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Théorie acido-aminergique : glutamate et GABA
Au total, les trois systèmes de neurotransmission monoaminergique semblent impliqués dans la dépression. Cependant, l’hypothèse monoaminergique ne rend pas totalement compte des altérations neurobiologiques associées à la dépression. On peut notamment citer le hiatus entre les effets biologiques immédiats des antidépresseurs et la latence avant obtention d’effets cliniques palpables (2 à 4 semaines). Ce constat a conduit à rechercher, depuis bientôt 30 ans, d’autres anomalies neurobiologiques associées à la survenue d’un épisode dépressif caractérisé et notamment à envisager l’implication de systèmes de neurotransmission plus rapide, dont le glutamate et le GABA (31).
Vue d’ensemble
Les neurotransmetteurs de type acides aminés ont un rôle présomptif important dans la physiopathologie du trouble dépressif caractérisé. Le glutamate et le GABA sont respectivement les principaux neurotransmetteurs excitateur et inhibiteur du système nerveux central (32). Contrairement au système monoaminergique qui est très systématisé et ne représente qu’environ 5% du nombre total de synapses dans le cerveau, le glutamate et le GABA sont quasiment ubiquitaires et occupent au moins 50% des synapses (33). Le cerveau doit donc se concevoir comme une bio-machine essentiellement glutamatergique et GABAergique, dont la balance d’excitation/inhibition corticale constituerait le support neurobiologique des fonctions cognitives et émotionnelles.
Le système glutamatergique
Le glutamate est le principal acide aminé excitateur du système nerveux central, parfois considéré comme l’interrupteur central du cerveau puisqu’il peut virtuellement exciter l’ensemble des neurones. Les neurones glutamatergiques ont des projections depuis et vers les régions corticales et sous-corticales, notamment les neurones du raphé médian, du locus cœruleus et de la substance noire où ils modulent les voies monoaminergiques (5-HT, NA et DA) (34). Le système glutamatergique exerce un rôle capital dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques, dont la cognition, la neurotrophicité, la neurotoxicité et la plasticité neuronale (35).
Le glutamate agit comme neurotransmetteur d’action rapide au sein de 3 compartiments cellulaires clés : le neurone pré-synaptique, le neurone post-synaptique et la glie (astrocyte). Souvent qualifié de « synapse glutamatergique tripartite », ce système assure la synthèse, la recapture et le métabolisme du glutamate (36). Différents types de récepteurs glutamatergiques sont localisés sur la membrane des neurones pré et post-synaptique mais aussi sur les cellules gliales (37). Ces récepteurs comportent :
1) Des récepteurs post-synaptiques
Les récepteurs ionotropes de type NMDA (N-méthyl-D-aspartate), AMPA (acide propionique-α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole) et kaïnate. Ils correspondent à des canaux-ioniques ligand-dépendants au calcium (NMDA) et sodium-potassium (AMPA et kaïnate) et jouent un rôle excitateur.
Les récepteurs métabotropes mGluR 1 et 5 qui correspondent à des récepteurs couplés à des protéines G dont l’action est renforçatrice des récepteurs ionotropes.
2) Des récepteurs pré-synaptiques : ce sont les récepteurs métabotropes mGluR2, 3, 4, 6, 7 et 8 qui correspondent à une série d’autorécepteurs inhibiteurs.
3) Des pompes de recapture du glutamate (EAAT pour Excitory Amino Acid Transporter) qui sont principalement situées dans la glie (astrocytes).
Après recapture dans la glie, le glutamate est transformé en glutamine par l’enzyme glutamine synthétase. La glutamine est ensuite libérée hors des cellules gliales puis captée par les neurones glutamatergiques où elle est reconvertie en glutamate (via l’enzyme mitochondriale glutaminase). Appelé « cycle glutamate-glutamine », ce processus assure la reconstitution permanente du pool de glutamate nécessaire à la neurotransmission (38).
En effet, et contrairement aux monoamines, il n’existe pas de système de catabolisme enzymatique du glutamate dont la clairance est uniquement assurée par un mécanisme de recapture-recyclage.
D’après Sanacora et al. (2013) (39). Gln = glutamine ; Glu = glutamate ; vGLUT = transporteur vésiculaire du glutamate ; NMDA = N-Méthyl-D-Aspartate ; EAAT = transporteur d’acides aminés excitateurs ; BDNF = Brain Derived Neurotrophic Factor.
Le système GABAergique
Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est le principal acide aminé inhibiteur du système nerveux central. Synthétisé à partir du glutamate via l’enzyme GAD (glutamic acid decarboxylase), il agit également comme un neurotransmetteur d’action rapide. Ses 3 principaux types de récepteurs sont (40) :
1) Des récepteurs post-synaptiques GABA-A et GABA-C qui sont des récepteurs ionotropes, c’est-à-dire des canaux ioniques ligand-dépendants. Ils forment un complexe macromoléculaire hétéro-pentamérique (5 sous-unités) qui constituent un canal chlore inhibiteur. Ils sont impliqués dans la neurotransmission inhibitrice tant tonique que phasique.
