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L’hémophilie : maladie hémorragique constitutionnelle
Définition
L’hémophilie est une maladie hémorragique rare causée par un déficit en facteur de la coagulation, un déficit en FVIII définit l’hémophilie A alors qu’un déficit en FIX définit l’hémophilie B. Il s’agit d’une maladie le plus souvent héréditaire de transmission récessive liée au chromosome X.
Épidémiologie
L’hémophilie A est plus fréquente que l’hémophilie B avec une prévalence mondiale estimée à 24,6 pour 100 000 naissances masculines pour toute forme d’hémophilie A et 5 pour 100 000 naissances masculines pour toute forme d’hémophilie B. Ainsi, l’hémophilie affecterait environ 1 125 000 d’hommes dans le monde.
La sévérité de la maladie est classée suivant les taux de FVIII ou de FIX plasmatiques. Nous parlerons ainsi d’hémophilie sévère si le taux de FVIII ou FIX est inférieur à 1%, d’hémophilie modérée si le taux de FVIII ou FIX est compris entre 1% et 5% et d’hémophilie mineure si le taux de FVIII ou FIX est compris entre 6% et 40%. La prévalence de l’hémophilie sévère est plus importante en cas d’hémophilie A (50%) que d’hémophilie B (30%).
Diagnostic clinique
Les manifestations cliniques hémorragiques rencontrées dans l’hémophilie résultent d’une hémostase inefficace en lien avec un déficit en FVIII ou FIX. Les manifestations hémorragiques les plus fréquentes sont les saignements profonds articulaires (hémarthroses) et musculaires (hématomes). Les hémarthroses représentent 80% de l’ensemble des saignements et touchent plus particulièrement les articulations porteuses comme les genoux et les chevilles. Les localisations à risque vital ou fonctionnel sont les saignements intracérébraux, les saignements digestifs, les saignements musculaires.
Le phénotype hémorragique de chaque patient est le plus souvent bien corrélé avec la sévérité de la maladie. Ainsi les hémophiles sévères auront tendance à faire des saignements spontanés alors que les hémophiles modérés et mineurs auront le plus souvent des saignements provoqués par un traumatisme plus ou moins important. Il existe néanmoins, pour la même sévérité de la maladie, une variabilité inter-individuelle parfois importante en terme de phénotype hémorragique.
Diagnostic biologique et génétique
Le diagnostic est évoqué devant un allongement isolé du TCA avec un rapport malade/témoin supérieur à 1,2. Par ailleurs, la sensibilité du TCA au dépistage de l’hémophilie est très variable selon la méthode et les réactifs utilisés, ainsi un résultat de TCA normal n’exclut pas le diagnostic. Le dosage spécifique de l’activité fonctionnelle du FVIII ou du FIX permettra de confirmer le diagnostic d’hémophilie si le taux de FVIII ou de FIX est inférieur à 40% (soit 0,4 UI/mL). Le diagnostic de sévérité sera fonction du taux de FVIII ou de FIX comme mentionné précédemment. Cette classification est nécessaire et suffisante pour proposer une prise en charge adaptée au patient et lui établir la carte d’hémophilie. Il est recommandé de compléter le diagnostic phénotypique par une analyse génétique moléculaire afin d’optimiser la prise en charge à long terme (conseil génétique, diagnostic des femmes conductrices, évaluation du risque de développement d’un inhibiteur).
La confirmation du diagnostic repose sur la recherche des mutations du gène du FVIII (F8) ou du FIX (F9) situés sur le bras long du chromosome X. L’anomalie génétique responsable de l’hémophilie A sévère retrouvée dans plus de 50% des cas est une inversion de l’intron 22.
Complications
Les complications à long terme de l’hémophilie comprennent des complications en lien avec la maladie elle-même comme l’arthropathie hémophilique et les séquelles de saignements graves particulièrement après des saignements intracrâniens, ou des complications en lien avec le traitement, particulièrement le développement d’alloanticorps anti-FVIII ou plus rarement aujourd’hui des complications infectieuses en lien avec la transfusion de concentrés de facteurs dérivés de plasmas humains.
