L’Hyperparathyroïdie secondaire ou ostéite fibreuse

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Remodelage osseux

L’os est un tissu vivant, en perpétuel remaniement appelé « remodelage » (turnover osseux pour les Anglo-Saxons). Ce processus physiologique est indispensable au maintien de la qualité et de la quantité de l’os et intervient dans la cicatrisation des factures. Ce remodelage est assuré par les « unités de remodelage » ou BMU pour «basic multicellular unit », le nombre de BMU activées par unité de temps reflète le niveau d’activité de remodelage [82]. La durée moyenne d’une séquence de remodelage osseux est de quatre à six mois. Le renouvellement est plus rapide au niveau de l’os trabéculaire.
Cinq étapes se succèdent selon une chronologie précise [52] (cf. figure 4) :
 L’activation débute en un point d’une surface osseuse quiescente recouverte par les cellules bordantes suite à un signal d’initiation hormonal, paracrine ou un stimulus mécanique [135].
 La résorption est médiée par les ostéoclastes recrutés localement. Les ostéoclastes se lient à la matrice osseuse, créent un microenvironnement acide au sein d’une chambre de résorption permettant la dissolution de la matrice minérale, puis sécrètent les enzymes protéolytiques lysosomales dégradant la matrice protéique, cette étape se déroule en un mois environ [19].
 L’inversion représente la phase de transition entre résorption et formation. Au fond de la lacune de résorption, la surface osseuse est libérée par les ostéoclastes apoptotiques. De nombreux facteurs de croissance incorporés dans la matrice osseuse sont relargués durant la résorption et permettent de recruter et d’activer les ostéoblastes.
 La formation osseuse est assurée par les ostéoblastes. Ils synthétisent une nouvelle matrice protéique (tissu ostéoide) qui se minéralise à partir du quinzième jour par apposition de cristaux d’hydroxyapatite. La durée de la minéralisation varie inversement à la fréquence du remodelage.
 La phase de quiescence : les ostéoblastes se transforment ensuite en cellules bordantes, quiescente jusqu’à une future activation focale du remodelage osseux, et en ostéocytes.

Marqueurs de remodelage osseux au cours de la maladie rénale chronique

L’hormone parathyroïdienne

Le dosage de la PTH fait appel à des trousses de différentes générations, il existe de grandes différences entre les trousses, qu’elles soient de 2ème et 3ème génération [126]. Les recommandations pour la cible de PTH sont passées de 150 à 300 pg /ml pour une trousse de 2ème génération [37] à deux à neuf fois la limite supérieure de la trousse [73]. Cette cible en cas de MRC est en rapport avec une résistance osseuse à l’action de la PTH qui est très variable, imprévisible et multifactorielle (diabète, carence en vitamine D, différence ethnique, rôle de l’ostéoprotégérine, accumulation de fragments C-terminaux de la PTH).
Sur le plan osseux, dans la zone inférieure à deux fois la limite de la trousse, l’hyperparathyroïdie est très rare et, qu’à l’inverse, l’OA est rare pour les valeurs supérieures à neuf fois la limite supérieure. Dans la zone recommandée il est impossible de connaitre le RO et l’utilisation de marqueurs osseux est nécessaire [11, 110].

FGF -23: (Fibroblast Growth Factor)

Dans l’insuffisance rénale chronique, sa concentration sérique augmente à fur et à mesure que la filtration glomérulaire diminue et est corrélée positivement à la phosphatémie [123].
Une étude longitudinale chez des patients hémodialysés a montré que les concentrations initiales de FGF23 semblent mieux prédire le développement d’une hyperparathyroïdie secondaire [101], ainsi que la réponse au traitement par le calcitriol [108] que la concentration sérique de parathormone initiale.
Ainsi, le dosage du FGF23 pourrait devenir, dans les années futures, un marqueur utile dans le suivi des patients ayant une IRC.

Marqueurs biologiques d’ostéoformation et d’ostéorésorption

L’ostéoformation et la résorption osseuse peuvent être explorées par différents dosages biochimiques sanguins permettant de mesurer le niveau d’activité d’une enzyme, produite par l’ostéoblaste ou par l’ostéoclaste mature et relarguée dans la circulation générale, et la quantité de certains composants de la matrice osseuse, libérés au cours des processus d’ostéoformation et de résorption.