2) Des récepteurs post-synaptiques GABA-B qui sont des récepteurs métabotropes, c’est-à-dire des récepteurs couplés à des protéines G. Le rôle exact des récepteurs GABA-B n’est pas complètement élucidé mais ils semblent fonctionnellement couplés à des canaux calciques et/ou potassiques.
3) Des pompes de recapture du GABA (GAT pour GABA transporter) qui sont localisées sur le neurone pré-synaptique.
Après recapture dans le neurone pré-synaptique, le GABA est alors soit catabolisé par l’enzyme GABA-transaminase (GABA-T), soit empaqueté dans des vésicules par le transporteur VIAAT (Vesicular Inhibitory Amino Acid Transporters) jusqu’à sa libération lors d’une prochaine neurotransmission.
La balance glutamate/GABA
Le point fondamental pour garantir le fonctionnement harmonieux du système nerveux central est de maintenir le subtil équilibre de la balance glutamate/GABA (41). La dérégulation de cette homéostasie physiologique résulte en un dysfonctionnement cérébral se manifestant par des troubles psychiatriques, notamment la dépression (42).
D’après Sharpley C.F (2009).
Dans des conditions physiologiques, glutamate et GABA possèdent un système d’auto-régulation établissant un niveau de neurotransmission équivalent. Le déséquilibre au sein de ce dispositif entraine une rupture de l’homéostasie et la perte des capacités d’auto-régulation.
Dans le cas de la dépression, il s’agit d’une hyperactivité glutamatergique et d’une hypoactivité GABAergique.
Preuves d’une dysrégulation glutamate/GABA dans la dépression
Les preuves d’une implication du système glutamate/GABA dans la physiopathologie du trouble dépressif caractérisé sont indirectes, reposant principalement sur l’analyse des liquides biologiques (plasma, liquide céphalo-rachidien, urine), des études de neuro-imagerie et des études post-mortem (43). D’autres paramètres (études pharmacologiques, réponse clinique aux traitements) viennent compléter cet argumentaire.
1) Liquides biologiques
Glutamate : des modifications des taux de glutamate ont été retrouvées dans le plasma (44 à 47) et le liquide céphalo-rachidien (48, 49) chez des patients déprimés mais aussi chez des sujets suicidés (50). La plupart de ces études retrouve une élévation des concentrations plasmatiques et céphalo-rachidiennes en glutamate chez les patients déprimés comparativement aux sujets contrôles.
GABA : d’autres travaux ont également retrouvé une baisse de la concentration en GABA dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien de patients déprimés (51, 52) ou bien chez des modèles animaux (53).
2) Etudes de neuro-imagerie : depuis quelques années déjà, de nouvelles techniques d’imagerie ont permis l’étude non invasive et in vivo du fonctionnement cérébral et du mécanisme d’action des psychotropes. Ces techniques comprennent notamment l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et la spectroscopie par résonance magnétique (MRS). A noter que pour l’ensemble de ces techniques, le taux de GABA mesuré reflète uniquement les inter-neurones GABAergiques locaux tandis que le taux de glutamate est calculé à partir du pool glutamatergique total dans le cerveau. Ce phénomène reste mal évalué et pourrait masquer certaines différences régionales en glutamate (54).
Glutamate : d’après un article récent (31), huit des études les plus probantes sur le glutamate retrouvent des résultats contrastés. Trois retrouvent une diminution du taux de glutamate chez les patients déprimés comparés aux contrôles sains (55 à 57), tandis que deux autres publications décrivent une augmentation du taux de glutamate, en particulier dans le cortex occipital, respectivement chez les patients déprimés en phase symptomatique et en rémission (58, 59). Une méta-analyse de 2015 retrouve une diminution du taux de glutamate dans différentes régions clés du cerveau (cortex préfrontal, cortex cingulaire antérieur, amygdale et hippocampe) lors d’un épisode dépressif caractérisé (60).
GABA : concernant le GABA, les résultats sont plus homogènes. Parmi les dix études recensées, quatre d’entre elles rapportent une baisse des taux de GABA chez les patients déprimés comparativement aux contrôles (57, 58, 61 et 62), une retrouve une élévation des taux de GABA après traitement par inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram ou fluoxétine) (63) et une autre retrouve des résultats similaires après sismothérapie (64). Cependant d’autres travaux sont venus nuancer ces résultats : Sanacora et al. ont démontré qu’un traitement par thérapie cognitive et comportementale entrainait une diminution tendancielle du taux de GABA chez les patients déprimés (65), tandis que l’équipe de Cowen montrait une diminution persistante des taux de GABA chez les patients déprimés en rémission, comparativement aux contrôles (59, 66). A l’inverse, une autre publication n’a pas retrouvé de différence du taux de GABA entre les patients déprimés en rémission et les sujets contrôles (67).
