Soutenance mémoire
Divisions morphologiques
Au nombre de deux, les poumons, droit et gauche, se situent dans la cage thoracique. Le poumon droit est séparé du poumon gauche par le médiastin. Le médiastin est composé du cœur et des gros vaisseaux, de la trachée, de l’œsophage et des deux bronches souches. Les poumons sont entourés des plèvres, des membranes séreuses. Les plèvres sont composées de deux feuillets : la plèvre viscérale et la plèvre pariétale. La plèvre viscérale recouvre les deux poumons. La plèvre pariétale, elle, recouvre l’ensemble de la paroi thoracique, y compris le diaphragme et le médiastin. L’espace entre ces deux feuillets est appelé cavité pleurale et est rempli d’une mince couche de liquide pleural, permettant aux feuillets de glisser l’un sur l’autre au cours des mouvements respiratoires. Les poumons se composent de lobes pulmonaires séparés par des scissures lobaires. Le poumon droit est constitué de 3 lobes : les lobes supérieur, moyen et inférieur. Ces lobes sont séparés par une scissure oblique et une scissure horizontale. Le poumon gauche est séparé en 2 lobes, supérieur et inférieur, délimités par une scissure oblique. Les scissures sont des sillons visibles à la surface des poumons dans lesquels s’insère la plèvre viscérale. A gauche, la lingula, partie homologue du lobe moyen du poumon droit, est attachée au lobe supérieur. Chaque lobe est divisé en segments par des cloisons conjonctives. Ces segments suivent la segmentation bronchique et en portent le nom. Les lobes supérieurs sont divisés en 3 segments : S1 ou segment apical, S2 ou segment postérieur et S3 ou segment antérieur. A gauche, le segment apical et le segment postérieur ne forment qu’un seul segment appelé segment apico-postérieur. Le lobe moyen du poumon droit est divisé en 2 segments : S4 ou latéral et S5 ou médial. La lingula est également divisée en 2 segments : S4 ou lingulaire supérieur et S5 ou lingulaire inférieur. Les lobes inférieurs droit et gauche sont divisés en 5 segments : S6 ou segment apical, S7 ou segment basal médial, S8 ou segment basal antérieur, S9 ou segment basal latéral et S10 ou segment basal postérieur. Chacun de ces segments est ventilé par une bronche segmentaire et irrigué par une branche de l’artère pulmonaire. Chaque segment est composé de lobules pulmonaires, unités fonctionnelles dupoumon. Chaque lobule est ventilé par une bronchiole terminale qui se divise en bronchioles respiratoires puis en conduits alvéolaires avant d’arriver aux saccules alvéolaires et alvéoles pulmonaires. Les lobules sont irrigués par les branches de l’artère pulmonaire qui suivent la segmentation des bronches. La partie ventilée par la bronchiole terminale est appelée acinus.
L’arbre bronchique
Avant d’arriver dans les lobules, l’air doit passer par les voies aériennes composées des cavités nasales, du pharynx, du larynx, de la trachée, des bronches et de leurs ramifications. Les ramifications des bronches sont appelées arbre bronchique. La trachée donne naissance aux bronches principales (ou bronches souches) droite et gauche au niveau du hile pulmonaire. Les bronches principales se divisent en bronches lobaires, supérieures et inférieures, en bronches intermédiaires puis en bronches segmentaires à l’intérieur des poumons. A droite, la bronche lobaire supérieure se divise en 3 bronches segmentaires : B1 ou bronche apicale, B2 ou bronche postérieure, B3 ou bronche antérieure. La bronche lobaire inférieure se divise en bronches segmentaires B4 ou bronche latérale, B5 ou bronche médiale, B6 ou bronche segmentaire apicale, B7 ou bronche basale médiale, B8 ou bronche basale antérieure, B9 ou bronche basale latérale et B10 ou bronche basale postérieure. A gauche, la bronche lobaire supérieure donne la bronche apico-postérieure correspondant à B1+2, puis la B3 ou bronche antérieure. La bronche lingulaire donne les bronches B4 et B5, respectivement bronches lingulaires supérieure et inférieure. La bronche inférieure se divise en bronche segmentaire apicale, correspondant à B6, en bronche basale antéro-médiale, correspondant à B7+8, en bronche basale latérale (B9) et basale postérieure (B10) (Figure 1). Les bronches se divisent ensuite en bronchioles. Les bronchioles donnent les bronchioles terminales puis les bronchioles respiratoires : les alvéoles pulmonaires apparaissent à ce niveau.