Arthropathie hémophilique
Malgré l’accès aux traitements par concentrés de FVIII, les hémarthroses répétées au sein de la même articulation peuvent conduire au développement d’une arthropathie hémophilique. En effet l’accumulation de fer dans l’articulation va être toxique et entrainer des dommages du cartilage, de l’os sous-chondral et la membrane synoviale. Il s’agit de l’une des complications les plus handicapantes de l’hémophilie où la destruction du cartilage et les atteintes osseuses associées entrainent des douleurs invalidantes et des limitations significatives des amplitudes articulaires.
Infectieuses
L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), par les hépatites B (VHB) et C (VHC) et les complications qui en découlent, affectent un nombre important de patients hémophiles ayant reçu des concentrés de facteurs dérivés de plasma humain dans les années 70 et 80, avant l’apparition des méthodes de sécurisation des produits sanguins labiles. L’arrivée des concentrés de facteurs recombinants, en 1992 pour les concentrés de FVIII et en 1997 pour les concentrés de FIX, a permis de réduire considérablement l’incidence de ces infections chez les patients hémophiles. Aujourd’hui, selon de nombreuses études, le risque de transmission du VIH, du VHB et du VHC par des concentrés de facteurs est presque complètement éliminé.
Inhibiteurs
Dans le cas de l’hémophilie, les « inhibiteurs » désignent les anticorps IgG neutralisant les facteurs de coagulation. L’apparition d’un auto-anticorps anti-FVIII ou anti-FIX neutralisant le FVIII ou FIX endogène définit l’hémophilie acquise alors que l’apparition d’un allo-anticorps anti-FVIII ou anti-FIX neutralisant le FVIII ou FIX exogène est une complication du traitement de l’hémophilie. L’apparition d’un allo anticorps anti-FVIII ou anti-FIX est une complication majeure et sévère du traitement par concentrés de FVIII ou FIX car elle rend l’administration de ces traitements inefficace avec un risque hémorragique accru. L’incidence cumulative de formation d’un inhibiteur dans le cas de l’hémophilie A sévère est de 20 à 30%, 5 à 10% dans le cas de l’hémophilie A modérée ou mineure et moins de 5% dans le cas d’une hémophilie B toute sévérité confondue. L’inhibiteur peut être transitoire ou permanent, causant d’importants problèmes de prise en charge avec un taux important de morbi-mortalité et une altération de la qualité de vie du patient.
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Table des matières
Introduction
I. Physiologie de l’hémostase
a. Hémostase primaire
b. Coagulation plasmatique
c. Fibrinolyse
II. L’hémophilie : maladie hémorragique constitutionnelle
a. Définition
b. Épidémiologie
c. Diagnostic clinique
d. Diagnostic biologique et génétique
e. Complications
i. Arthropathie hémophilique
ii. Infectieuses
iii. Inhibiteurs
f. Prise en charge thérapeutique
i. Objectifs
ii. Outils thérapeutiques
1) Desmopressine
2) Acide tranexamique
3) Facteurs anti-hémophiliques (FAH)
4) Agents by-passants
5) Nouvelles approches thérapeutiques
III. Nouveaux traitements de l’hémophilie A : place de l’Emicizumab (HEMLIBRA®)
a. Mécanisme d’action
b. Essais cliniques : les études HAVEN
c. Indications thérapeutiques, posologies d’administration
d. Complications du traitement
i. Immunogénicité
ii. Microangiopathies thrombotiques
iii. Évènements thrombotiques graves
e. Suivi biologique des patients traités
i. Tests de coagulation en présence d’Emicizumab
ii. Apport des tests de génération de thrombine (TGT)
IV. Tests de génération de thrombine (TGT)
a. Exploration de la coagulation et limites des tests courants
b. Historique des tests de génération de thrombine
c. Influence des conditions expérimentales
d. Applications cliniques
i. TGT et maladie thrombotique
ii. TGT et maladies hémorragiques
iii. TGT pour le suivi des traitements anticoagulants
V. Maladie Thromboembolique Veineuse (MTEV) chez le patient hémophile
a. Epidémiologie
b. MTEV en contexte chirurgical : exemple de la chirurgie orthopédique
c. MTEV et traitements de l’hémophilie
d. Traitements : problématiques de l’anticoagulation du patient hémophile
Conclusion