Synthèse : comme le montre la Figure 6, l’une des solutions proposée pour concilier ces résultats en apparence contradictoires est celle de l’équipe de Kugaya. Elle spécifie qu’il faut en fait tenir compte du ratio glutamate/GABA qui est significativement plus élevé chez les patients déprimés que chez les sujets sains (68). Ces données suggèrent donc qu’il faut considérer une altération commune des systèmes glutamate et GABA (et non les étudier isolément).
Les concentrations en glutamate et GABA ont été mesurées dans le cortex occipital par spectroscopie par résonance magnétique. On retrouve un ratio glutamate/GABA significativement plus élevé chez les patients déprimés (P = 0.002).
Etudes post-mortem
Glutamate : des changements allostériques de liaison aux récepteurs glutamatergiques NMDA ont été rapportés dans le cortex préfrontal de patients suicidés (69).
GABA : d’autres études post-mortem ont retrouvé une diminution du taux de GABA associée à une up-regulation des récepteurs GABA-A dans le cortex préfrontal de patients déprimés (70, 71). L’équipe de Gos et al. a montré une augmentation des taux de glutamic acid decarboxylase (enzyme clé de la synthèse du GABA) dans le cerveau de patients déprimés puis décédés par suicide (72).
4) Effets antidépresseurs : l’argument le plus solide d’une implication du système glutamate/GABA dans la physiopathologie dépressive est l’efficacité des agents modulateurs de ces neurotransmetteurs.
Glutamate : concernant le système glutamatergique, les études pharmacologiques sont relativement récentes. On peut notamment décrire l’efficacité antidépressive de 2 molécules antagonistes des récepteurs NMDA :
a) la mémantine, un anti-NMDA non compétitif et de faible affinité mais pour laquelle une méta-analyse récente ne préconise pas son utilisation dans la dépression (73) et b) la kétamine, un autre anti-NMDA, dont l’efficacité est beaucoup plus rapide et spectaculaire mais qui reste du domaine de la recherche (74). D’autres ligands des récepteurs NMDA (zinc, magnésium, modulateurs sélectifs des sous-unités NMDA) sont également à l’étude (75 à 77). Par ailleurs la lamotrigine, un agent modulateur de la libération de glutamate par inhibition de canaux ioniques (sodium, calcium et potassium), est réputée efficace dans la prévention de la rechute dépressive du trouble bipolaire mais aussi dans les récurrences unipolaires (78).
GABA : pour ce qui est du système GABAergique, d’anciennes études pharmacologiques retrouvent une action antidépressive d’agonistes non sélectifs GABA-A et GABA-B comme le progabide dès 1978 (79) puis la fengabine en 1988 (80). Ultérieurement, certains travaux permirent de démontrer l’action purement anxiolytique des modulateurs allostériques positifs des récepteurs GABA-A (benzodiazépines) (81) tandis que d’autres soulignèrent l’efficacité antidépressive des ligands aux récepteurs GABA-B (82). Plus récemment, l’absence d’effet antidépresseur franc du baclofène (un agoniste sélectif des récepteurs GABA-B) (83) a conduit au développement de nouveaux ligands des récepteurs GABA-B, réputés efficaces mais encore au stade de développement pré-clinique en 2018 (84).
Conséquences d’une dysrégulation glutamate/GABA dans la dépression
1) Déficit cognitivo-émotionnel : certains auteurs comme Sanacora mentionnent le glutamate et le GABA comme les systèmes de neurotransmission indispensables au fonctionnement cognitif et émotionnel (85).
Fonctions cognitives : la majorité des études menées chez les patients déprimés retrouve une altération des fonctions cognitives et notamment des fonctions exécutives. La méta-analyse Snyder et al. (2013) a compilé 113 études portant sur les déficits des fonctions exécutives dans le trouble dépressif caractérisé (86). Cette étude retrouve des performances altérées pour tous les tests impliquant les fonctions exécutives (Cohen’s d = 0.32-0.97, effet moyen à fort). De plus, les auteurs soulignent que ces déficits semblent corrélés positivement avec la sévérité de l’épisode dépressif.
Fonctions émotionnelles : les patients souffrant de dépression présentent généralement une dysrégulation émotionnelle (87). Comme le montre une revue récente de Kohler et al. (2011), elle associe une altération de la capacité d’identification et de discrimination des expressions faciales, qui semble persister en période de rémission (88).
Neurotoxicité
Neurotoxicité directe par le glutamate : la littérature scientifique retrouve une hyperactivité glutamatergique dans la dépression qui mène à la suractivation des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) (89). Cette suractivation des récepteurs
NMDA neuronaux et gliaux est à l’origine du phénomène d’excitotoxicité directe au glutamate qui entraine une libération massive de calcium intra-cellulaire et finalement une mort cellulaire (90, 91).
Neurotoxicité indirecte par le cortisol : de nombreux travaux témoignent de l’importance de la balance glutamate/GABA dans le rétrocontrôle de l’axe corticotrope (92, 93). Un dérèglement de la balance glutamate/GABA conduit donc à un déficit d’inhibition de l’axe du stress et à une élévation des taux circulants de cortisol, dont le potentiel neurotoxique est bien connu (94).
