pilules contraceptives ont un effet pro-thrombotique en augmentant les taux plasmatiques de facteurs de la coagulation, de prothrombine, de fibrinogène et d’inhibiteur de la fibrinolyse activé par la thrombine (TAFI). Les oestrogènes augmenteraient la transcription de facteur von Willebrand et diminueraient les taux d’inhibiteurs physiologiques de la coagulation (protéine C, protéine S, antithrombine III) (110).
• Grossesse.
Le risque d’AVC durant la grossesse a été repris dans une revue de la littérature qui a montré, selon les articles, une augmentation de l’odd ratio de 7,9 à 30,7. Le risque est le plus élevé à la fin de la grossesse ; celui d’infarctus du myocarde étant de 4,9. Il n’y a pas de données concernant spécifiquement la migraine avec aura (129).
• Contraception
Deux revues de la littérature estiment que le risque d’AVC est augmenté de 2 à 4 par les oestroprogestatifs chez les migraineuses et ne serait pas augmenté en cas de contraception progestative seule (130,131)., Dans leur méta-analyse Schurks et al ont calculé un risque d’AVC était multiplié par 7 en cas d’association entre la migraine avec aura et la contraception oestroprogestative (38). Cependant l’intervalle de confiance est large, car une seule étude a distingué le type de migraine (avec ou sans aura) (49).
Les oestrogènes peuvent s’avérer efficaces dans le traitement des migraines cataméniales (132). C’est avec cette pensée qu’une lecture critique de la littérature a voulu désigner les pilules fortement dosées en œstrogène à plus de 50 µg/jour (le plus souvent l’éthinyl estradiol) comme réellement impliquées dans le sur-risque (133). Beaucoup d’études n’ont pas précisé la dose d’œstrogène contenue ; toutefois les doses inférieures à 50 µg/jour et idéalement proche de 20 µg/jour ne semblent pas augmenter le risque d’AVC ou d’infarctus du myocarde (134,135). Dans la population migraineuse, la prudence est rappelée dans une grande étude récente menée aux Etats-Unis sur 1884 femmes âgées de 15 à 49 ans et victimes d’un AVC de 2006 à 2012. Celles recevant une contraception oestroprogestative, y compris des patchs ou des anneaux vaginaux distribuant de faibles doses d’œstrogène, présentent un risque d’AVC multiplié par 6,1 (95% IC 3,1-12,1) en cas de migraine avec aura et de 2,7 (95% IC 1,9-3,7) en cas de migraine sans aura (136).
SYNTHESE
La migraine avec aura augmente le risque d’AVC par des mécanismes imparfaitement connus et probablement multifactoriels. Deux hypothèses ont été peu explorées : celle d’un trouble de l’autorégulation cérébrale et celle du risque accru de fibrillation atriale. Ces deux mécanismes pourraient être soutendus par une dysrégulation du système nerveux autonome. Nous nous proposons d’exposer ces deux hypothèses.
