L’évaluation et la gestion du risque en santé environnementale

L’évaluation et la gestion du risque en santé environnementale

Santé environnementale

L’accumulation d’observations écotoxicologiques (Lincer, 1975; Santos et al., 2005; Semenza et al., 1997), épidémiologiques (Cohn et al., 2015; Ha et al., 2009) et de crises sanitaires (Noonan, 2017) démontre l’influence de l’environnement sur la santé.
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) lors de la conférence d’Helsinki en 1994, «la santé environnementale comprend les aspects de la santé humaine, y compris la qualité de la vie, qui sont déterminés par les facteurs physiques, chimiques, biologiques, sociaux, psychosociaux et esthétiques de notre environnement. Elle concerne également la politique et les pratiques de gestion, de résorption, de contrôle et de prévention des facteurs environnementaux susceptibles d’affecter la santé des générations actuelles et futures» (Lajarge et al., 2017). Parmi ces différentes composantes, la santé environnementale renseigne sur l’impact des polluants chimiques sur la santé humaine, c’est-à-dire les altérations spécifiques, aiguës ou chroniques, qu’une substance va induire sur les organes, fonctions ou systèmes d’un individu. Dans la suite de ce manuscrit, on utilisera l’expression santé environnementale uniquement dans ce cadre. Les effets induits par une substance chez l’homme varient suivant la voie, la fréquence, la durée et l’intensité de l’exposition ainsi qu’en fonction de l’âge, du sexe et de l’état de santé. Ils peuvent être réversibles ou irréversibles, comme immédiats ou différés. Les xénobiotiques concernés sont souvent d’origine synthétique (ex : solvant chlorés, phtalates etc.), mais peuvent être également d’origine naturelle (ex : radon, mycotoxine etc.).
Cette science pour la réglementation s’organise en trois domaines intrinsèquement liés: la recherche, l’évaluation des risques et la gestion des risques. Elle a pour objectif la réduction et la maîtrise des risques sanitaires liés aux contaminants chimiques.

Évaluation de risques

L’évaluation de risques sanitaires est une démarche méthodologique permettant de structurer, analyser et résumer les connaissances scientifiques disponibles afin de guider les décisions en matière de protection de la santé publique (Bonvallot and Dor, 2001). Elle s’appuie sur deux principes majeurs que sont la transparence et la cohérence autour de règles définies et améliorables à mesure que les données scientifiques sont publiées (InVS/Afsset, 2007). La transparence impose de formuler et de justifier les hypothèses de travail, de répertorier les références sur lesquelles les raisonnements se sont appuyés ainsi que d’évaluer la qualité des données disponibles. La cohérence oblige à respecter une certaine homogénéité des choix opérés. La démarche d’évaluation de risques s’organise conventionnellement selon quatre étapes: l’identification des dangers, l’estimation de la relation dose-effet ou dose-réponse, l’estimation de l’exposition des populations et la caractérisation du risque qui combine les informations des trois premières étapes.