Neurotoxicité cumulative : la conséquence commune de ces deux processus allostatiques est une neuroplasticité hippocampique négative caractérisée par une régression de l’arborisation dendritique et des contacts synaptiques, voire la mort neuronale par apoptose (cas des neurones pyramidaux de la région CA3) ou la diminution de la capacité de renouvellement neuronal (cellules granulaires du gyrus denté) (95).
Neurotrophicité : les méta-analyses dégagent aujourd’hui une vision relativement consensuelle du rôle crucial des facteurs neurotrophiques, en particulier du BDNF
(Brain Derived Neurotrophic Factor), dont la dysrégulation constituerait la voie finale de la physiopathologie dépressive (96). Parallèlement, de nombreuses études attestent de la fonction régulatrice du glutamate et du GABA sur la sécrétion de BDNF (97). D’autres travaux décrivent un rôle plus marginal du glutamate dans le contrôle du FGF (Fibroblast Growth Factor), une autre neurotrophine (98).
4) Excitabilité corticale : plusieurs publications rapportent un pattern d’altérations des paramètres d’excitabilité corticale dans la dépression, sous la gouvernance du ratio glutamate/GABA. Ces données feront l’objet d’un traitement spécifique au Chapitre 2.
Un modèle physiopathologique intégratif
Interactions entre système monoaminergique et glutamate/GABA
Les systèmes monoaminergique et acido-aminergique ne peuvent se concevoir comme des réseaux indépendants. En effet, il existe une interaction bidirectionnelle entre ces systèmes à l’origine d’une communication neuronale permanente.
Ainsi, la sérotonine (5-HT) exerce un rôle modulateur direct mais complexe sur la libération de glutamate et de GABA au sein du système nerveux central (99). Cette neuromodulation atteint un niveau de complexité supérieure si l’on tient compte de l’interaction des neurones sérotoninergiques avec les deux autres monoamines, la noradrénaline (NA) et la dopamine (DA).
Réciproquement, des études retrouvent que l’élévation du glutamate est associée à une baisse des taux de sérotonine (100). On constate des effets similaires de la déplétion en GABA sur la sérotonine chez des modèles animaux (101).
Du biologique au neuro-anatomique
L’ensemble des données issues des théories monoaminergique et amino-acidergique convergent donc vers une théorie neurotrophique et neuro-endocrine de la dépression. Cela permet de rapprocher les anomalies morphologiques et fonctionnelles des méta-analyses de neuro-imagerie (102), en particulier l’involution hippocampique et le dysfonctionnement cortico-limbique, et les modifications neurobiologiques classiquement décrites (103).
Paradigme actuel de la réponse au traitement
Généralités
La prise en charge pharmacologique actuelle de la dépression repose sur une stratégie médicamenteuse probabiliste et séquentielle dite par « essai-erreur » (trial-and-error strategy), ce qui aboutit dans la majorité des cas à un retard avant obtention d’une réponse puis d’une rémission complète. Un traitement antidépresseur inefficace entretient la souffrance des patients et majore l’impact médico-économique de la pathologie. De plus, des séquences médicamenteuses longues et inefficaces péjorent le pronostic évolutif de la maladie, en diminuant à chaque changement de molécule la probabilité d’atteindre la rémission mais aussi en favorisant les rechutes, la chronicisation et la pharmacorésistance (126).
En pratique clinique, il n’existe actuellement aucun marqueur validé pour prédire la réponse à un traitement antidépresseur donné. L’attribution de telle ou telle molécule s’appuie donc sur un algorithme probabiliste tenant compte à la fois :
du terrain du patient ;
des comorbidités psychiatriques et/ou somatiques ;
du phénotype de la maladie ;
des habitudes du prescripteur.
Le monitorage du traitement repose exclusivement sur l’entretien psychiatrique et les échelles cliniques, désormais remis en cause en raison de leur subjectivité jugée excessive. Une approche thérapeutique personnalisée visant à proposer un traitement individualisé à chaque patient et à en monitorer objectivement l’efficacité permettrait d’améliorer l’efficience des traitements.
Pour l’ensemble de la communauté scientifique, il apparait donc crucial d’identifier des prédicteurs, fiables et objectifs, de la réponse au traitement antidépresseur qui permettraient de raccourcir voire d’éviter des séquences thérapeutiques infructueuses, et ce à un stade précoce de la maladie. A ce titre, la validation de biomarqueurs, sensibles, fiables et dynamiques de la réponse au traitement antidépresseur constitue un des objectifs principaux des programmes de recherche de l’Institut National pour la Santé Mentale (NIMH) aux Etats-Unis (NIMH Strategic Plan for Research, update 2017).
Un biomarqueur, ou indicateur biologique, est défini comme un paramètre biologique mesurable de façon objective et reflétant les processus biologiques physiologiques, pathologiques et les réponses à une intervention thérapeutique (127).