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Table des matières
1 INTRODUCTION
2 LE RISQUE VASCULAIRE DANS LA MIGRAINE AVEC AURA
2.1 DEFINITION ET EPIDEMIOLOGIE DE LA MIGRAINE
2.1.1 La migraine avec aura, définition
2.1.2 Diagnostic de migraine
2.1.3 Diagnostic d’une aura migraineuse
2.2 PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MIGRAINE
2.2.1 La crise de migraine : un générateur hypothalamique ?
2.2.2 Physiopathologie de l’aura migraineuse
2.2.3 Microcirculation cérébrale et dépression corticale envahissante
2.3 LA MIGRAINE AVEC AURA EST UN FACTEUR DE RISQUE VASCULAIRE
2.3.1 Données épidémiologiques
2.3.2 Données de l’imagerie : infarctus silencieux et anomalies de substance blanche
2.3.3 Mécanismes des lésions cérébrales ischémiques associées à la migraine avec aura
2.4 SYNTHESE
3 LES HYPOTHESES D’UN TROUBLE DE L’AUTOREGULATION CEREBRALE ET DU CONTRÔLE DU RYTHME CARDIAQUE
3.1 L’HYPOTHESE D’UN TROUBLE DE L’AUTOREGULATION CEREBRALE
3.1.1 Physiologie de la circulation cérébrale
3.1.2 L’hypothèse d’un trouble de l’autorégulation de la circulation cérébrale dans la migraine avec aura
3.2 L’hypothèse d’un trouble de la régulation du rythme cardiaque
3.2.1 Origine de l’association entre migraine avec aura et fibrillation atriale
3.2.2 Le contrôle insulaire du rythme cardiaque
3.2.3 Rôle de l’insula dans la migraine
3.3 Synthèse et objectifs
4 L’IRM
4.1 Origine du signal en IRM
4.1.1 La résonance magnétique nucléaire
4.1.2 Moment cinétique et moment nucléaire
4.1.3 Polarisation : application d’un champ magnétique statique externe
4.1.4 Phase d’excitation
4.1.5 Phase de relaxation
4.1.6 Principes généraux de la formation de l’image
4.2 Imagerie de la neuromélanine
4.2.1 La neuromélanine
4.2.2 Origine du signal
4.2.3 Corrélations histologiques
4.2.4 Le signal de neuromélanine du LC dans les études cliniques
4.3 Imagerie du tenseur de diffusion
4.3.1 Acquisition de l’imagerie de diffusion
4.3.2 Imagerie du tenseur de diffusion : Diffusion tensor imaging (DTI)
4.3.3 Fraction d’anisotropie et diffusivité moyenne
4.3.4 Tractographie
4.3.5 Etude du DTI dans la migraine avec aura
4.4 L’IRM fonctionnelle (IRMf)
4.4.1 Principe de l’IRM fonctionnelle : l’imagerie BOLD (blood Oxygen Level Dependent)
4.4.2 Séquence d’echo planar imaging (EPI)
4.4.3 Principe de l’IRM fonctionnelle d’activation
4.4.4 La connectivité fonctionnelle
4.4.5 Préparation des images d’IRMf
5 SCHEMA DE L’ETUDE
5.1 RECRUTEMENT DES PARTICIPANTS
5.1.1 Modalités de recrutement
5.1.2 Critères d’inclusion
5.1.3 Critères de non-inclusion
5.1.4 Critères d’exclusion a posteriori
5.2 PARADIGME EXPERIMENTAL
5.2.1 Organisation des expériences.
5.2.2 Acquisiton des données IRM
5.2.3 Acquisition des données de circulation cérébrale et du SNA
6 AUTOREGULATION CEREBRALE ET INTENSITE DU LOCUS COERULEUS
6.1 OBJECTIFS
6.2 METHODES
6.2.1 Analyse de l’autorégulation cérébrale
6.2.2 Evaluation de la vaso-réactivité cérébrale au CO2.
6.2.3 Mesure de la sensibilité du baroréflexe et variabilité de la fréquence cardiaque.
6.2.4 Analyse du locus coeruleus en IRM de neuromélanine
6.2.5 STATISTIQUES
6.3 RESULTATS
6.3.1 Description de la population
6.3.2 Etude de l’hémodynamique cérébrale
6.3.3 Evaluation du système nerveux autonome
6.3.4 Intensité de neuromélanine du locus coeruleus
6.3.5 Recherche d’une corrélation entre intensité du locus coeruleus et les performances d’autorégulation cérébrale.
6.4 Discussion
6.4.1 Autorégulation cérébrale
6.4.2 Le locus coeruleus
6.4.3 Corrélation entre l’intensité du locus coeruleus et Mx
6.4.4 Forces et limites :
6.4.5 Conclusion :
7 ALTERATION DE LA MICROSTRUCTURE DE LA SUBSTANCE BLANCHE ET AUTOREGULATION CEREBRALE
7.1 OBJECTIFS
7.2 METHODES
7.2.1 Anomalies morphologiques : infarctus silencieux et anomalies de la substance blanche cérébrale
7.2.2 Analyse du tenseur de diffusion
7.2.3 Statistiques
7.3 RESULTATS
7.3.1 Infarctus silencieux et hypersignaux de la substance blanche
7.3.2 Analyse du tenseur de diffusion
7.3.3 Corrélations avec l’autorégulation cérébrale.
7.4 DISCUSSION
7.5 CONCLUSION
8 CONNECTIVITE DE L’INSULA ET CONTRÔLE DU RYTHME CARDIAQUE DANS LA MIGRAINE AVEC AURA
8.1 OBJECTIFS
8.2 METHODES
8.2.1 Population
8.2.2 Analyse des images BOLD
8.2.3 Statistiques
8.3 RESULTATS
8.3.1 Population
8.3.2 Analyse seed-to-voxel
8.3.3 Analyse ROI-to-ROI
8.3.4 Corrélation avec les variables cliniques du SNA cardiovasculaire et de la migraine.
8.4 DISCUSSION
8.5 CONCLUSION
9 CONCLUSION
10 BIBLIOGRAPHIE
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