Problématiques émergentes en santé environnementale 

L’exposome

Le concept d’exposome a été introduit en 2005 dans le champ de la recherche en épidémiologie par le Pr Wild pour stimuler les travaux sur les déterminants environnementaux des pathologies humaines chroniques chez l’homme (ex : cancer, diabète, maladies cardiovasculaires etc.), par opposition aux déterminants génétiques (i.e., le génome) (Wild, 2005). La part attribuable aux facteurs environnementaux dans l’étiologie des maladies chroniques dans le monde est mal connue, en partie à cause de l’imprécision sur la mesure des expositions qui sont de nature extrêmement variées, changeantes et complexes (Quindroit et al., 2016). Néanmoins les estimations indiquent une contribution des facteurs environnementaux de l’ordre de plusieurs dizaines de pourcents (Lim et al., 2012; Quindroit et al., 2016). De plus, des études ont montré que la contribution des facteurs génétiques dans la variabilité du risque de survenue des maladies chroniques est loin d’être majoritaire (Locke et al., 2015; Portelli et al., 2015). Le concept d’exposome a donc été développé pour attirer l’attention sur le besoin de disposer d’informations plus complètes et de meilleure qualité quant aux expositions environnementales (Vrijheid, 2014). En France, cette notion est inscrite dans la réglementation comme élément structurant des politiques de santé dans l’article 1er de la loi de modernisation du système de santé.
L’exposome est défini comme «l’ensemble des expositions à des facteurs non génétiques favorisant l’apparition de maladies chroniques, auxquelles un individu est soumis de sa conception in utero à sa mort» (Institut national de l’environnement industriel et des risques, 2019). Pour préciser cette notion, les expositions sont décrites suivant trois catégories interconnectées (Vrijheid, 2014). La première catégorie correspond à l’environnement général externe. Elle inclut les facteurs tels que l’environnement urbain, le climat, le capital social, le stress etc. La deuxième catégorie se réfère à l’environnement spécifique externe et englobe les facteurs comme l’exposition aux contaminants, le régime alimentaire, l’activité physique ou la consommation de tabac etc. Enfin, la troisième catégorie se rapporte à l’environnement interne et contient les facteurs biologiques internes à l’instar des facteurs métaboliques, la flore intestinale ou encore le stress oxydatif etc. (i.e., les manifestations biologiques / toxicologiques dans le corps).

Les perturbateurs endocriniens

Le concept de perturbateur endocrinien a été caractérisé selon plusieurs définitions. La première d’entre elle a été proposée en 1991 suite à la conférence de Wingspread (Markey et al., 2002) mais elle reste trop centrée sur la question de la reproduction. La définition la plus communément admise par la communauté scientifique a été énoncée par l’Organisation Mondiale de la Santé en 2002 ainsi :
«Un perturbateur endocrinien est une substance ou un mélange de substances, qui altère les fonctions du système endocrinien et de ce fait induit des effets néfastes dans un organisme intact, chez sa progéniture ou au sein de (sous)-populations » (IPCS, 2002b). Un effet néfaste étant défini comme «une modification de la morphologie, de la physiologie, de la croissance, du développement, de la reproduction ou de la durée de vie d’un organisme, d’un système ou d’une (sous) population qui entraîne une altération de la capacité fonctionnelle, une altération de la capacité à compenser un stress supplémentaire ou une augmentation de la sensibilité à d’autres influences» (Demeinex and Slama, 2019). Outre l’aspect central des effets, cette définition intègre également la notion d’un mélange de substances en interaction.
Selon l’Agence américaine de l’environnement (EPA) un perturbateur endocrinien est «un agent exogène qui interfère avec la production, la libération, le transport, le métabolisme, la liaison, l’action ou l’élimination des ligands naturels responsables du maintien de l’homéostasie et de la régulation du développement de l’organisme» (Kavlock R J et al., 1996).
Cette définition mécanistique met en avant la variété des mécanismes de toxicité possibles d’un perturbateur endocrinien.
Suite à une résolution du Parlement Européen datant de 1998, la Commission Européenne a défini des critères d’identification d’une substance PE dans le cadre de réglementations spécifiques aux produits de protections des plantes et aux biocides (Demeinex and Slama, 2019). Cette définition de critères d’identification vise une application opérationnelle (recherche et mise en place de tests de criblage des PE) du concept de perturbation endocrinienne sur les substances fabriquées par l’homme et retrouvées dans l’environnement et les biens de consommations. L’Union Européenne reprend la définition de l’OMS à laquelle elle adjoint trois éléments supplémentaires :
La substance a un mode d’action endocrinien (elle altère la ou les fonctions du système endocrinien), Elle produit un effet négatif sur la santé, L’effet indésirable est une conséquence du mode d’action endocrinien.

Les outils de l’estimation de l’exposition pour la santé environnementale

Si l’on a vu que l’évaluation quantitative de risque sanitaire se basait essentiellement sur des mesures d’exposition externes faites à partir d’approches bottom-up (du fait que les indicateurs de risques sont le plus souvent calculés à partir de valeurs toxicologiques externes), il existe depuis quelques années une volonté internationale de travailler également à partir de dosimétrie interne (Brochot, 2018). Ceci est notamment dû au fait que la toxicité d’une substance dépend de la concentration de produit actif atteignant les cellules cibles (Bois, 1997). De plus, étant donné que les sources et les niveaux d’exposition changent avec le temps, travailler à partir d’indicateurs internes s’intègre plus facilement au cadre d’étude de l’exposome, notamment durant des périodes sensibles de la vie (Rappaport, 2011).