Le paradigme actuel
L’importance de la morbi-mortalité de la dépression s’explique principalement par le délai avant obtention d’une rémission clinique, principal facteur pronostique de la maladie. La rémission complète constitue donc l’objectif prioritaire du traitement antidépresseur (128, 129).
Malheureusement, cet objectif de rémission reste difficile à atteindre en pratique clinique. D’après l’étude de référence STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), la plus grande réalisée sur la prise en charge pharmacologique de la dépression, le taux de rémission après une première ligne de traitement antidépresseur est relativement faible, inférieur à 35% (130). La persistance de symptômes dépressifs résiduels est donc la norme (et non l’exception), ce qui a des conséquences non négligeables en termes de pronostic et d’évolution de la pathologie. En effet, les patients qui n’atteignent pas le stade de rémission lors d’un premier essai thérapeutique voient leur probabilité de l’atteindre diminuer à chaque nouveau changement de traitement. Comme le montre la Figure 11, après une année de traitement séquentiel avec quatre antidépresseurs différents pris 12 semaines chacun, seulement 2/3 des patients bénéficieront d’une rémission complète (131).
D’après Rush et al. (2006).
Ce faible taux de rémission ne s’explique pas simplement par un manque d’efficacité des antidépresseurs disponibles sur le marché. En France, plus d’une vingtaine de molécules ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) auprès de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicaments et des produits de santé (ANSM) dans l’indication « épisode dépressif caractérisé ». Les dernières recommandations de bonne pratique de la Haute Autorité de Santé (HAS) datant de 2017 (132) préconisent toujours une attitude prudente et expectative pour déterminer l’efficacité d’une molécule chez un patient donné. Cette stratégie est calquée sur le modèle américain du « watchful waiting » (133). Selon ce modèle, l’évaluation de l’efficacité d’un traitement antidépresseur de première intention (le plus souvent un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou ISRS) en termes de réponse ou de rémission ne pourrait être réalisée avant respectivement au moins 4 semaines (pour la réponse) et 6 semaines (pour la rémission). En pratique clinique, la durée avant rémission sous ISRS serait même parfois plus longue, jusqu’à 12 semaines voire davantage (134).
Avec une telle stratégie attentiste et abstentionniste, il n’est pas surprenant que la majorité des patients soit confrontée à une évolution chronique de leur pathologie. En effet, les études épidémiologiques retrouvent que les patients ayant présenté un premier épisode dépressif ont un risque de 50% d’avoir d’autres épisodes ultérieurement. Pire, environ 20% présentent une chronicisation (durée de l’épisode supérieure à 2 ans) et le nombre moyen d’épisodes par patient est de 5 à 6.
L’échec thérapeutique après une première ligne d’antidépresseur est généralement suivi d’une stratégie séquentielle par « essai-erreur » dans laquelle une autre molécule (seule, en combinaison ou en potentialisation) est essayée et ainsi de suite. D’après une revue de la littérature de Levitt et al. (135), cette stratégie échoue dans environ 30% des cas et lorsqu’elle est efficace, elle impose 1 à 2 ans d’essais médicamenteux. De plus, elle conduit à une chute considérable de l’observance du traitement au cours du temps, puisque environ 42% des patients interrompent leur antidépresseur dès les 30 premiers jours et 72% à 3 mois (136).
Les limites du paradigme actuel
Dans la stratégie médicamenteuse séquentielle, chaque choix d’antidépresseur est basé sur le mécanisme d’action putatif de la molécule choisie, avec une préférence pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) en première intention et la recommandation de recourir à des mécanismes d’action différents (et/ou complémentaires) lors des étapes ultérieures (137). A l’heure actuelle, l’unique prédicteur d’efficacité dans la chaîne de traitements est l’amélioration constatée à une étape, qui est associée à un pronostic positif de réponse à l’étape ultérieure. Réciproquement, l’échec thérapeutique réitéré à plusieurs étapes est hautement prédictif d’une résistance aux autres molécules et pourvoyeur d’un pronostic fonctionnel péjoratif (138).
Le paradigme actuel reposant sur la stratégie séquentielle par « essai-erreur » parait donc largement perfectible. Le paradoxe réside dans l’inertie inhérente à ce modèle et ce malgré la connaissance scientifique du concept de progression de la maladie dépressive (115) qui stipule que la réduction du risque de rechute, de chronicisation et de pharmacorésistance doit être l’objectif prioritaire d’un traitement antidépresseur incisif d’emblée. Ce traitement doit donc viser à la fois la rémission symptomatique complète et précoce de l’épisode en cours, mais aussi la modification du cours évolutif de la pathologie à long terme.
