Soutenance mémoire
Les variants de l’hémoglobines (Hémoglobines anormales)
Aujourd’hui, cette définition regroupe plus 1000 variants répertoriés dans la banque de données HbVar. Seulement une minorité, 1/3, ont une incidence clinique. Nous passerons en revue les Hb anormales les plus courantes et avec le plus grand retentissement clinique, c’est-à-dire l’HbS (entraînant la drépanocytose), l’HbC, l’HbD et l’HbE. Devant son importance clinique, la drépanocytose sera détaillée.
La drépanocytose
La drépanocytose est la plus fréquente des maladies monogéniques de l’être humain. C’est une maladie autosomique récessive qui entraîne la production d’une hémoglobine anormale HbS (dérivé du mot anglais « sickle » faucille en français). Cette maladie a été nommée ainsi en raison de la déformation en faucille, ou falciformation, des globules rouges. On parlera alors de GR falciformes .
Il est important de distinguer les patients hétérozygotes pour le gène de la drépanocytose qui sont porteurs sains et asymptomatiques (trait drépanocytaire A/S), des patients atteints de Syndromes Drépanocytaires Majeurs (SDM), termes qui regroupent les formes symptomatiques (homozygote S/S, hétérozygote composite S/C, S/bêta-thalassémie voire S/autre variant) nécessitant une prise en charge spécialisée. Des phénotypes légèrement différents sont observés en fonction du type de SDM , notamment dans la drépanocytose homozygote S/S où on observe une anémie normocytaire avec un taux bas d’Hb, alors que dans la drépanocytose hétérozygote S+ bêta-thalassémie, on retrouve plutôt une anémie moins importante mais microcytaire et dans les formes S/béta0-thalassémies, l’anémie est sévère et microcytaire.
Physiopathologie
Ces malformations sont dues à des mutations des chaînes de globine β où l’acide glutamique en position 6 est remplacé par une valine . Cet acide aminé qui était hydrophile est changé par un acide aminé hydrophobe ce qui entraîne la polymérisation des molécules d’hémoglobine entre elles dans le globule rouge et induit un changement de configuration en globule rouge falciforme. Le terme d’anémie falciforme est d’ailleurs encore utilisé pour désigner la drépanocytose. Les GR falciformes deviennent :
– Plus fragiles : ce qui déclenche une hémolyse avec une durée de vie moyenne des globules rouges de 20 jours vs 120 jours normalement, et donc une rate qui sera très sollicitée.
– Plus rigides : ce qui provoque des ischémies (crises vaso-occlusives et infarctus).
Epidémiologie de la drépanocytose
La drépanocytose touche 1 pour 3000 naissances en France. En Afrique c’est plus de 200 000 enfants qui naissent chaque année avec une drépanocytose .
La drépanocytose est également très présente aux Antilles (10–12 %) et dans certaines régions d’Amérique. Ainsi, aux États-Unis, par exemple, il y aurait 72 000 personnes malades et 2 millions de porteurs de l’allèle S . Chaque année, aux Etats-Unis, ce serait près de 230 000 hospitalisations en lien avec la drépanocytose avec un coût estimé de 2,4 milliards de dollars . En France une analyse de l’EGB (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires) base de données de l’assurance maladie, a estimé qu’entre 2006 et 2011 le nombre de patients drépanocytaires en France était entre 19 800 et 32 400 . Cette estimation a pu être réalisée grâce aux remboursements de l’hydroxyurée, aux soins hospitaliers et au statut de maladie chronique.
L’espérance de vie des patients drépanocytaires montre bien l’écart entre les « pays riches » et les pays en développement. En effet, l’espérance de vie a énormément progressé dans les premiers avec un effondrement brutal de la mortalité infantile : 99% des enfants atteignent l’âge adulte , soit un nombre très proche de la population pédiatrique générale . En opposition, il est estimé que dans les pays pauvres à forte prévalence, le décès avant 5 ans survient dans 50-80% des cas .
Circonstances du diagnostic de drépanocytose
Aujourd’hui, en France, la plupart des patients drépanocytaires sont diagnostiqués à la naissance par le test de Guthrie pratiqué entre 48-72H de vie. En pratique ce test permet de rechercher chez les populations à risque 6 maladies rares :
– La phénylcétonurie
– Le déficit en MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA Déshydrogènase)
– La drépanocytose
– La mucoviscidose
– l’hyperplasie congénitale des surrénales
– l’hypothyroïdie congénitale .
On prélève quelques gouttes de sang au niveau du talon du nourrisson (maximum cinq gouttes pour détecter les cinq maladies) sur du papier buvard qu’on envoie ensuite au laboratoire pour analyse. En France, le dépistage de la drépanocytose ne concerne pour le moment que les patients « à risque » même si le dépistage généralisé est une demande récurrente des associations de patients. Ainsi, la stratégie actuelle est en cours de réévaluation par l’HAS.
En 2019, on avait 586 (0.18%) de cas positifs sur 330 263 nouveau-nés (NN) testés pour la drépanocytose (soit 43 % de la population des NN) .