Biosurveillance

La biosurveillance est un dispositif qui permet d’évaluer l’exposition d’une population à des contaminants chimiques par la mesure d’indicateurs biologiques, ou biomarqueurs, dans les liquides et les tissus biologiques comme le sang, l’urine, les cheveux, la salive, les dents ou le lait maternel etc. (Dereumeaux et al., 2016b). Les dosages sont principalement réalisés selon des méthodes analytiques (chromatographie en phase gazeuse, en phase liquide, spectrométrie de masse etc.) ciblées sur les biomarqueurs d’intérêt. Un biomarqueur est défini comme :«toute substance, ou son métabolite, qui peut être dosé dans l’organisme et qui peut révéler l’existence d’expositions environnementales, d’effets précoces ou de pathologies proprement dites, ou encore d’une prédisposition génétique». Dans le champ de la biosurveillance en santé environnementale, les biomarqueurs les plus utilisés sont ceux qui peuvent témoigner de «l’existence d’expositions environnementales» (Dereumeaux et al., 2016b).
La surveillance des expositions est en adéquation avec la philosophie holistique du concept d’exposome car elle permet une mesure directe de l’exposition cumulée aux substances chimiques tout en agrégeant les différentes sources connues ou inconnues de contamination (ex: cosmétiques, poussières, eau de boisson, air intérieur etc.) et voies d’exposition (inhalation, orale ou transcutanée) (Rappaport, 2011). Elle complète les autres types d’outils de mesures de l’exposition indirects (questionnaires, matrices emploi-exposition etc.) ou externes (dosimètre individuel, mesure environnementale : air, eau, sols etc.). Les études de biosurveillance permettent de faire un suivi de nombreuses substances en simultané, parfois à faibles doses, autant dans un contexte d’exposition chimique consécutif à un accident industriel que dans un contexte non accidentel (contacts répétés avec une ou des substances). Ces études peuvent également être centrées sur une sous-population selon un état physiologique particulier (ex : les femmes enceintes), une tranche d’âge spécifique (ex : les enfants en bas âge) ou un lieu géographique (ex : une population urbaine). Elles sont réalisées à l’échelle d’une région, d’un pays ou d’un espace géographique plus large. Les études de biosurveillance sont maintenant conduites dans de nombreuses régions du monde, e.g., en Europe, Asie, Australie, Afrique et en Amérique du Nord.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique peut être décomposée en quatre étapes ADME : l’absorption dans le système sanguin, la distribution au sein des tissus et organes, le métabolisme qui assure la transformation d’une substance parente en métabolite(s), et l’excrétion soit la sortie du composé en dehors de l’organisme (Brochot et al., 2014). Les termes de pharmacocinétique et toxicocinétique sont interchangeables en fonction de si la substance étudiée est un médicament (à dose thérapeutique) ou un contaminant. Mais, puisque son usage est plus commun, nous utiliserons le terme de pharmacocinétique dans ce manuscrit.
Quelle que soit sa nature, une molécule exogène ou endogène doit atteindre son site d’action pour exercer une activité toxicologique ou pharmacologique. Puisqu’elles sont extérieures à l’organisme, les substances exogènes, ou xénobiotiques, doivent d’abord pénétrer au sein de celui-ci. A l’exception du cas d’un effet localisé au niveau du site exposé (ex : irritation de la peau ou manifestation allergique locale), les xénobiotiques vont d’abord être absorbés dans la circulation sanguine. La quantité de xénobiotique qui atteindra la circulation sanguine dépendra de la dose, de la durée et de la fréquence des expositions, des propriétés physicochimiques des molécules (ex : pKa, lipophilie, vitesse de dissolution, solubilité, affinité aux membranes) et de la nature de leur mode de passage des membranes cellulaires (ex : diffusion passive, transport actif), ainsi que des capacités d’élimination des tissus traversés. L’absorption intervient selon plusieurs voies d’entrée : Voie orale : l’absorption a lieu depuis la lumière du tractus digestif et peut intervenir depuis la muqueuse buccale (voie sublinguale), stomacale ou intestinale (duodénum, jéjunum, iléon, gros intestin). Le mécanisme principal d’absorption est la diffusion passive. Il dépend des caractéristiques physicochimiques du xénobiotique (ionisation et lipophilie). Le pH des compartiments du tractus digestif est variable et influencera donc l’état d’ionisation d’un xénobiotique (le pH stomacal est plus faible que celui intestinal). L’absorption est généralement maximale au niveau de l’intestin grêle (surtout pour les bases faibles lipophiles) où la surface est augmentée par des villosités (ainsi que par les microvillosités des entérocytes) et où les vaisseaux sanguins sont abondants. Les entérocytes possèdent des enzymes capables de métaboliser les xénobiotiques qui pénètrent dans leur cytosol. Enfin, certaines substances peuvent être activement absorbées par des protéines transmembranaires spécialisées. A l’exception d’un passage par la voie sublinguale, un composé rejoint le foie via la veine porte où il peut subir un premier passage hépatique (si les enzymes spécifiques à son métabolisme sont localisées au niveau du foie), c’est-à-dire un autre processus de métabolisation. La part atteignant la circulation sanguine est appelée la fraction biodisponible.
Voie intrapulmonaire : l’absorption a lieu depuis le compartiment aérien et concerne des gaz, des produits volatils ou semi-volatils, des fumées, des aérosols et des particules en suspension.
L’absorption dépend de la taille des particules. Seules celles dont le radius est faible peuvent atteindre les voies aériennes profondes. Ces particules sont alors rapidement absorbées par diffusion passive en raison d’une surface d’échange importante et d’un débit sanguin élevé.
Les particules de tailles moyenne et importante se déposent dans les voies aériennes plus en amont (bronchioles, bronches, trachée, nasopharynx) où elles sont captées par les sécrétions muco-ciliaires avant d’être éliminées par la toux ou ingérées par voie orale. Certaines peuvent tout de même absorbées à travers l’épithélium pulmonaire. Autres voies : voie transdermique, oculaire et parentérale.