Vers un nouveau paradigme
Mieux prédire la réponse aux antidépresseurs
Différentes stratégies peuvent être envisagées pour améliorer le paradigme actuel. L’une d’elle serait de pouvoir identifier des marqueurs pré-thérapeutiques susceptibles de prédire, pour un patient donné, l’antidépresseur qui a le plus de probabilité d’être efficace d’emblée. D’après la littérature scientifique, de tels outils pourraient inclure de la neuro-imagerie, des tests biologiques, des marqueurs génétiques ou des paramètres électrophysiologiques (139, 140).
Ce changement de paradigme est étayé par de nombreuses données au sein de la littérature, notamment la méta-analyse de Szegedi et al. (141) qui a porté sur 6562 patients, principalement traités par mirtazapine mais aussi par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, des antidépresseurs tricycliques et de la venlafaxine. Cette étude retrouve que l’amélioration (diminution de 20 à 25% du score à l’échelle de dépression de Hamilton) précoce (au cours des 2 premières semaines d’antidépresseur) est hautement prédictive d’une réponse (sensibilité 81 à 98%) ou d’une rémission (sensibilité 87 à 100%) soutenue à 4 semaines et plus. Cependant, la valeur pronostique de l’amélioration précoce sous antidépresseur est à nuancer en raison de la faible spécificité de ces résultats à la fois en termes de réponse (43 à 60%) et de rémission (19 à 28%). On peut néanmoins émettre l’hypothèse que la variation précoce d’un biomarqueur au cours d’un traitement antidépresseur pourrait être un bon indicateur de son efficacité à des temps ultérieurs.
Valider des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement
L’utilisation de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement antidépresseur représente un nouveau paradigme dans lequel les séquences thérapeutiques à risque d’inefficacité pourraient être arrêtées dès les 2 premières semaines, laissant place à d’autres molécules potentiellement plus efficaces. Les données de la littérature suggèrent que des modifications précoces des symptômes dépressifs, reflétées par des changements de l’excitabilité corticale mesurée par TMS, pourraient constituées des biomarqueurs prédictifs pertinents. Nous postulons que ce nouveau paradigme pourrait conduire à une guérison plus précoce de la maladie et à d’importants bénéfices en termes de qualité de vie et d’économie de Santé Publique. Appliquée au champ de la dépression, ce changement de paradigme permettrait de commuer les pratiques actuelles de psychopharmacologie probabiliste et générique en psychopharmacologie prédictive et personnalisée.
L’EXCITABILITE CORTICALE MESUREE PAR STIMULATION MAGNETIQUE TRANSCRANIENNE
La stimulation magnétique transcrânienne
Généralités
La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un outil neurophysiologique non invasif et scientifiquement validé permettant d’explorer in vivo l’excitabilité corticale. Ce dispositif, tel que nous le connaissons actuellement, a été mis au point en 1985 par Baker et ses collaborateurs pour étudier l’état des voies motrices chez des patients présentant des maladies neurologiques comparativement à des sujets contrôles (142). L’équipe de Baker démontra ainsi que la TMS en choc cortical unique appliqué sur le cortex moteur permettait d’explorer les projections cortico-spinales. Plus tard en 1993, l’équipe de Kujirai valida que la TMS en double choc autorisait l’exploration des interneurones corticaux et de l’activité synaptique du cortex (143).
La stimulation magnétique transcrânienne à visée exploratoire opère selon le principe de Faraday d’induction électromagnétique : la transmission d’une brève impulsion de courant électrique à travers une bobine de cuivre génère un champ magnétique perpendiculaire au plan de la bobine, lui-même induisant un champ électrique au niveau du cortex cérébral. Ce champ magnétique local permet une dépolarisation neuronale indirecte mais sélective en regard de certaines aires corticales cibles (principalement le cortex moteur primaire). Les stimuli provoquent ainsi une activation des neurones pyramidaux par voie trans-synaptique. Consécutivement, la propagation de ce stimulus vers la périphérie s’effectue à travers les fibres descendantes cortico-spinales. Appliquée au cortex moteur primaire, cette stimulation produit une secousse musculaire brève (twitch) dans le muscle périphérique correspondant. Cette activité musculaire, correspondant à un potentiel évoqué moteur (MEP), peut ainsi être recueillie par des électrodes d’électromyogramme (EMG) placées sur les muscles de la main ou de la jambe.
Couplée à l’électromyographie (EMG), la stimulation magnétique transcrânienne permet donc l’analyse de l’excitabilité corticale et de la plasticité neuronale via l’étude du potentiel évoqué moteur (MEP). La modulation de l’intensité du stimulus ainsi que le recours à différents paradigmes de stimulation permettent à la fois d’étudier l’excitabilité corticale dans sa globalité mais aussi d’analyser sélectivement certains circuits d’intérêt. Ainsi, utilisée en choc cortical unique la TMS permet d’explorer l’excitabilité globale du cortex moteur (voies cortico-spinales), tandis qu’en double choc elle étudie plus spécifiquement l’activité des circuits intra-corticaux et l’intégrité synaptique corticale (144).