La bronchopneumopathie chronique obstructive
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie caractérisée par une limitation persistante, progressive et irréversible du flux d’air, associée à une inflammation chronique des voies aériennes et du parenchyme pulmonaire en réponse à une exposition à des particules et gaz nocifs. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a recensé 251 millions de cas dans le monde en 2016. L’apparition de la BPCO est influencée par des facteurs génétiques et environnementaux. L’une des principales causes de la BPCO est environnementale : le tabagisme. Les autres facteurs environnementaux sont la pollution de l’air, l’exposition professionnelle à des poussières et gaz nocifs et la fumée générée par la biomasse (matière organique utilisable comme source d’énergie)21. Les symptômes de la BPCO se développent lentement : essoufflement progressif, toux chronique, expectorations et phases d’exacerbation. Ces symptômes peuvent être soulagés par une prise en charge médicamenteuse et par la kinésithérapie. La BPCO est caractérisée par une altération de la structure des bronches et bronchioles ainsi qu’une destruction du parenchyme pulmonaire, appelée emphysème, correspondant à la rupture du lien entre bronchioles et alvéoles. L’altération des voies aériennes correspond à un remodelage de l’épithélium respiratoire et une infiltration de cellules inflammatoires. Le remodelage de l’épithélium se fait via différents mécanismes22 (Figure 4): hyperplasie des cellules basales et hyperplasie des cellules caliciformes : la sécrétion excessive de mucus mène à la formation de bouchons muqueux obstruant les bronches et bronchioles. Une métaplasie malpighienne est également observée : l’épithéliu respiratoire endommagé par les toxiques est remplacé par un épithélium pavimenteux. La transition épithéliom ésenchymateuse participe à ce remodelage : les cellules épithéliales perdent les contacts cellules-cellules et acquièrent un phénotype mésenchymateux, phénomène de base de la fibrose. Les cils sont altérés, affectant la clairance muco-ciliaire. La perte des cellules club impacte la régénération de l’épithélium. Pour finir, l’épithélium perd sa perméabilité par perte des jonctions apicales.
La fibrose pulmonaire idiopathique
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la pneumopathie interstitielle la plus commune. C’est une maladie chronique caractérisée par la cicatrisation progressive de l’interstitium des poumons sans cause apparente. Cette cicatrisation entraîne une diminution de l’efficacité des échanges gazeux. En Europe et aux Etats-Unis son incidence est de 2,8 à 18 cas pour 100 000 personnes par an, sa prévalence dans le monde est d’environ 3 millions de cas. Les symptômes de la fibrose pulmonaire idiopathique sont non spécifiques : dyspnée à l’effort, toux sèche et un hippocratisme digital pour certains patients. La maladie peut également connaître des exacerbations aiguës. La fibrose pulmonaire idiopathique se présente sous forme de cas sporadiques ou sous forme familiale. La maladie, que ce soit pour les cas sporadiques ou familiaux, se développe préférentiellement chez les individus porteurs de variants génétiques des gènes de maintenance des télomères, du gène SFTPC codant pour la Sft-PC ou du promoteur du gène MUC5B codant pour la mucine 5B, facteur génétique le plus commun. L’âge est le déterminant le plus fort dans le développement de la FPI. L’exposition environnementale à la cigarette, aux infections virales chroniques, aux poussières de bois et de métaux, à la silice ainsi que la présence de comorbidités favorise également le développement de la maladie. L’interaction de ces expositions a pour conséquence des microlésions répétitives de l’épithélium alvéolaire et son vieillissement. L’épithélium alvéolaire est alors activé de façon aberrante et un processus de réparation inadapté, caractérisé par la prolifération exagérée des fibroblastes et de leur différenciation en myofibroblastes, se met en place (Figure 5). Les myofibroblastes entraînent une accumulation de matrice extracellulaire dans l’interstitium. Cette matrice, composée de collagènes, de fibronectine et de protéoglycanes, est anormale : elle est plus rigide. Elle est à la fois la conséquence et la cause de l’activation des fibroblastes en myofibroblastes. Les myofibroblastes peuvent provenir de la différenciation des cellules résidentes : fibroblastes résidents, péricytes et progéniteurs mésenchymateux. Ils peuvent aussi provenir de la différenciation des fibrocytes, progéniteurs circulants de la moelle osseuse. Les transitions épithélio-mésenchymateuse et endothélio-mésenchymateuse, où les cellules épithéliales et endothéliales acquièrent un phénotype mésenchymateux, sont également des sources de myofibroblastes. Les cellules épithéliales jouent également un rôle majeur dans la mise en place de la pathologie : de façon concomitante les cellules épithéliales prolifèrent, entrent en apoptose, en sénescence, s’activent et entrent en transition épithélio-mésenchymateuse (Figure 5). La perte de l’intégrité de la barrière alvéolo-capillaire ainsi que l’épuisement des pneumocytes de type 2 seraient déclencheurs de la FPI. Les lésions de la barrière alvéolaire déclenchent également une bronchiolisation des alvéoles : les cellules basales bronchiolaires ainsi que les cellules club migrent pour ré-épithélialiser les alvéoles. Les pneumocytes de type II entrent en sénescence, un état d’arrêt métabolique de la cellule, de façon accélérée et persistante, ce qui participe à la réponse aberrante de l’épithélium alvéolaire. Le diagnostic de cette pathologie est compliqué car il faut exclure les autres pneumopathies interstitielles ainsi que les comorbidités. Pour établir un diagnostic précis, en l’absence de symptômes spécifiques, un examen clinique, un examen radiologique par tomographie à haute résolution et une analyse anatomopathologique, discutés par une équipe multidisciplinaire sont nécessaires. Différentes prises en charge existent : médicamenteuse (pirfenidone, nintedanib) ou non (réhabilitation pulmonaire via le conditionnement physique, la transplantation pulmonaire, la ventilation mécanique, la prise en charge des comorbidités).