Marqueurs biologiques de formation osseuse

Phosphatases alcalines totales PAL

Chez l’homme, il existe plusieurs isoenzymes de PAL codées par quatre gènes : une PAL non spécifique s’exprimant principalement dans le foie, l’os, le rein et le placenta au troisième trimestre et trois isoformes ayant une expression tissulaire plus spécifique (intestinale, placentaire, germinale). Les PAL osseuses et hépatiques représentent la quasi-totalité de l’activité sérique PAL chez un individu normal et sont retrouvées en quantité équivalente, les phosphatases intestinales ou placentaires étant négligeables [44, 50, 120, 142].

Phosphatase alcaline osseuse : PAL os

C’est une enzyme exprimées au niveau de la membrane externe de l’ostéoblaste, elle n’est pas dialysable ni filtrable par les reins, de telle sorte que sa concentration plasmatique n’est pas modifiée par les variations de la fonction rénale. Elle est uniquement produite par les cellules ostéoblastiques, et peut être isolée par électrophorèse après prétraitement par un sérum polyclonal pour neutraliser les autres iso enzymes des phosphatases alcalines [138].
Les patients hémodialysés ayant un taux sérique de phosphatases alcalines osseuses supérieur à 20 ng/ml étaient toujours associés à des signes histologiques d’hyperparathyroïdie ou de remodelage osseux élevé [123], et qu’il existait une très bonne corrélation positive entre les phosphatases alcalines osseuses et la concentration plasmatique de PTH intact.
Des taux diminués à la fois de PALos et de PTH intacte sont de bons marqueurs de l’ostéopathie adynamique [137] chez le sujet hémodialysé, grâce aussi bien à leur sensibilité et spécificité [119].

Ostéocalcine

Elle est synthétisée et sécrétée par l’ostéoblaste et représente la protéine non collagénique majoritaire de la matrice osseuse. Son rôle biologique est encore incertaine ; elle participerait à la minéralisation osseuse et interviendrait dans la régulation de la fonction ostéoblastique [36]. La molécule est dosée par immunodosage, l’élimination rénale de la molécule complique son interprétation en cas d’IRC. Des dosages d’ostéocalcine intacte sont prometteurs [138].

C-terminal propeptide du procollagène de type I : PICP

Le collagène de type I est principalement produit par les cellules ostéoblastiques, le PICP résulte du clivage extracellulaire de la molécule de procollagène de type I lors de son incorporation dans la matrice osseuse [71, 105]. Sa concentration plasmatique n’est pas altérée par la fonction rénale puisque sa dégradation s’effectue dans le foie. Chez les patients hémodialysés, certains auteurs rapportent une bonne corrélation du PICP plasmatique avec les PAL, l’ostéocalcine, la PTHi et le taux de remodelage osseux [71].

Marqueurs biologiques de la résorption osseuse :

Ils sont représentés essentiellement par les phosphatases acides tartrates résistants (TRAP pour Tartrate Resistant Acid Phosphatase), les pyridinolines, les déoxypyridinoline et les télopeptides N ou C du collagène de type I.

Phosphatases acides tartrates résistants : TRAP

La TRAP est une enzyme lysosomiale produite par les ostéoclastes, les différentes iso enzymes de TRAP peuvent être séparées par des méthodes enzymatiques, électrophorétiques ou chromatographiques, ce qui permet d’estimer leur concentration [1, 77, 84].
Le rôle physiologique de la TRAP osseuse est encore ma1 élucidé mais elle joue un rôle essentiel dans les processus de résorption osseuse.
A l’heure actuelle le dosage sérique de la TRAP manque encore de sensibilité, par conséquent, son utilisation dans l’ostéodystrophie réale reste encore très expérimentale.

Pyridinolines (PYD) et les désoxypyridinolines (DPD)

La PYD et la DPD sont les deux molécules de cross-link les plus étudiées et les plus connues, elles sont retrouvées dans l’os et dans le cartilage. Le cartilage est riche en PYD, alors que dans l’os la DPD est la forme prédominante.
Il a été observé une très bonne corrélation entre le taux de PYD et les marqueurs classiques du métabolisme osseux, notamment la PTHi, les phosphatases alcalines totales et les phosphatases alcalines osseuses. La PYD sérique est également bien corrélée avec les données morphométriques [138].

Hyperparathyroïdie secondaire

La forme la plus fréquente de l’ostéodystrophie rénale chez les patients hémodialysés. La prévalence de l’HPT II est de l’ordre de 45 % à 80 % selon les séries, selon que l’on compte les HPT II pures seulement ou dans le cadre de l’ostéopathie mixte [26, 34, 35, 78].