Electrophysiologie corticale
Le principe électrophysiologique du dispositif de TMS repose sur des modifications de l’activité électrique dans le faisceau pyramidal. Pour mémoire, le faisceau pyramidal est un ensemble de projections nerveuses s’étendant des centres de commande corticaux aux motoneurones de la moelle épinière. Les études princeps se basent sur l’étude de l’effet d’une stimulation électrique directe du cortex moteur chez l’animal. La stimulation électrique provoque une première onde descendante dans le faisceau pyramidal, suivie de nombreuses autres volées espacées d’un intervalle de temps relativement fixe (1,5 millisecondes). Lorsque la stimulation est réalisée après destruction de la matière grise, la première onde descendante persiste mais les volées suivantes d’ondes tardives disparaissent.
Des auteurs comme Di Lazzaro et Ziemann (146) suggèrent que la première onde proviendrait de l’activation directe des cellules pyramidales tandis que les suivantes seraient issues de l’activation trans-synaptique des cellules pyramidales via l’activation des interneurones (Figure 13). Les ondes prennent alors le nom d’onde directe « D-wave » et d’ondes indirectes « I-waves », les ondes indirectes sont nommées en fonction de leur ordre d’apparition (la première sera I1, puis I2, etc.). L’onde directe et les ondes indirectes, induites par stimulation électrique, ont été retrouvées chez l’homme (147). Ultérieurement, plusieurs études ont montré que la TMS engendrait également ces volées d’ondes (148, 149).
A de faibles intensités, la TMS génère davantage d’ondes indirectes que la stimulation électrique, du fait de l’organisation particulière du cortex moteur. En effet, quand la bobine est placée de façon tangentielle au scalp, le champ électrique induit se propage parallèlement à la bobine activant préférentiellement les interneurones. Ces interneurones sont eux-mêmes parallèles au scalp, et sont donc en position optimale pour être activés par la TMS.
En 2008, une revue de Di Lazzaro et al. (150) a confirmé que les volées d’ondes générées par TMS varient en fonction 1) de la forme de la bobine de stimulation, 2) du type de courant (monophasique ou biphasique) et 3) de la direction du courant induit dans le cortex.
Forme de la bobine
Historiquement, les premières bobines utilisées étaient des bobines circulaires. Ces bobines ont un diamètre moyen compris entre 8 et 15 cm et sont composées de 5 à 20 tours de fils de cuivre appelés solénoïdes. Le courant électrique délivré dans la bobine génère un champ électrique circulaire qui tend à être maximum sur la périphérie de la bobine et quasiment nul en son centre (Figure 14). En raison de leur taille, les bobines circulaires présentent l’avantage d’avoir une bonne pénétration au sein du cortex cérébral et sont généralement utilisées pour stimuler les deux hémisphères simultanément, en les plaçant sur le vertex. Le principal inconvénient de ces bobines est leur manque de précision focale. Pour compenser cette difficulté, des bobines en huit (également appelées bobines papillon) ont été développées. Les bobines en huit résultent de la combinaison de deux bobines rondes, chacune générant son propre champ électrique. Le croisement des deux champs, au point de confluence des deux solénoïdes, est sommé ce qui permet une stimulation plus focale (Figure 14). En réalité, la focalité de la stimulation dépend de son intensité : plus l’intensité est élevée, plus les bords de chaque bobine génèrent du courant et rendent la stimulation multifocale, donc imprécise. Enfin, il existe également des bobines dites en « double-cônes », qui sont des bobines en huit courbées en leur centre, se posant comme un casque sur la tête des sujets et permettant une stimulation plus profonde dans le cortex cérébral, au détriment de la précision.
Type de courant
Les stimulateurs actuellement disponibles produisent deux types de courants : monophasique (circulant dans un seul sens) ou biphasique (oscillatoire) (Figure 15). Le courant biphasique est actuellement le plus utilisé car permettant une recharge rapide du condensateur entre les impulsions TMS. En effet, la durée d’une impulsion induite avec un courant monophasique est d’environ 600 µs contre 200 µs en biphasique. Ce dernier génère donc des impulsions à plus haute fréquence.
D’après Miranda et al. (2011) (151).
Le choix du type de courant, monophasique ou biphasique, influence les volées d’ondes. Les ondes descendantes provoquées par le courant biphasique sont beaucoup plus hétérogènes que celles induites par le courant monophasique. Pour déclencher une même réponse musculaire à l’EMG, l’intensité de stimulation sera plus faible avec un courant biphasique qu’avec un courant monophasique (152).
