L’extrusion-sphéronisation, une technique d’obtention de minigranules

L’extrusion-sphéronisation, une technique d’obtention de minigranules

Les sphéroïdes médicamenteux 

Définition

Le concept des systèmes multiparticulaires sphériques, ou sphéroïdes, a été introduit dans les années 1950. D’après la VIème édition de la Pharmacopée Européenne, les sphéroïdes sont des « granules sphériques ou quasiment sphériques présentant une résistance mécanique généralement accrue par rapport aux granules conventionnels. Ils possèdent une surface lisse et régulière et leur taille varie généralement de 200 µm à 2,8 mm. Les sphéroïdes peuvent être préparés par différentes méthodes appropriées ». Les sphéroïdes à visée pharmaceutique sont plus généralement produits dans un intervalle de taille [0,5 – 1,5] mm. Ils sont utilisés par voie orale tels quels, comme constituants de gélules, ou comme constituants de comprimés.

Deux sortes de sphéroïdes médicamenteux sont distinguées selon leur diamètre [Galland, 2005a] : les microgranules, de granulométrie inférieure à 1 mm, et les minigranules, de granulométrie comprise entre 1 et 2,8 mm. De nombreuses études ont été menées sur les sphéroïdes du fait de leurs avantages technologiques et biopharmaceutiques (par rapport aux grains simples et aux comprimés) [Conine, 1970 ; Reynolds, 1970 ; Moatti, 1973].

Intérêts technologiques 

D’un point de vue technologique, l’intérêt des sphéroïdes repose sur leur forme sphérique, leur homogénéité de taille, leur faible friabilité, leurs caractéristiques de surface voire de porosité contrôlée, leur conférant de bonnes propriétés rhéologiques et leur permettant se prêter aux opérations d’enrobage [Gandhi, 1999]. De plus, ils peuvent être divisés en différentes doses sans faire l’objet d’une nouvelle formulation  ou d’un nouveau procédé. Enfin, les sphéroïdes présentent une certaine plasticité pour des opérations ultérieures de compression ou d’enrobage [Bechgaard, 1978 ; Gandhi, 1999].

Intérêts biopharmaceutiques

Par rapport aux comprimés, les sphéroïdes, lorsqu’ils sont pris par voie orale, se dispersent librement dans le tractus gastro-intestinal selon une loi de type «normale», permettant de réguler et d’augmenter l’absorption du principe actif, de minimiser les effets secondaires en optimisant la biodisponibilité, et d’éviter les fortes concentrations locales en actifs [GhebreSellassie, 1989 ; Gandhi, 1999]. Les sphéroïdes présentent également une moindre dépendance à l’égard du contenu gastrique, et permettent de réduire les variations dans les taux de vidange gastrique et les temps de transit. Ainsi les variabilités inter-et intra-individuelles, communes avec les formes unitaires, sont minimisées [Bechgaard, 1978]. Les sphéroïdes peuvent également être mélangés dans une même forme pour délivrer simultanément des agents incompatibles sous leur forme pulvérulente, ou pour délivrer des agents possédant chacun différents profils de libération [Bianchini, 1989]. Ils présentent ainsi des avantages certains pour la mise au point de formes à libération modifiée et offrent ainsi la possibilité d’une libération monoquotidienne et maîtrisée. Enfin, les sphéroïdes présentent un intérêt en pédiatrie, puisqu’ils permettent un ajustement des doses administrées en fonction de la masse corporelle de l’enfant, et puisqu’ils peuvent également être mélangés à l’alimentation.

Différentes techniques d’obtention 

Parmi les différents procédés d’élaboration, quatre grandes techniques sont utilisées pour la fabrication des sphéroïdes [Gandhi, 1999 ; Ghebre-Sellassie, 1989 ; Vervaet, 1995] :
• le montage en turbine qui consiste à pulvériser une solution ou une suspension de principe actif à l’aide d’un liant sur des noyaux de saccharose ou de saccharose/amidon, appelés nonpareils.
• le montage en lit d’air fluidisé qui consiste à pulvériser une solution ou une suspension de principe actif à l’aide d’un liant sur le lit de non-pareils. Cette pulvérisation peut se faire par le haut (« top-spray »), par le bas (« bottom-spray ») ou tangentiellement (« tangential-spray »).