Dans les formes S/S et S/β les premiers symptômes apparaissent chez l’enfant à partir de 3-6 mois avec 3 grandes catégories de manifestations cliniques, que nous développerons dans la partie clinique:
– L’anémie régénérative de type hémolytique
– Des manifestations vaso-occlusives (ou autres complications aiguës)
– Une susceptibilité aux infections .
C’est la raison pour laquelle les NN dépistés à la naissance doivent être pris en charge dès le premier trimestre de vie. Pour les patients ayant des formes modérées ou atténuées (S/C ou S/β+ thalassémie), le diagnostic peut être plus tardif à l’occasion de manifestations cliniques (douleurs, anémies, complications), d’anomalies de l’hémogramme ou du frottis sanguin (hématies falciformes ou nombreuses hématies cibles) ou lors d’enquête familiale.
Pour les patients hétérozygotes, asymptomatiques, sont de plus en plus souvent dépistés suite à un dosage d’hémoglobine glyquée, par une technique d’électrophorèse séparant l’Hb A1c des autres fractions, révélant alors de manière fortuite la présence d’un variant de l’hémoglobine.
Dans tous les cas, le diagnostic est réalisé par une étude de l’hémoglobine, réalisable dès les premiers jours de vie.
Diagnostic biologique de la drépanocytose
Après les techniques conventionnelles (NFS avec la numération des réticulocytes et un frottis sanguin, le bilan d’hémolyse avec LDH, bilirubine conjuguée et haptoglobine), le diagnostic sera réalisé par une étude de l’hémoglobine. Les recommandations préconisent que l’étude de l’hémoglobine comporte au moins 2 techniques de dépistages et minimum 1 technique de confirmation.
Le trait drépanocytaire A/S
Le trait drépanocytaire A/S ou drépanocytose hétérozygote est une anomalie très fréquente, malheureusement sous diagnostiquée, car si elle est, en très grande majorité, asymptomatique, il y a un vrai risque de donner naissance à un enfant drépanocytaire majeur. Par exemple, deux patients A/S ont, à chaque naissance, une probabilité de ¼ de donner naissance à un enfant drépanocytaire majeur. C’est pourquoi il est important de les dépister et de les envoyer chez un spécialiste et, en cas de désir de grossesse, de dépister le conjoint.
Les circonstances de diagnostic sont:
– A l’occasion de la naissance d’un enfant atteint d’un syndrome drépanocytaire majeur
– Dans une enquête familiale, suite à la découverte d’un trait chez un apparenté
– Dans le cadre d’un dépistage néonatal
– En cas de projet de grossesse
– Plus rarement, suite à un événement clinique .
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Table des matières
Introduction
I. Hémoglobinopathies
1. Les variants de l’hémoglobines (Hémoglobines anormales)
A. La drépanocytose
a. Physiopathologie
b. Epidémiologie de la drépanocytose
c. Circonstances du diagnostic de drépanocytose
d. Diagnostic biologique de la drépanocytose
e. Le trait drépanocytaire A/S
f. Clinique
g. Complications aiguës de la drépanocytose
h. Complications chroniques de la drépanocytose
i. Situations Particulières
j. Traitements
B. Hémoglobinose C
C. Hémoglobinose D
D. Hémoglobinose E
E. Autres Hémoglobinoses
2. Les Thalassémies
A. Alpha-thalassémies
a. Clinique de l’hémoglobinose H
b. Traitements de l’hémoglobinose H
B. Bêta-thalassémies
a. Trait Bêta-thalassémique
b. Bêta-thalassémies majeures et intermédiaires
c. Complications des thalassémies majeures
d. Suivi de la grossesse
e. Traitements
C. Association bêta-thalassémie avec d’autres hémoglobinopathies
II. Membranopathies
1.Sphérocytose héréditaire
a. Clinique
b. Diagnostic
c. Traitements
d. 7 Points à retenir concernant la sphérocytose héréditaire
2. Elliptocytose héréditaire et ovalocytose
a. Clinique
b. Traitements
3. Stomatocytose héréditaire
III. Enzymopathies
1. Déficit en G6PD ou favisme
a. Physiopathologie
b. Diagnostic clinique
c. Diagnostic biologique
d. Traitements
f. Prévention
2. Déficit en Pyruvate Kinase
a. Traitements
b. Déficit en pyruvate kinase et grossesse
IV. Les différentes techniques de dépistage
1. Techniques de dépistage des hémoglobinopathies
A. Chromatographie Liquide Haute Performance : CLHP
B. Electrophorèse Capillaire
B. Isoélectrofocalisation
C. Test d’ITANO ou test de solubilité
D. L’électrophorèse de l’Hb à pH alcalin
E. L’électrophorèse sur gel d’agarose à pH acide
2. Techniques de dépistages des membranopathies
A. Le test à l’EMA
B. Ektacytométrie
C. Pink test
D. Test de fragilité aux solutions hypotoniques
3. Technique de dépistages des Enzymopathies
A. Spectrophotométrie quantitative
B. Fluorescent spot test
4. Etude moléculaire
V. Perspectives et Mémoire de D.E.S
1. Objectifs
2. Fiche de synthèse : exemple de la Sphérocytose Héréditaire
3. Questionnaires d’évaluation des connaissances et intérêt des fiches de synthèse
4. Diffusion
Conclusion
Bibliographie