Physiopathologie [83, 70] :

Au stade initial d’IRC, l’altération de la fonction d’excrétion rénale entraîne une rétention de phosphate et donc une tendance à l’hyperphosphatémie. L’organisme compense cette tendance hyperphosphatémique en diminuant le seuil de réabsorption tubulaire rénale des phosphates grâce à une augmentation de la sécrétion de FGF23 par le tissu osseux.
Lorsque le débit de filtration glomérulaire devient inférieur à 30 mL/min, le dépassement des capacités excrétoires du rein provoque une hyperphosphatémie significative non compensée qui accentue l’élévation des concentrations de FGF23.
L’hyperphosphatémie pourrait être à l’origine d’une augmentation des concentrations intracellulaires de phosphate au niveau des cellules parathyroïdiennes, ce qui pourrait entraîner une augmentation de la durée de vie des ARNm de la PTH et une augmentation de la prolifération des cellules parathyroïdiennes. L’hyperphosphatémie est aussi à l’origine d’une réduction de la calcémie, dans le but d’éviter une augmentation du produit phosphocalcique (P x Ca), en entraînant la formation de complexes avec les phosphates. Cette réduction de la calcémie est accentuée par le déficit en production de vitamine D active qui diminue l’absorption intestinale et la réabsorption tubulaire du calcium.
Afin de normaliser la calcémie, les glandes parathyroïdiennes via le CaSR augmentent la synthèse et la sécrétion d’hormone parathyroïdienne (PTH). La synthèse de PTH est aussi majorée par la levée de l’effet freinateur liée à l’action génomique du calcitriol sur les glandes parathyroïdiennes. Tous ces mécanismes biologiques conduisent donc du fait de la progression de l’IRC à une augmentation de la PTH. Ce mécanisme pathogénique de l’hyperparathyroïdie secondaire plaçant le FGF23 au centre d’un processus conduisant à la réaction parathyroïdienne n’est pas encore consensuel.
D’autres mécanismes ont été rapportés conférant un rôle pivot à la diminution d’expression rénale de Klotho qui survient précocement dans la maladie et qui serait responsable d’une résistance à l’action du FGF23 et donc d’une augmentation de la production du FGF23 et de la PTH.
Quel qu’en soit le mécanisme, l’augmentation de la synthèse de PTH est une conséquence adéquate du point de vue du métabolisme phosphocalcique. Son action la plus importante est donc le maintien d’un niveau de calcium ionisé plasmatique aussi normal que possible, malgré une diminution progressive de la fonction rénale.
Au stade plus avancé de la maladie, l’IRC est caractérisée par une diminution voir une perte de l’expression des récepteurs participant à la régulation du métabolisme phosphocalcique. C’est ainsi que le CaSR, le récepteur de la vitamine D (VDR) ou encore le FGF-R et son corécepteur Klotho sont tous diminués dans le tissu parathyroïdien. Ces anomalies sont à l’origine d’un déplacement du set point du calcium pour la PTH (valeur de calcémie nécessaire pour induire une sécrétion de 50 % de la sécrétion de PTH maximale) ce qui expliquerait l’augmentation de la concentration sérique de PTH malgré des valeurs normales ou élevées de la calcémie.
La diminution d’expression du VDR s’accompagne également d’une hyperplasie parathyroïdienne par augmentation de la prolifération cellulaire et la formation d’abord de nodules hyperplasiques puis de véritables adénomes autonomisés. Ainsi, à ce stade de la maladie, le traitement par les dérivés actifs de la vitamine D ne permet plus de freiner la sécrétion excessive de PTH de façon efficace.

Ostéopathie mixte : [43]

Associant une ostéite fibreuse et une ostéomalacie avec bordures ostéoïde épaissies par surcharge aluminique. On peut observer une ostéite fibreuse qui s’est développée au cours du traitement par déféroxamine (DFO, Desféral®) d’une ostéomalacie d’origine aluminique.

Ostéodystrophie adynamique ou aplastique :

Définition :

L’ostéopathie adynamique est une affection dont la définition est histologique, elle repose sur des critères histomorphométriques [27] Cette ostéopathie a été décrite pour la première fois par Sherrad chez les malades présentant une intoxication aluminique. Cette ostéopathie peut aussi se rencontrer en dehors de toute intoxication aluminique. Elle est alors en rapport avec une hypoparathyroidie fonctionnelle du fait d’une résistance osseuse à l’action de la PTH [99, 100].
L’os adynamique est caractérisé par la diminution du taux de formation osseuse aboutissant à une moindre production d’ostéoïde par les ostéoblastes.