Industriellement, le procédé le plus utilisé pour le montage et l’enrobage de sphéroïdes est le procédé de pulvérisation par le bas avec la colonne Würster.
• la rotogranulation qui permet d’obtenir des grains sphériques à partir d’un mélange actifexcipients adéquat sur lequel est pulvérisée une solution liante. Cette technologie est réalisable à partir de rotogranulateurs associés ou non à un lit d’air fluidisé.
• l’extrusion-sphéronisation qui permet la réalisation de grains sphériques. Il s’agit d’obtenir, à partir d’un mélange actif-excipients adéquat, une masse plastique après mélange avec une solution liante. La masse plastique est alors extrudée à partir de différents systèmes permettant d’acheminer et/ou d’extruder cette masse. Les extrudats obtenus sont alors sphéronisés dans un sphéroniseur adapté.

Le procédé d’extrusion-sphéronisation 

Définition 

Historique

Le procédé d’extrusion est connu depuis les années trente environ pour son utilisation par les industries plastique et agroalimentaire. La technique de sphéronisation, parfois appelée « Marumerization », est d’origine japonaise et a été inventée en 1964 par Nahakara [Nahakara, 1964]. L’association du procédé d’extrusion à celui de la sphéronisation n’a été inventée qu’en 1966 par Nakahara et ne s’est répandu dans la communauté pharmaceutique que quelques années plus tard lors de la publication des travaux de Reynolds (Lilly Research, UK) [Reynolds, 1970] et Conine & Hadley (Eli Lilly, Indianapolis, IN, USA) [Conine, 1970]. En quelques années le procédé détaillé d’extrusion-sphéronisation et les variables associées ont été publiés par le groupe de J.B. Schwartz, et le procédé entier a été organisé en une série d’opérations pharmaceutiques, chacune associée à des paramètres individuels [O’Connor, 1989].

Intérêts technologiques 

Parmi les différentes possibilités d’élaboration des sphéroïdes, l’extrusion sphéronisation (ES) se distingue comme un procédé de choix. Cette méthode permet en effet de limiter l’emploi de solvant organique (procédé « vert »), est rapide grâce à sa facilité d’opération, robuste, et présente une bonne répétabilité et un rendement élevé [Bataille, 1990a ; Umprayn, 1999 ; Gandhi, 1999]. L’opération d’ES offre également la possibilité de fonctionner en semi-continu, grâce à l’étape continue d’extrusion, permettant d’augmenter le rendement de production, de diminuer le coût et les risques de contamination croisée, et de rendre plus flexible les capacités de production [Vervaet, 2005] : l’étape d’extrusion présente donc de nombreux avantages pour la transposition d’échelle. L’étape limitante de sphéronisation oblige néanmoins à diviser les lots d’extrudats en plusieurs sous-lots. Enfin, un avantage certain de cette méthode est la possibilité d’introduire des proportions de principe actif élevées dans le mélange (proportion pouvant dépasser les 50%) [Dyer, 1994 ; Umprayn, 1999].

D’un point de vue du produit fini, le procédé d’extrusion/sphéronisation permet d’élaborer des particules sphériques présentant une granulométrie très faiblement polydispersée. Cette qualité physique permet un remplissage homogène des gélules ou des sachets. De plus, les minigranules obtenues sont bien densifiées et peu friables par rapport à d’autres procédés d’élaboration [Dyer, 1994 ; Gandhi, 1999 ; Häring, 2008]. L’intérêt du procédé d’ES est également de pouvoir générer des minigranules ou des microgranules en fonction du choix du diamètre de la grille de l’extrudeur [Vervaet, 1995]. Enfin il est possible d’obtenir des minigranules simples ou matricielles (notamment avec des excipients lipidiques).