Approche pour dériver des indicateurs d’expositions internes fœtaux par modélisation pPBPK

Les modèles PBPK sont capables de dériver des indicateurs d’exposition interne tels que ceux mesurés dans les études de biosurveillance (Brochot, 2018). Cette approche présente un intérêt particulier dans le cas où une matrice biologique ne serait pas accessible à la mesure directe. C’est le cas par exemple du sang fœtal pour lequel une série longitudinale de prélèvements en cours de grossesse n’est pas envisageable pour des raisons éthiques. A l’exception de mesures internes sur des fœtus avortés, seules des mesures de biomarqueurs d’exposition à terme sont réalisables. Une approche par modélisation pPBPK peut combler ce manque par la simulation d’indicateurs internes fœtaux aux différents trimestres de grossesse.
Pour ce faire, il faut choisir un modèle pPBPK adapté à l’objectif visé. Le premier prérequis est que l’indicateur d’exposition interne choisi doit pouvoir être estimé par le modèle. Dans le cas de la prédiction d’un indicateur sanguin fœtal, le choix du modèle se basera donc premièrement sur la prise en compte structurelle par le modèle d’un compartiment comptant pour le sang fœtal.
Il convient ensuite d’évaluer la fiabilité du modèle à prédire l’indicateur choisi. Le degré de confiance accordé aux prédictions du modèle va dépendre de la nature des données expérimentales ayant permis de le tester. Le cas le plus favorable étant celui où des données humaines sont disponibles. Dans le cas de la prédiction d’un indicateur sanguin fœtal, la fiabilité des prédictions pourra être évaluée à terme via la comparaison des prédictions dans le sang veineux fœtal avec des concentrations mesurées dans le sang veineux de cordon ombilical. Il faut ici distinguer les composés suivant leur demi-vie d’élimination chez la mère. Dans le cas d’une substance peu persistante, les concentrations sanguines sont variables et vont grandement dépendre du temps écoulé depuis la dernière exposition maternelle à la substance d’intérêt. Ainsi, il sera difficile de baser une évaluation des prédictions d’un modèle pour cette matrice à partir de données observationnelles puisque les incertitudessur la dose externe (ex : délai depuis la dernière exposition, niveau de dose etc.) sont trop importantes. A l’inverse, des substances à visée thérapeutique, et dont la demi-vie d’élimination maternelle est courte, sont parfois mesurées dans le sang de cordon ombilical (Benaboud et al., 2012; Elkomy et al., 2015; O’Sullivan et al., 1993). Puisqu’il s’agit d’un cadre interventionnel, les informations relatives à l’exposition maternelle sont connues (i.e., car relatives à la posologie). Ce type de données offrent l’opportunité d’évaluer la fiabilité des prédictions d’un modèle pour les substances non persistantes. Concernant les composés persistants, dans la grande majorité des cas seules des concentrations plasmatiques sur sang de cordon à terme sont disponibles dans les études de biosurveillance (Aylward et al., 2014). Comme chez la mère, il est raisonnable de supposer que la capacité de ces substances à s’accumuler tend à lisser les variations rapides de l’exposition interne fœtale.