Direction du courant
L’équipe de Di Lazzaro et al. (150) a étudié l’impact de la direction du courant pour l’application d’un courant monophasique. Elle retrouve que lorsque la bobine est placée dans le sens postéro-antérieur par rapport au sillon central (sens le plus conventionnel), la TMS génère une onde directe d’1 à 1.4 ms plus tardive que l’onde directe induite par la stimulation électrique. Lorsque le courant induit est latéro-médial, l’onde directe est de même latence que celle générée par la stimulation électrique, mais les réponses EMG sont plus précoces d’environ 1 à 2 ms. Enfin, si le courant est induit dans une direction antéro-postérieure, les réponses EMG sont au contraire plus tardives d’environ 3 ms par rapport au courant postéro-antérieur. La position de la bobine sur le scalp modifie donc les effets de la stimulation. Il est important de noter que si ces remarques valent pour le cortex moteur dont on connait très bien la structure, elles ne s’appliquent pas de facto aux autres régions corticales, pour lesquelles il est difficile de définir la position optimale de la bobine de stimulation.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. LE TROUBLE DEPRESSIF CARACTERISE DE L’ADULTE
1. Sémiologie
1.1 Approche dimensionnelle
1.2 Approche catégorielle
1.3 Sévérité de l’épisode dépressif caractérisé
1.4 Mélancolie et dépression avec caractéristiques psychotiques
1.5 Dépression unipolaire et dépression bipolaire
2. Epidémiologie
2.1 Morbidité dépressive
2.2 Mortalité dépressive
3. Neurobiologie de la dépression
3.1 Généralités
3.2 Théorie monoaminergique : la dépression neuro-humorale
3.3 Théorie acido-aminergique : glutamate et GABA
3.4 Un modèle physiopathologique intégratif
4. Prédiction de la réponse au traitement antidépresseur
4.1 Evolution de la dépression
4.2 Concept de neuroprogression
4.3 Paradigme actuel de la réponse au traitement
4.4 Vers un nouveau paradigme
II. L’EXCITABILITE CORTICALE MESUREE PAR STIMULATION MAGNETIQUE TRANSCRANIENNE
1. La stimulation magnétique transcrânienne
1.1 Généralités
1.2 Electrophysiologie corticale
1.3 Forme de la bobine
1.4 Type de courant
1.5 Direction du courant
1.6 Contre-indications et effets indésirables
2. Excitabilité corticale
2.1 Principes
2.2 Paramètres de neuroexcitabilité : simple choc et double choc
2.3 Dépression et excitabilité corticale
2.4 Psychotropes et excitabilité corticale
2.5 Un biomarqueur prédictif de la réponse thérapeutique ?
III. ETUDE PILOTE SUR L’IDENTIFICATION DE MARQUEURS DE L’EXCITABILITECORTICALE PAR STIMULATION MAGNETIQUE TRANSCRANIENNE PREDICTIFS DE LA REPONSE AU TRAITEMENT ANTIDEPRESSEUR
1. Type d’étude
1.1 Design de l’étude
1.2 Inscription du projet dans une démarche de soins personnalisés
2. Objectifs principal et objectifs secondaires
2.1 Objectif principal
2.2 Objectifs secondaires
3. Méthode
3.1 Critères d’inclusion et de non inclusion
3.2 Critère de jugement principal
3.3 Critères de jugement secondaires
3.4 Modalités de recrutement
3.5 Déroulement de l’étude : protocole TMS, visites et schéma de l’étude
3.6 Dispositif de recherche
3.7 Accord administratif
3.8 Financement de l’étude
3.9 Analyse statistique
4. Résultats : mise en place de l’étude
4.1 Population de l’étude
4.2 Paramètres de neuroexcitabilité
IV. DISCUSSION
1. Méthodologie de l’étude EXCIPSY
1.1 Cible de stimulation : le cortex moteur primaire ?
1.2 Quel hémisphère doit-on stimuler ?
1.3 Site de recueil EMG
1.4 Bobine de TMS
1.5 Optimisation de la reproductibilité des mesures
2. Résultats sur la mise en place de l’étude EXCIPSY
2.1 Paramètres de neuroexcitabilité
2.2 Variabilité inter-individuelle
2.3 Variabilité intra-individuelle
3. Perspectives
3.1 Etude sur population clinique
3.2 Extension à d’autres molécules
CONCLUSION
ANNEXES
1. ANNEXE 1 : CRITERES DIAGNOSTIQUES DSM 5 DE L’EPISODE DEPRESSIF CARACTERISE
2. ANNEXE 2 : ECHELLE DE DEPRESSION DE HAMILTON 21 ITEMS3.
ANNEXE 3 : LISTE DES MEDICAMENTS ALTERANT L’EXCITABILITE ORTICALE
4. ANNEXE 4 : ECHELLE DE TOLERANCE UKU ADAPTEE AU TRAITEMENT ANTIDEPRESSEUR
5. ANNEXE 5 : QUESTIONNAIRE DE COMPLIANCE AU TRAITEMENT DE MORISKY
6. ANNEXE 6 : VALEURS BRUTES DES PARAMETRES DE NEUROEXCITABILITE
7. ANNEXE 7 : ANALYSE STATISTIQUE AVEC LA METHODE DE MOYENNAGE DES MESURES
8. ANNEXE 8 : ANALYSE STATISTIQUE AVEC LA METHODE D’HOMOGENEISATION DES MESURES
9. ANNEXE 9 : CALCUL DES COEFFICIENTS DE CORRELATION DE SPEARMAN
BIBLIOGRAPHIE
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