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Table des matières
Remerciements
Publications & communications
Table des abréviations
Table des illustrations & tableaux
Avant-propos
Etat de l’art
Chapitre I : Anatomie & histologie pulmonaire
1. Divisions morphologiques des poumons
2. L’arbre bronchique
3. L’alvéole pulmonaire & la barrière alvéolo-capillaire
a. Les pneumocytes
b. Le surfactant
c. Les échanges gazeux
d. Les cellules endothéliales
e. Les macrophages
Chapitre II : Pathologies pulmonaires
1. Les pathologies bronchiques
a. La bronchopneumopathie chronique obstructive
b. L’asthme
2. Les pathologies interstitielles
a. La fibrose pulmonaire idiopathique
b. La sarcoïdose
3. Les cancers broncho-pulmonaires
a. Les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules
b. Les cancers broncho-pulmonaires à petites cellules
Chapitre III : Histoire de la prise en charge des cancers broncho pulmonaires
1. La chirurgie
2. La radiothérapie normofractionnée : des débuts à aujourd’hui
3. La radiothérapie stéréotaxique
Chapitre IV : Le poumon & la radiothérapie stéréotaxique
1. Le poumon : un bon candidat pour la radiothérapie stéréotaxique
2. Les organes à risques en radiothérapie stéréotaxique thoracique
3. Les contraintes dosimétriques aux organes à risque
4. Le cas particulier des tumeurs broncho-pulmonaires centrales
5. Les volumes cibles en radiothérapie stéréotaxique
6. Les séquelles cliniques : pneumopathie radique & fibrose pulmonaire radio-induite
Chapitre V : Outils diagnostiques, pronostiques & prise en charge thérapeutique de la pneumopathie radique
1. Diagnostic de la pneumopathie radique
2. Marqueurs sériques des lésions pulmonaires radio-induites
3. Facteurs de prédisposition à la pneumopathie radique après radiothérapie stéréotaxique
4. Prise en charge thérapeutique des lésions pulmonaires radio-induites
Chapitre VI : Radiobiologie des doses ablatives
1. Les 5Rs de la radiobiologie
a. Réparation des dommages à l’ADN
b. Réoxygénation
c. Redistribution dans le cycle cellulaire
d. Régénération
2. Le fractionnement en radiothérapie
3. Les modèles prédictifs en radiobiologie
4. Réponse à l’hypofractionnement sévère
Problématique et objectifs
Résultats
Preclinical model of arc therapy stereotactic ablative lung irradiation in the mouse: volume and dose effects
Etude de l’effet du fractionnement de la dose en conditions stéréotaxiques en arc thérapie chez la souris : une étude in vivo et in vitro
Discussion & perspectives
Avant-propos
1. Pertinence de notre modèle préclinique d’irradiation stéréotaxique pulmonaire en arcthérapie chez la souris
2. Effet du volume d’irradiation
3. Effet de la dose totale
4. Effet du fractionnement de la dose
5. Modèle d’irradiation stéréotaxique pulmonaire avec tumeur
6. Effet de la dose par fraction sur différentes lignées cellulaires pulmonaires
7. Perspective directe au laboratoire : implication des macrophages dans le développement des lésions pulmonaires radio-induites
Conclusion générale
Annexe
1. Modélisation préclinique de l’irradiation stéréotaxique pulmonaire en arc-thérapie, guidée par l’image, associée à un logiciel de planification du traitement chez la souris C57bl/6
a. Etude de l’effet du volume d’irradiation
b. Etude de l’effet de la dose totale
c. Etude de l’effet du fractionnement de la dose
2. Liste des gènes mesurés in vivo
3. Liste des gènes mesurés in vitro
Bibliographie
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