Table des matières

INTRODUCTION
Première partie ETUDE DE LA LITTERATURE
Chapitre 1 : L’extrusion-sphéronisation, une technique d’obtention de minigranules
1. Les sphéroïdes médicamenteux
1.1. Définition
1.2. Intérêts technologiques
1.3. Intérêts biopharmaceutiques
1.4. Différentes techniques d’obtention
2. Le procédé d’extrusion-sphéronisation
2.1. Définition
2.1.1. Historique
2.1.2. Intérêts technologiques
2.1.3. Intérêts biopharmaceutiques
2.2. De la poudre aux sphéroïdes
2.2.1. Matières premières
2.2.2. Mélange à sec
2.2.3. Mouillage / Malaxage
2.2.4. Extrusion
2.2.5. Sphéronisation
2.2.6. Séchage
2.3. Paramètres influençant la qualité des minigranules
2.3.1. Formulation
2.3.2. Variables technologiques et opératoires
Chapitre 2 : Les outils pour l’étude du procédé d’ES : de l’échelle du laboratoire à l’échelle industrielle
1. Compréhension du procédé d’extrusion-sphéronisation à l’échelle du laboratoire
1.1. Suivi des propriétés du produit lors du procédé d’ES
1.1.1. Approche couple/puissance
1.1.2. Approche rhéologique
1.1.3. Evaluation du mouvement d’eau en ES
1.1.4. Approche PAT
1.1.5. Approche hydro-texturale
1.2. Etude des paramètres critiques et optimisation par plans d’expériences
1.2.1. Intérêts des plans d’expériences
1.2.2. Définitions
1.2.3. Méthodologie
1.2.4. Facteurs et réponses en extrusion-sphéronisation
2. Transfert du procédé à l’échelle industrielle
2.1. Outils généraux pour le transfert d’échelle
2.2. Faisabilité industrielle et transfert d’échelle du procédé d’ES
2.2.1. Mélange, Granulation, Séchage
2.2.2. Extrusion
2.2.3. Sphéronisation
Deuxième partie DEMARCHE EXPERIMENTALE
Chapitre 1 : Eléments spécifiques
1. Matières premières
2. Extrudeurs mono-vis et bi-vis
3. Design Expert® : méthodologie d’utilisation (Version 7.0.0., Statease)
3.1. Réflexion préliminaire
3.2. Elaboration du plan d’expériences
3.2.1. Choix du plan d’expériences
3.2.2. Construction d’un plan d’expériences « surface de réponse, D-optimal »
3.2.3. Evaluation du plan d’expériences
3.3. Interprétation du plan
3.3.1. Analyse
3.3.2. Optimisation
Chapitre 2 : Etude du procédé d’extrusion-sphéronisation à l’échelle du laboratoire
1. Introduction et choix des paramètres de l’étude
2. Influence de la quantité d’eau et de la vitesse d’extrusion
2.1. Introduction / Essais préliminaires
2.2. A comparison of three extrusion systems – Part I: The influence of water content and extrusion speed on pellet properties
2.2.1. Introduction
2.2.2. Materials and methods
2.2.3. Results and discussion
2.2.4. Conclusion
2.3. Compléments
2.3.1. Résultats complémentaires
2.3.2. Analyse du plan
2.4. Conclusion
3. Influence de la formulation et des conditions de sphéronisation
3.1. Introduction / Essais préliminaires
3.2. A comparison of three extrusion systems – Part II: Influence of formulation and spheronization conditions on pellet properties
3.2.1. Introduction
3.2.2. Materials and methods
3.2.3. Results
3.2.4. Discussion
3.2.5. Conclusion
3.3. Compléments
3.3.1. Cinétiques de dissolution
3.3.2. Recherche d’une zone de robustesse par optimisation graphique
3.4. Conclusion
4. Discussion
Chapitre 3 : Etude de la faisabilité industrielle
1. Introduction et choix des paramètres de l’étude
2. Transposition de deux systèmes d’extrusion à échelle pilote-industrielle
2.1. Introduction / Essais préliminaires
2.2. Extruder scale-up assessment in the process of extrusion-spheronization: comparison of radial and axial systems by a design of experiments approach
2.2.1. Introduction
2.2.2. Methods
2.2.3. Results and discussion
2.2.4. Conclusion
2.3. Compléments
2.3.1. Phénomène de migration de la phase liquide
2.3.2. Cinétiques de dissolution
2.3.3. Recherche d’une zone de robustesse par optimisation graphique
2. Discussion
CONCLUSION GENERALE

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