Table des matières

I. Introduction Générale 
II. Contexte scientifique 
L’évaluation et la gestion du risque en santé environnementale 
Santé environnementale
Recherche
Évaluation de risques
Gestion de risques
Problématiques émergentes en santé environnementale 
L’exposome
L’hypothèse des origines développementales des maladies et de la santé (DOHaD)
Les perturbateurs endocriniens
Les outils de l’estimation de l’exposition pour la santé environnementale
Biosurveillance
Pharmacocinétique
Approche pour dériver des indicateurs d’expositions internes fœtaux par modélisation pPBPK
III. Objectifs de la thèse 
IV. État de l’art de l’intégration du transfert placentaire dans les modèles pPBPK
Résumé du chapitre
Abstract
Introduction
Placental transfer anatomical and physiological key points
Structure of the human placenta
Placental transfer of xenobiotics
pPBPK models
Transplacental transfer model structures
Physiological parameters
Partitioning of substances into the placenta
Methods to quantitatively estimate the placental transfers
In silico models
In vitro models
Ex vivo placental perfusion systems
Animal models
Human data
Discussion 
References
V. Développement et évaluation d’un modèle PBPK de grossesse
Résumé du chapitre
Abstract
Introduction 
Material and Methods
Model structure
Modelling of the placental exchanges of substances
Model parameterization
Model evaluation
Software
Results
Model evaluation: non-pregnant profiles
Model evaluation at term
Model evaluation: early pregnancy
Impact of the placental transfer models on the fetal dosimetry
Sensitivity analysis
Discussion
Conclusion 
References
VI. Applications aux données d’imprégnation
Résumé du chapitre
Introduction 
Informations générales sur les substances
Objectifs
Matériels et méthodes
Modèle pPBPK pour les PCB 180, PCB 52, PBDE 47 et PBDE 99
Étape 1 : Sélection d’un modèle de passage transplacentaire
Étape 2 : Simulations de concentrations internes fœtales à partir des données Elfe
Résultats
Etape 1 : Sélection d’un modèle de passage transplacentaire
Étape 2 : Simulations de concentrations internes fœtales à partir des données Elfe
Discussion 
Conclusion
Bibliographie 
VII. Discussion générale et perspectives
Fiabilité des prédictions du modèle pPBPK
Limites du modèle 
Amélioration mécanistique pour le passage précoce
Modélisation d’autres voies de passage
Placenta
Fœtus
Perspectives en évaluation quantitative du risque 
Extrapolation in vitro-in vivo
Pharmacocinétique à « haut-débit »
Prédiction d’indicateurs fœtaux à partir de données de biosurveillance
Perspectives du modèle développé dans l’approche proposée au chapitre VI 
La paramétrisation du modèle non liée au passage transplacentaire
La paramétrisation du modèle pour le passage transplacentaire
Les données de biosurveillance
VIII. Conclusion 
IX. Bibliographie

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