Prévalence et facteurs de risque :

La prévalence de l’ostéopathie adynamique est variable, elle est liée au stade de la maladie rénale chronique et la modalité de l’hémodialyse : elle passe de 5- 30 % avant la dialyse à 65 % après la dialyse, et de 48- 65 % en dialyse péritonéale contre 32-40 % en hémodialyse [8].
Certains facteurs impliqués dans le développement de l’ostéopathie adynamique [8]:
 Facteurs démographiques : Age avancé ; Sexe masculin
 Facteurs pathologiques : Diabète ; Hypothyroïdie ; Hypoparathyroidie ; Diminution de l’expression du récepteur de la PTH dans les ostéoblastes ; Ménopause et andropause ; Para thyroïdectomie, Transplantation rénale préalable, Dénutrition ; Déficience en Fer ; Hypermagnésémie ; Alcalose métabolique ; Toxines urémiques ; Accumulation des fragments C- terminaux ou N- terminaux tronqués de la PTH.
 Facteurs thérapeutiques : Dialyse péritonéale, l’utilisation excessive des sels de calcium, l’utilisation d’un dialysat riche en calcium supérieure à 1,75 mmol/l, l’hypophosphatémie, la surcharge en aluminium, le freinage excessif de la PTH bio-active par la vitamine D ou ses analogues et le freinage probablement par les calcimimétiques.

Table des matières

INTRODUCTION
I. Définitions des troubles minéraux et osseux liés à la maladie rénale chronique)
II. Le métabolisme osseux et phosphocalcique
1. Le métabolisme phosphocalcique et sa régulation
1.1. Le calcium
1.2. Le phosphate
1.3. La parathormone
1.4. Vitamine D
1.5. FGF 23
2. Remodelage osseux
III. Marqueurs de remodelage osseux au cours de la maladie rénale chronique
1. L’hormone parathyroïdienne
2. FGF -23: (Fibroblast Growth Factor)
3. Marqueurs biologiques d’ostéoformation et d’ostéorésorption
3.1. Marqueurs biologiques de formation osseuse
3.2. Marqueurs biologiques de la résorption osseuse :
IV. Troubles minéralo-osseux associées aux maladies rénales chroniques
1. Anomalies biologiques
2. Atteinte osseuse (Ostéodystrophie rénale)
2.1. Hyperparathyroïdie secondaire
2.2. Ostéomalacie
2.3. Ostéopathie mixte
2.4. Ostéodystrophie adynamique ou aplastique
PATIENTS ET METHODES
I. Cadre de l’étude
II. Période et type de l’étude
III. Population de l’étude
1. Critères d’inclusion
2. Critères de non inclusion
IV. Méthodologie
1. Paramètres étudiés
1.1. Données démographiques
1.2. Etiologie de l’insuffisance rénale
1.3. Paramètres d’hémodialyse
1.4. Données cliniques
1.5. Données biologiques
1.6. Données Radiologiques
1.7. Modalités thérapeutiques
1.8. Evolution sous traitement
V. DEFINITIONS DES VARIABLES
1. Les anomalies biologiques
2. L’Hyperparathyroïdie secondaire ou ostéite fibreuse
3. L’ostéomalacie
4. L’ostéopathie adynamique
5. Calcifications vasculaires
VI. L’ETUDE STATISTIQUE
I. Résultats descriptifs
1. Caractères sociodémographiques
1.1. Age
1.2. Genre
1.3. Néphropathies causales
1.4. Ancienneté en dialyse
1.5. Abords vasculaires
1.6. Nombre d’heures d’hémodialyse par semaine
1.7. Antécédent d’intoxication aluminique
2. Troubles minéralo-osseux
2.1. Ostéodystrophie rénale
2.2. Calcifications vasculaires :
II. Etude analytique
1. L’hyperparathyroïdie
2. L’ostéopathie adynamique (OA)
3. Les calcifications vasculaires
4. Les fractures spontanées
I. Caractéristiques socio-démographiques
1. Age
2. Genre
II. Néphropathies à l’origine de la MRC-5D
III. Ancienneté en dialyse
IV. Paramètres d’hémodialyse
V. Troubles minéralo-osseux chez les hémodialysés chroniques
1. Hyperparathyroïdie secondaire
1.1. Prévalence
1.2. Moyens diagnostiques
1.3. Traitement de l’hyperparathyroïdie
2. Ostéopathie adynamique
2.1. Prévalence
2.2. Clinique
3. Ostéomalacie
4. Fractures
4.1. Prévalence
4.2. Site des fractures
4.3. Facteurs de risque des fractures
5. Calcifications vasculaires
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE

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